Методы качественных и количественных исследований в доказательной медицине. 
Клинические испытания, определение, классификация. 
Статистический анализ в доказательной медицине. 
Уровни доказательств и градации рекомендации результатов клинических исследований

Достоверность клинических доказательств эффективности любого вида вмешательства (лечебного, диагностического и т. д.) в значительной степени зависит от правильной организации клинических испытаний или исследований (КИ), методологии, а также адекватности методов, применяемых для анализа данных, полученных в результате таких исследований. Современная медицина предъявляет высокие требования к анализу информации относительно эффективности и безопасности, как лечебных мероприятий, так и других видов вмешательства при оказании помощи больному. Как оценивать результаты клинических испытаний любого вида вмешательства? Важный аспект ДМ — это определение степени достоверности данных клинических испытаний, т. е. результатов, которые берут за основу при составлении систематических обзоров.

Главный постулат клинической эпидемиологии — каждое клиническое исследование должно базироваться на строго доказанных научных фактах, т.е. медицина, основанная на доказательствах. Согласно принципам ДМ в диагностике, лечении и профилактике заболеваний должны использоваться только те методы, эффективность которых доказана рационально организованными объективными сравнительными клиническими исследованиями.

Клинические испытания, определение, классификация

Клиническое испытание — любое проспективное исследование, в котором больные включаются в группу вмешательства или сравнения для определения причинно-следственных связей между медицинским вмешательством и клиническим исходом (определение международного комитета редакторов медицинских журналов). Это конечный этап клинического исследования, в котором проверяется истинность нового теоретического знания.

Дизайн КИ — способ проведения научного исследования в клинике, т. е. его организация или архитектура.

Понятие дизайн в переводе с английского (design) означает план, проект, набросок, конструкция.

Тип дизайна КИ — это набор классификационных признаков, которым соответствует:

• 1) определенные типовые клинические задачи;
• 2) методы исследования
• 3)методы статистической обработки результатов.

Классификация исследований по дизайну

• 1. Обсервационные исследования (наблюдение) — это исследование, в котором одна или более групп пациентов описываются и наблюдаются по определенным характеристикам, а исследователь собирает данные путем простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно;
• 2. Экспериментальные исследования — оцениваются результаты вмешательства (препарат, процедура, лечение и др.), участвуют одна две или более группы. Наблюдается предмет исследования

Классификация научных клинических исследований

Необходимо также заметить, что и обсервационное исследование и клиническое испытание являются частями клинического исследования как более глобальной категории.

Планирование КИ и выбор его дизайна зависит от ряда факторов, основными из которых являются: уровень предыдущих знаний, изучаемый клинический исход и категория клинического вопроса.

Каким же требованиям должны соответствовать исследования, результаты которых можно рассматривать в качестве руководства к действию?

Наиболее важными требованиями, предъявляемыми к медицинским исследованиям:

• · Правильная организация (дизайн) исследования и математически обоснованный способ рандомизации.
• · Четко обозначенные и соблюдаемые критерии включения и исключения из исследования.
• · Правильный выбор критериев исхода болезни под влиянием лечения и без него.
• · Место проведения исследования
• · Продолжительносить исследования
• · Корректное использование статистических методов обработки

Общие принципы классического научного исследования.

Клинические испытания.

• — Контролируемые
• -Сравнение препарата или процедур с другими

препаратами или процедурами.

— Более распространенные, вероятность выявления.

различий в лечении больше.

• — Неконтролируемые
• -Опыт применения препарата или процедуры,

но без сравнения с другим вариантом лечения.

• -Менее распространено, менее достоверно
• -Вероятность проведения для сравнения процедур

больше, чем для сравнения препарата.

Процесс исследования и доказательная медицина

Типы клинических вопросов, которые стоят перед врачом при оказании помощи больному

Отклонение от нормы Здоров или болен?

Диагноз Насколько точен диагноз?

Частота Насколько часто встречается данное заболевание?

Риск Какие факторы связаны с повышенным риском заболевания?

Прогноз Каковы последствия заболевания?

Лечение Как изменится течение заболевания при лечении?

Профилактика Существуют ли методы предупреждения болезни у здоровых? Улучшается ли течение заболевания при его раннем распозновании и лечении?

Причина Какие факторы приводят к заболеванию?

Стоимость Сколько стоит лечение данного заболевания?

Основными категориями клинических вопросов являются: распространенность заболеваний, факторы риска, диагноз, прогноз и эффективность лечения.

Основные типы дизайна КИ в зависимости от изучаемого клинического вопроса, т. е. каждый клинический вопрос подразумевает определенный дизайн исследования и доказательство.

