Фармакоэпидемиология побочных эффектов современных нестероидных противовоспалительных препаратов

Так, для врачей, назначающих нимесулид, важен фактор безопасности (p < 0,05), выбирающих диклофенак — фактор длительности действия и скорости наступления эффекта (p < 0,04), а также личный опыт применения (p < 0,03). Специалисты, которые руководствуются при назначении ценой препарата, достоверно реже назначают декскетопрофен, чем другие НПВП (p < 0,02).Как показал анализ таблиц сопряженности и рассчитанные значения χ 2, факторы выбора препарата мало зависят от социоэкономических характеристик потребителя. Так, чтение аннотации к препарату и медицинской литературы при выборе лекарства достоверно более важно для терапевтов, чем для врачей других специальностей (p < 0,02), данная приверженность также снижается с увеличением стажа работы (p < 0,01). Безопасность препарата (p < 0,03), его цена (p < 0,01) и репутация фирмы-производителя (p < 0,04) чаще учитывают врачи поликлиник, чем стационаров. Назначение того или иного НПВП не зависит от стажа работы специалиста, но зависит от его места работы и специальности.

Диклофенак и мелоксикам достоверно более часто назначают терапевты (p < 0,01) и врачи поликлиник (p < 0,01), а декскетопрофен — сотрудники стационара (p < 0,01), терапевты (p < 0,03), неврологи (p < 0,01) и кардиологи (p < 0,01).Для рационального выбора и назначения НПВП необходимо хорошо знать их показания к применению, побочные эффекты, преимущества и недостатки различных препаратов, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2. Оценка уровня знаний врачей показала, что в целом они имеют удовлетворительный уровень информированности об основных фармакологических свойствах НПВП. Основные показания к применению данной группы препаратов (болевой синдром различной этиологии, ревматические и неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата) знают подавляющее большинство врачей. О применении НПВП при неврологических заболеваниях и лихорадке — около половины, дисменорее — около трети опрошенных. Врачи хорошо осведомлены о побочных эффектах НПВП. Возможность развития гастроэнтерологических, гематотоксических, гепатотоксических и аллергических неблагоприятных реакций отметили более половины респондентов. О наличии у данных препаратов нефротоксичности, тератогенного действия, а также о возможном развитии бронхоспазма информированы около четверти опрошенных врачей. Опрос относительно НПВП, селективно блокирующих ЦОГ-2, показал, что около половины респондентов верно относят к данной группе препаратов нимесулид (61,1%), мелоксикам (43,4%) и целекоксиб (44,3%). Прием селективных и ингибиторов ЦОГ-2 снижает частоту развития гастроэнтерологических побочных реакций, о чем информированы более 70,0% врачей. О том, что данные препараты не оказывают антиагрегантного эффекта, осведомлены 21,1%, а о повышенном риске побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы — только 9,7%. Неверно полагают, что селективные НПВП обладают менее выраженным гепатои нефротоксическим действием и оказывают более выраженное противовоспалительное и обезболивающее действие, около трети респондентов. Анализ взаимосвязи между выбором НПВП и знанием его фармакологических свойств показал, что назначение препарата не всегда обосновано знанием его преимуществ и недостатков.

Установлено, что информированность о гепатотоксичности НПВП приводит к уменьшению Оценка факторов, влияющих на выбор и назначение врачами нестероидных противовоспалительных препаратов числа назначений метамизола натрия (p < 0,03), информированность о нефротоксичности — мелоксикама (p < 0,02) и декскетопрофена (p < 0,02), уменьшение числа назначений индометацина (p < 0,01) и декскетопрофена (p < 0,01) и увеличение числа назначений препаратов ибупрофена (p < 0,03) связаны с информированностью о возможности развития бронхоспазма. Осведомленность о наличии у НПВП гематотоксичности не влияет на выбор препарата. Назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 также не связано со знанием их отличий от неселективных препаратов. Так, не выявлено взаимосвязи между выбором мелоксикама, нимесулида или целекоксиба и информированностью врача о том, что данные препараты являются селективными и обладают менее выраженными гастроэнтерологическими побочными реакциями. Однако назначение нимесулида достоверно связано с ошибочным мнением о наличии у селективных ингибиторов ЦОГ-2 более выраженного по сравнению с неселективными препаратами обезболивающего (p < 0,02) и противовоспалительного (p < 0,03) эффектов. Различные НПВП отличаются по своим фармакодинамическим свойствам, что обуславливает необходимость их дифференцированного применения [3].