• · Частота распространенности > > > > > ЧНС (частые новые случаи), когортное
• · Риск распространенности > > > > > Когортное, случай — контроль
• · Прогноз > > > > > Когортное, РКИ
• · Лечение > > > > > РКИ
• · Профилактика > > > > РКИ
• · Причина > > > > > Когортное, случай — контроль, РКИ

Типы медицинских исследований

Накопленный опыт проведения клинических исследований и детальный анализ их методологической состоятельности позволили ранжировать основные виды научно-медицинских исследований следующим образом (в порядке убывания доказательности их результатов):

• · Систематические обзоры, мета-анализ
• · Рандомизируемые клинические исследования (РКИ)
• · Когортные исследования
• · Исследование случай-контроль
• · Серии случаев, описание одного случая
• · Исследование ин витро и на животных

Систематизированные обзоры (СО) —

это научная работа, где объектом исследования служат результаты ряда оригинальных исследований по одной проблеме, т. е. анализируются результаты этих исследований с применением подходов, уменьшающих возможность систематических и случайных ошибок;

• · являются обобщением результатов различных исследований на заданную тему и являются одними из наиболее «читаемых» вариантов научных публикаций, т.к. позволяют быстро и наиболее полно познакомиться с интересующей проблемой.
• · Цель СО — взвешенное и беспристрастное изучение результатов ранее проведенных исследований

Качественный систематический обзор — рассмотрены результаты оригинальных исследований по одной проблеме или системе, но не проведен статистический анализ.

Мета-анализ — вершина доказательств и серьезное научное исследование:

· количественная оценка суммарного эффекта, установленного на основа;

нии результатов всех научных исследований (H. Davies, Crombie I., 1999);

· количественный систематический обзор литературы или количественный синтез первичных данных для получения суммарных статистических показателей.

Необходимость мета-анализов обусловлена тем, что:

• · В настоящее время ежегодно публикуются более 2 млн. медицинских статей, не с читая материалов конференций. При таких условиях нужен синтез информации с использованием строго научных методов и статистической обработки.
• · Могут быть примеры расхождения результатов качественных обзоров и мета-анализов

Рандомизируемые контролируемые испытания (исследованиия) — РКИ

РКИ — в современной медицинской науке являются общепризнанным эталоном научного исследования для оценки клинической эффективности.

Рандомизация — это метод, используемый для формирования последовательности случайного отнесения участников испытания к группам (rand — франц. — случай).

Впервые РКИ было проведено в 1948 г. — British Medical Research Council опубликовал результаты испытания стрептомицина при туберкулезе (считалось первым контролируемым испытанием), которое соответствует современным методологическим стандартам рандомизации и проведения статистического анализа (В.В. Власов, 2005).

РКИ— критерии оценки лечения

Структура исследования

• 1. Наличие контрольной группы
• 2. Ясные критерии отбора (включения и исключения) больных
• 3. Включение больных в исследование до рандомизации по группам
• 4. Случайный метод распределения больных по группам (рандомизация)
• 5. «Слепое» лечение
• 6. «Слепая» оценка результатов лечения

Структура исследования — представление результатов

• 7. Информация об осложнениях и побочных эффектах лечения
• 8. Информация о числе больных, выбывших в ходе эксперимента
• 9. Адекватный статистический анализ, имеются ссылки на исполь-

зование статьи, программы и т. д.

10. Информация о размере выявленного эффекта и статистической силе исследования.

РКИ — сравнение конечных результатов должно быть проведено в двух группах пациентов:

• · Контрольная группа — лечение не проводится или проводится стандартное, традиционное (обычное) лечение или пациенты получают плацебо;
• · Группа активного лечения — проводится лечение, эффективность которого исследуется.

Плацебо (placebo) — это индифферентное вещество (процедура) для сравнения его действия с эффектами настоящего лекарства или другого вмешательства. В КИ плацебо применяют при использовании слепого метода с тем, чтобы участники не знали, какое лечение им назначено (Мальцев В., и соавт., 2001). Технология плацебо-контроля является этичной в тех случаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств.

Активный контроль — применяется лекарство, являющееся эффективным относительно исследуемого показателя (чаще применяется препарат «золотого стандарта» — хорошо изученный, давно и широко применяемый в практике).

Гомогенность сравниваемых групп — группы пациентов должны быть сопоставимы.

и однородны по:

• · Клинические особенности заболевания и сопутствующая патология
• · Возраст, пол, расовая принадлежность

Репрезентативность групп

• · Количество пациентов в каждой группе должно быть достаточным для получения статистически достоверных результатов.
• · Распределение пациентов по группам должно происходить рандомизированно, т. е. методом случайной выборки, позволяющим исключить все возможные различия между сравниваемыми группами, потенциально способные повлиять на результат исследования.

Для рандомизации используются различные компьютерные программы, основанные на алгоритме случайных чисел. Наряду с рандомизацией при формировании основной и контрольной групп применяют метод стратификации, которая обеспечивает пропорциональное распределение испытуемых по группам с учетом факторов, существенно влияющих на результаты лечения (н-р, для соответствия с популяцией).

Метод ослепления — для минимизации осознанной или неосознанной возможности влияния на результаты исследования со стороны его участников, т. е. чтобы исключить субъективный фактор, в доказательной медицине применяется метод " ослепления" (англ.blinding).

Виды " ослепления"

• · Простое " слепое" (single-blind) — о принадлежности к определенной группе не знает больной, но знает врач;
• · Двойное " слепое" (doubl- blind) — о принадлежности к определенной группе не знают больной и врач;
• · Тройное «слепое» (triple- blind) — о принадлежности к определенной группе не знают больной, врач и организаторы (статистистическая обработка)
• · Открытое исследование (open-label) — все участники исследования осведомлены

Исследования РКИ могут быть одноцентровые — проводится только в одном лечебном учреждении и многоцентровые — в иследовании участвуют несколько лечебных учреждений.

Результаты РКИ — должны быть практически значимы и информативны:

· Это может быть осуществлено только при достаточно длительном наблюдении за пациентами и низким числом отказов пациентов от продолжения участия в исследовании (<10%).

Истинные критерии эффективности лечения

• — Первичные — основные показатели, связанные с жизнедеятельностью больного (смерть от любой причины или основного — исследуемого заболевания, выздоровление от исследуемого заболевания)
• — Вторичные - улучшение качества жизни, снижение частоты осложнений, облегчение симптомов заболевания
• — Суррогатные (косвенные), третичные — результаты лабораторных и инструментальных исследований, которые как предполагается, связаны с истинными конечными точками, т. е. с первичными и вторичными.

Рандомизируемые клинические исследования — должны быть использованы объективные критерии конечных результатов:

• — Смертность от данного заболевания
• — Общая смертность
• — Частота развития «больших» осложнений
• — Частота повторных госпитализации
• — Оценка качества жизни

Когортное исследование (когорт-группа)

• · Подбирается группа пациентов на предмет сходного признака, которая будет прослежена в будущем
• · Начинается с предположения фактора риска
• · Группы пациентов:
  • -подвергшиеся воздействию фактора риска
  • -не подвергшиеся воздействию фактора риска
• · Проспективное во времени (в будущем) определение искомых факторов в экспонированной группе
• · Отвечает на вопрос: «Заболеют ли люди (в будущем), если они подверглись воздействию фактора риска?» .
• · В основном, проспективные, но встречаются и ретроспективные.
• · Контроль за обеими группами осуществляется одинаково
• · Оценки исходов
• · Исторические когортные — отбор когорты по историям болезни, а наблюдение в настоящее время.

Исследование случай — контроль.

• · Исследование, организовано для выявления связи между каким-либо фактором риска и клиническим исходом.
• · В таком исследовании сравнивается доля участников, испытавших вредное воздействие, в двух группах, в одной из которых развился, а в другой не отмечался изучаемый клинический исход.
• · Основные и контрольные группы относятся к одной и той же популяции риска
• · Основные и контрольные группы должны одинаково подвергаться воздействию
• · Классификация заболевания при t = 0
• · Воздействие измеряется одинаково в обеих группах
• · Может быть фундаментом новых научных изысканий, теорий

Исследование случай — контроль (ретроспективное):

• — В начале исследования исход не известен
• -Случаи: наличие заболевания или исхода
• -Контроль: отсутствие заболевания или исхода
• -Отвечает на вопрос: «Что произошло?»
• -Это продольное или лонгитудиальное исследование

Исследование серии случаев или описательное исследование.

• · Описание серии случаев — исследование одного и того же вмешательства у отдельных последовательно включенных больных без группы контроля
• · Например, сосудистый хирург может описать результаты реваскуляризации сонных артерий у 100 больных с ишемией головного мозга
• · Описывается определенное количество интересующих характеристик в наблюдаемых малых группах пациентов
• · Относительно короткий период исследования
• · Не включает никаких исследовательских гипотез
• · Не имеет контрольных групп
• · Предшествует другим исследованиям
• · Этот вид исследования ограничен данными об отдельных больных

Количественные методы оценки клинических исследований. Основы статистики ДМ.