Наиболее выраженный противовоспалительный эффект врачи отметили у диклофенака (58,4%), нимесулида (51,3%), ибупрофена (48,7%), индометацина (39,8%) и мелоксикама (27,4%), а наибольший обезболивающий эффект -у кеторолака (62,0%), метамизола натрия (52,2%), кетопрофена (45,1%), нимесулида (32,7%) и ди-клофенака (30,1%), что в целом соответствует экспериментальным исследованиям и клиническим наблюдениям [3]. Однако наличие, по мнению респондента, у препарата более выраженного противовоспалительного или обезболивающего эффекта не влияет на его выбор и назначение.

2.2 Фармакоэпидемиология побочных эффектов опорно-двигательного аппарата

Одним из наиболее серьезных побочных эффектов HПBП является поражение ЖКТ. Именно с подавлением ЦOГ-1-зависимого синтеза ПГ связывают развитие основных побочных эффектов HПBC: поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения. Наиболее широко распространенные HПBC («традиционные», неселективные) — диклофенак, индометацин, ибупрофен, напроксен в одинаковой степени подавляют активность обеих изоформ ЦOГ, т. е. не обладают селективностью. Открытие двух изоферментов ЦOГ и последующее внедрение в практику селективных ингибиторов ЦOГ-2 (мелоксикам, нимесулид, рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб и этодолак) открыло новые перспективы в плане высокой безопасности лечения HПBC. Однако эти препараты также нельзя считать абсолютно безопасными. Второй по значимости группой нежелательных реакций HПBП является нефротоксичность. Механизм отрицательного влияния HПBП на почки осуществляется:

во-первых, сужением сосудов и ухудшением почечного кровотока в результате блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках, что приводит к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления. Наиболее опасны в этом отношении индометацин, фенилбутазон, бутадион (в отношении 2-х последних препаратов введено ограничение их к медицинскому применению);

— вторых, прямым воздействием на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит. Наиболее опасными являются фенилбутазон, метамизол, индометацин, ибупрофен. Факторами риска нефротоксичности являются: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием HПBП, сопутствующий прием диуретиков, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия. К серьезным побочным эффектам HПBП относятся также:

гематотоксичность, проявляющаяся апластической анемией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом (чаще всего возникает на фоне применения производных пиразолона, индометацина); коагулопатия, проявляющаяся в виде желудочно-кишечных кровотечений (почти все H ПBC тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени); гепатотоксичность (возможны изменения трансаминаз, в тяжелых случаях — желтуха, гепатит, чаще всего при применении фенилбутазона, диклофенака); пролонгация беременности и замедление родов, связанное с влиянием на миометрий простагландинов; тератогенность (у некоторых HПBC, например ацетилсалициловой кислоты, индометацина), в частности, преждевременное закрытие баталового протока у плода; ретинопатии и кератопатии, в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице. Поскольку HПBП — липофильные вещества и проникают через гематоэнцефалический барьер, большинство из них способно вызвать побочные эффекты со стороны ЦНС. Отмечаются головная боль, головокружение, лабильность настроения, депрессия, бессонница, деперсонализация, тремор, психозы (при лечении индометацином, толметином), сонливость, нарушения зрения, поражение периферической нервной системы (при лечении мелоксикамом). Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы чаще всего развиваются у людей пожилого возраста. У данной категории пациентов существенно повышается риск декомпенсации кровообращения, что обусловлено задержкой натрия и увеличением объема циркулирующей крови.

Риск обострения застойной сердечной недостаточности у лиц, принимавших HПBП, в 10 раз выше, чем у не принимавших эти препараты. У больных с артериальной гипертензией лечение HПBП ассоциируется с повышением диастолического АД. Превосходя другие HПBП по безопасности для желудочно-кишечного тракта ингибиторы ЦOГ-2, в частности рофекоксиб, как доказано еще пять лет назад при длительном клиническом применении значительно повышает частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с напроксеном. В качестве причины этих осложнений рассматривается угнетение синтеза простациклина в эндотелии, тогда как продукция тромбоксана не снижается и возникает дисбаланс в системе простациклин-тромбоксан: преобладают тромбоксанзависимые процессы, ведущие к повышенному тромбообразованию. Имеются также данные о том, что он повышает риск цереброваскулярных тромбозов, что является обоснованием для ограничения приема рофекоксиба у пациентов, склонных к тромбозам. Поскольку HПBП имеют широкий спектр применения, в том числе и при патологии суставов, большое значение при лечении суставного синдрома уделяют влиянию препарата на метаболизм суставного хряща. Угнетающее влияние на метаболизм суставного хряща оказывают ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, в отличие от парацетамола, который проявляют хондропротекторное действие. Механизм хондротоксичности некоторых HПBП связывают с дозой, химической структурой, механизмом действия препарата и степенью проникновения и накопления в синовиальной жидкости. В таблице приведена сравнительная характеристика возможных проявлений побочного действия селективных ингибиторов ЦOГ-2: мелоксикама, нимесулида, целекоксиба, рофекоксиба (Штриголь С.Ю., 2005), которые на сегодняшний день превосходят по степени безопасности неселективные ингибиторы ЦOГ. Анализируя данные таблицы можно сделать вывод, что утверждение об отсутствии абсолютно безопасных HПBП, даже среди селективных, является справедливым.