Доказательная медицина предлагает количественно определять выраженность симптомов болезней и эффектов лечебных воздействий с помощью валидных оценочных шкал и тестов, регламентирует стандартные правила проведения клинических исследований, позволяющие находить статистически достоверные взаимосвязи измеряемых величин, и обеспечивает получение воспроизводимых результатов исследования и научно обоснованных практических рекомендаций. Методология измерения показателей в медицинской науке получила название «биостатистика» (Власов В., 2001).

Основные статистические показатели.

• · Преваленс — распространенность. Пример: преваленс ВИЧ инфекции среди заключенных = количество ВИЧ-инфицированных/общая численность заключенных.
• · Инциденс — первичная заболеваемость. Пример: инциденс БА у детей = число новых случаев астмы/количество детей.
• · Преваленс (Р) тем выше, чем выше инциденс (І), и длительнее заболевание, состояние (L)

P = I*L.

Инциденс по умолчанию выражают числом случаев на 1000 (10 000,100 000, 1 млн) в год.

Фактически в исследованиях измеряют кумулятивный инциденс, который = всего случаев за период наблюдения / численность выборки; при этом период наблюдения может быть любым, как и численность выборки, но сопоставим с продолжительностью изучаемых процессов.

• · Систематические ошибки (BIAS) — возникает в результатах или выводах. Виды систематических ошибок: связанная с отбором — selection b.; из-за действия каких-либо факторов в ходе исследования — performance b.; из-за выбывания людей — attrition b.; из-за метода выявления исхода — detection b.
• · Чувствительность диагностического теста (sensivity-Se) — вероятность положи-тельного результата диагностического теста при наличии болезни
• · Специфичность диагностического теста (specificity — Sp) — вероятность отрицательного результата диагностического теста в отсутствии болезни
• · Отношение шансов (ОШ) — это отношение шансов развития заболевания среди подвергшейся воздействию популяции к шансам развития заболевания в не подвергавшейся воздействию популяции (для одномоментных исследований случай/ контроль).
• · Относительный риск (ОР) — это отношение заболеваемости среди лиц, подвергшихся и не подвергшихся воздействию лечения или факторов риска (для Когортных исследований и РКИ).
• · Снижение относительного риска (СОР) — связано с интервенцией и определяет эффективность вмешательства — т. е. относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в группе лечения по сравнению с группой контроля.- [ЧИЛ-ЧИК]/ЧИК; ЧИЛ — частота исходов в группе лечения; ЧИК — частота исходов в группе контроля.
• · ЧБНЛ — число больных, которых необходимо пролечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного -1/САР (арифметическая разница ЧИЛ-ЧИК); чем меньше ЧБНЛ, тем лучше.
• · Отношение правдоподобия (ОП — likehood ratio) — отношение вероятности получить положительный результат теста у больных к вероятности получить положительный результат у здоровых лиц. ОП отражает одновременно и чувствительность и специфичность теста одновременно.
• · Прогностическая ценность — вероятность наличия заболевания при известном результате диагностического теста. Изучить общие подходы к оценке степени достоверности результатов клинических испытаний с точки зрения качественных и количественных методов исследования.
• · Прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) — вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста.
• · Прогностическая ценность положительного результата (ПЦОР) — вероятность заболевания при положительном результате теста.

При статистических исследованиях необходимо решить два ключевых вопроса:

• 1. Каковы параметры эффекта? (т.е. отношение правдоподобия, ЧБНЛ, ОР, ПЦПР, ПЦОР)
• 2. Какова достоверность эффекта? (т.е. величина Р, ДИ, стандартные ошибки и др.)

Доверительные интервалы.

• · Показатели эффекта интервенции (ОШ, ОР, ЧБНЛ и др.,) дают информацию о величине эффекта, но ничего не говорят о его «статистической значимости», тем более при малом количестве субъектов.
• · Поэтому необходимо рассчитывать доверительный интервал измерений
• · Доверительный интервал (ДИ): диапазон значений, внутри которого обычно с 95% доверием лежит истинный параметр популяции.
• · ДИ вычитывается по формуле: =1,96, где — среднеквадратичное отклонение

Расчет размера выборки На этапе разработки следует определить:

• · Мощность — шанс обнаружения эффекта как статистически значимого — обычно 70 — 80%.
• · Уровень значимости — определяется величиной Р — обычно = или <0,005

Способы расчета размера выборки.

• · Общие формулы
• · Быстрые формулы (н-р, формула Лера)
• · Номограмма Альтмана — диаграмма
• · Компьютерное программное обеспечение

Представление результатов — существует 3 основных параметра для представления эффекта вмешательства:

• · Относительное снижение частоты неблагоприятных исходов (СОР)
• · Абсолютное снижение частоты неблагоприятных исходов (САР)
• · ЧБНЛ

Уровни доказательств и градации рекомендации клинических исследований.

Научные исследования различаются по убедительности, т. е. доказательства не равны между собой. Поэтому необходимо определять уровень убедительности научных исследований, т. е. имеется ли доказательная база.

Факторы, определяющие уровень доказательности.

• · Тип (дизайн) исследования — чаще всего оптимальный дизайн — РКИ
• · Число исследований и количество включенных больных (часто необходим мета-анализ)
• · Гомогенность (однонаправленность) результатов (для мета-анализов)
• · Клиническая эффективность — польза от применения вмешательства
• · Применимость (обобщаемость, переносимость) результатов исследований к интересующей популяции

Система уровней доказательств и градации:

· Используется Шотландской межуниверситетской сетью клинических руководств с 1993 г.- со дня своего образования. В январе 2008 г данная система пересмотрена, внесены новые изменения и предложена для разработчиков клинических протоколов.

Уровень доказательности — 1.

• 1++ - мета-анализы, систематические обзоры или РКИ высокого качества, когортных исследований или исследований случай контроль высокого методологического качества
• 1+ - мета-анализы, систематические обзоры или РКИ хорошего качества с очень низким риском систематической ошибки
• 1- мета-анализы, систематические обзоры или РКИ хорошего качества с очень высоким риском систематической ошибки

Уровень доказательности — 2.

• 2++ - систематические обзоры когортных исследований или исследований случай / контроль высокого методологического качества, а также когортные исследования или исследования случай/ контроль высокого методологического качества с очень низким риском искажения или систематической ошибки и высокой вероятностью причинной связи
• 2+ - когортные исследования или исследования случай контроль хорошего методологического качества с низким риском искажения или систематической ошибки и средней вероятностью причинной связи
• 2- - когортные исследования или исследования случай контроль с высоким риском искажения или систематической ошибки и с большей вероятностью отсутствия причинной связи

Уровень доказательности — 3.

Неаналитические исследования, такие как описания случая из практики или серии случаев.

Уровень доказательности — 4.

Доказательства, основанные на сообщениях экспертного комитета и мнении и /или клиническом опыте заслуженных авторитетов.

Этапы определения уровней доказательностей и градаций

• · Поиск подтвержденных научных данных путем систематического изучения литературы и обзора доказательств
• · Оценка качества найденных исследований по специальным оценочным таблицам
• · Таблицы обсуждаются для вынесения взвешенного решения

Градация рекомендаций

Градация рекомендаций А.

• · Должны быть, по крайней мере, 1 мета-анализ или систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++ с возможностью применения к соответствующей популяции
• · Или исследования уровня 1+, применимые к соответствующей популяции и, демонстрирующие общее постоянство результатов

Градация рекомендаций, А — для практической работы более применимый, уровень рекомендации во много раз превышает риск, т. е. риск наименьший Градация рекомендаций В.

• · Исследования уровня 2++, применимые к соответствующей популяции и, демонстрирующие общее постоянство результатов
• · Или экстраполированные доказательства, полученные из исследований уровня 1++ или 1+.

Градация рекомендаций В — чаще это когортные исследования или случай — контроль Градация рекомендаций С.

• · исследования уровня 2++, применимые к соответствующей популяции и, демонстрирующие общее постоянство результатов
• · Или экстраполированные доказательства, полученные из исследований уровня 2++

При использований данной градации польза = риску

Градация рекомендаций D

• · Уровни доказательств 3 или 4
• · Или экстраполированные доказательства, полученные из исследований уровня 2+.

При использований данной градации риск > пользы

Применение градаций рекомендаций.

• · А — убедительные данные свидетельствуют о целесообразности применения оцениваемого вмешательства.
• · В — данные со средним уровнем доказательности свидетельствуют целесообразности применения оцениваемого вмешательства.
• · С — имеющихся данных недостаточно, чтобы однозначно судить о целесообразности включения или исключения оцениваемого вмешательства.

Однако решение может быть принято по иным причинам.

• · D-Данные со средним доказательности свидетельствуют о целесообразности исключения оцениваемого вмешательства
• · Е — убедительные данные свидетельствуют о целесообразности исключения оцениваемого вмешательства