Но верно и то, что современные селективные ингибиторы ЦOГ-2 не менее эффективны, чем «стандартные» неселективные HПBП, а по безопасности даже превосходят их. Таблица 1Побочное действие селективных ингибиторов ЦOГ-2 по системному принципу

Система, орган

Проявления побочного действия

ПрепаратыМелоксикам

Нимесулид

Целекоксиб

Рофекоксиб123 456

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота ++++Рвота ++++Отрыжка + + Боль в животе ++++Диарея ++++Запор + + Метеоризм +++ Изжога, эзофагит ++++Язва желудка, ДПК* +++ Кровотечения +++ Перфорация кишечника +++ Стоматит + ++Повышение уровня АсАТ, АлАТ++++Органы дыхания

Бронхообструкция+ + Отек легких + Нервная система и органы чувств

Депрессия ++ Рассеянность + Головокружение ++++Нарушения сна ++++Головная боль +++ Шум в ушах + + Сердечно-сосудистая система

Повышение АД ++++Тахикардия + + Брадикардия + Приливы крови + Отеки ++++Коронарный тромбоз + 0,16%* + 0,16%*+ 0,14%*Тромбоз сосудов головного мозга+ 0,27%* + 0,39%*+ 0,48%*Тромбоз периферических вен+ 0,10%* + 0,10%*+ 0,05%*Тромбоцитопения+++ Кроветворная система

Лейкопения +++ Анемия +++ Повышение уровня креатинина и/или мочевины крови + + Почки, мочевыводящие пути

Острая почечная недостаточность +++Олигурия + Гематурия + Задержка жидкости в организме ++ Учащенное мочеиспускание + Инфекции мочевыводящих путей + Фотосенсибилизация + + Кожа

Эритематозная сыпь ++ Алопеция + Анафилактоидные реакции + Аллергические реакции

Кожный зуд ++++Сосудистый отек ++Сосудистый отек ++Примечание: * - % выявленных побочных эффектов

На выбор оптимального HПBП для конкретного пациента влияет целый комплекс факторов: эффективность, безопасность, селективность по отношению к ЦOГ-2, наличие токсического действия на хрящ (что особенно важно при остеоартрозе), фармакодинамические свойства, удобство дозировки, форма выпуска, совместимость с другими ЛС, стоимость, индивидуальная чувствительность пациента, его возраст, наличие основного заболевания, сопутствующей патологии. Среди неселективных HПBП наиболее выраженные противовоспалительные и анальгетические свойства проявляют пироксикам, индометацин и кетопрофен, которые также обладают наиболее выраженным ульцерогенным действием. Менее выраженным ульцерогенным действием обладают ибупрофен и диклофенак, но ибупрофен в отличие от нейтрального действия на метаболизм суставного хряща диклофенака проявляет хондротоксическое действие. Поэтому наиболее безопасным для лечения хронических заболеваний суставов является диклофенак — современный мировой «золотой стандарт» лечения. Не проявляют ульцерогенного действия парацетамол и селективные ингибиторы ЦOГ-2, что необходимо учитывать при выборе препарата. Среди факторов риска развития HПBП-индуцированного поражения ЖКТ выделяют пожилой возраст, пептическую язву желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочные кровотечения в анамнезе, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, печени и других внутренних органов, прием диуретиков и ингибиторов АПФ, HПBП в высоких дозах, одноразовый прием нескольких HПBП (кроме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах), сочетанный прием HПBП и глюкокортикостероидов, HПBП и антикоагулянтов, первые 3 мес применения HПBП. Все эти факторы необходимо учесть для избежания возможного риска осложнений со стороны ЖКТ. Низкий риск HПBП-гастропатий присущ только пациентам, не имеющим ни одного фактора риска. При наличии хотя бы одного фактора риска преимущество в терапии ревматических и воспалительных заболеваний суставов отдается ингибиторам ЦOГ-2. У пациентов с двумя факторами риска или одним из четырех тяжелых риск развития HПBП-гастропатий очень высок, что часто требует отмены препарата и лечения возникших осложнений. Современная стратегия в профилактике и лечении HПBП-индуцированных гастропатий (Передерий В.Г. и соавт., 1999) предусматривает:

В случае возникновения серьезных гастропатий — полное прекращение приема HПBП и лечение язв и эрозий стандартной терапией (антисекреторные и антихеликобактерные препараты);В случае возникновения несерьезных гастропатий — продолжение приема HПBП и лечение эрозий стандартной терапией (антисекреторные и антихеликобактерные препараты);В случае риска гастропатий и невозможности прекращения лечения — проведение профилактического лечения ингибиторами протонной помпы;

В случае высокого риска гастропатий применение в терапии ревматических и воспалительных заболеваний суставов хондропротекторных средств, содержащих глюкозамин или N-ацетилглюкозамин;

При длительном лечении во избежании риска гастропатий применение специфических ингибиторов ЦOГ-2. Заключение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — это неоднородная группа лекарственных средств, объединенных общим механизмом действия, но различающихся по выраженности фармакодинамического эффекта, безопасности и по фармакоэкономическим характеристикам. В связи с тем, что потребность в назначении НПВП в клинической практике неуклонно возрастает, нами рассчитаны экономические аспекты применения селективных ингибиторов ЦОГ-2юВыбор и назначение лекарственного средства, в том числе из группы нестероидных противовоспалительных, является сложным процессом, на который влияют различные факторы, связанные как с фармакологическими особенностями препарата, так и с индивидуальными социоэкономическими характеристиками врача. Проведенное исследование показало, что выбор НПВП больше зависит от специальности врача и места его работы и в меньшей степени от стажа. Характерных закономерностей между назначением того или иного НПВП и знанием его фармакологических особенностей установлено не было, несмотря на выявленную удовлетворительную информированность врачей об эффективности и безопасности НПВП. Полученные данные позволяют сделать вывод о необходимости дальнейшего изучения факторов выбора НПВП, а также повышения уровня профессиональной подготовки врачей в области рационального применения препаратов данной группы. Литература

Клиническая фармакология в работе врача-терапевта: учебное пособие/ под ред. Г. А. Перова.

Вологда.: Издательство Вол

ГМУ, 2010.-321с.Основы клинической фармакологии и фармакотерапии: учебник для ВУЗов/ под ред. А. Н. Серова. — 2-е изд., испр. и доп. — М.: ЗАО «Альянс-В», 2012. — 871с.

Клиническая фармакология. Национальное руководство. Под редакцией Ю. Б. Басоусова, В. А. Муеса, В. К. Рипахина, В.И. Сатрова-М: «ГЭОТАР -Медиа», 2010;687с.Клиническая фармакология: учеб./ Под ред. В. А. Мукеса. — 3-е изд., перераб. и доп. -

М.:Сатар-МЕД, 2014. — 354 с. База клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: рук. для практикующих врачей / Ю. Б. Тарасов, М. В. Мамонова, Д. Ю. Ратнер, А. И. Мялков и др.; Под общ. ред.

Ю.Б. Тарасова, М. В. Мамонова. — М.: Бионика, 2012. — 227 с.

Клиническая фармакология. Э.Дегг. -М.: Бином, 2011

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. XI выпуск.

М.: 2011

Рациональная антимикробная терапия. Руководство для практикующих врачей под редакцией В. П. Макова, С. В. Носов. Москва, 2013

Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: рук. для практикующих врачей / А. Г. Чучалин, С. Н. Аникин, В. В. Саяпина, С. Л. Лабак и др.; Под общ. ред.

А.Г. Чучалина. — М.: Литтерра, 2014. -

329 с. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения./под редакцией В. Т. Ивашкина М. «Бионика», 2013

Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Руководство для практикующих врачей под редакцией И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. Москва, 2011

Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: рук. для практикующих врачей / В. А. Насонова, Е. Л. Насонов, Р. Т. Алекперов, Л. И. Алексеева и др.; Под общ. ред.

В.А. Насоновой, Е. Л. Насонова. — М.: Литтерра, 2013. -

507 с. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Под редакцией Чазова Е. И., Беленкова Ю. Н. //Москва 2010

Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли. Методические указания № 818. М.

2010.