Разработка расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов опиатных рецепторов
Поиск антагонистов ОР происходит одновременно с поиском новых анальгетиковантагонистов ОР и смешанных агонистов — антагонистов. Опиатные анальгетики остаются самыми эффективными из всех применяемых в практической медицине. Они являются основной группой болеутоляющих средств, эффективной при сильных болевых синдромах, связанных с травмой, хирургическими операциями, заболеваниями внутренних… Читать ещё >
Содержание
- I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
- 1. 1. ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ЛИГАНДЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
- 1. 1. 1. СТРОЕНИЕ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
- 1. 1. 2. ЛИГАНДЫ ОР
- 1. 1. 3. СТРОЕНИЕ ЗОНЫ РЕЦЕПТИРОВАНИЯ
- 1. 2. КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЛИГАНДОВ ОР И ИЗУЧЕНИЕ ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ РАСЧЕТНЫМИ МЕТОДАМИ
- 1. 2. 1. ПРИРОДА ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
- 1. 2. 2. ДЕСКРИПТОРЫ В КОМПЬЮТЕРНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ
- 1. 3. ГЕОМЕТРИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ СООТНОШЕНИЯ АГОНИСТИЧЕСКИХ-АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛИГАНДОВ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
- 1. 4. МОДЕЛИ ОФ
- 1. 1. ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ЛИГАНДЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
- II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
- ПЛ. МЕТОДОЛОГИЯ СОЗДАНИЯ 3D — МОДЕЛИ ОФ
- 11. 2. АФФИННЫЕ ОБЛАСТИ ОФ
- 11. 2. 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТИПА ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ КЛЮЧЕВЫХ ФАРМАКОФОРНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ ЛИГАНДОВ С ОР
- 11. 2. АФФИННЫЕ ОБЛАСТИ ОФ
- 11. 2. 1. 2. Влияние электронных свойств фенильного кольца на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР
- 11. 2. 1. 3. Влияние Н-связывания заместителя фенильного кольца на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР
- 11. 2. 2. ГЕОМЕТРИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМНОГО РАСПОЛОЖЕНИЯ АФФИННЫХ ОБЛАСТЕЙ В БИОАКТИВНЫХ КОНФОРМАЦИЯХ ЛИГАНДОВ ОР
- 11. 2. 3. ЭЛЕКТРОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ АФФИННЫХ ОБЛАСТЕЙ ОФ
- 11. 3. АГОНИСТИЧЕСКИЕ ОБЛАСТИ ОФ
- 11. 4. 3. СЕЛЕКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Разработка расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов опиатных рецепторов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
В современной фармакологии, занимающейся проблемами решения наркотической и алкогольной зависимости, одной из актуальных задач является поиск лигандов опиатных рецепторов (ОР) с заданным соотношением агонистических и антагонистических свойств. Вопросы антагонистического действия опиатных и синтетических препаратов приобрели актуальность и стали активно разрабатываться в 80-е годы, в связи со значительным распространением наркомании в мире и проблемами ее лечения. Установленным фактом является постоянный рост в мире количества людей, потребляющих наркотики. Так, в США доля людей, использующих наркотические препараты, увеличилась с 6,9% в 1999 г. до 7,1% (от общего количества населения) в 2001 г., а среди молодежи в возрасте 12−17 лет количество регулярно употребляющих наркотики увеличилось с 9,7% в 2000 г. до 10,8% в 2001 г. Подобная тенденция наблюдается и в других странах, в том числе и в России. По данным экспертов МВД РФ, в 2004 г. количество больных наркоманией в России составило 1 млн. человек, в 2006 г. их число возросло до 6 млн. человек. Подавляющее большинство наркоманов составляют люди в возрасте до 30 — 35 лет. В последние годы произошла переориентация рынка сбыта и потребления в сторону увеличения «тяжелых» наркотиков опиоидного типа (морфиноподобных) [1]. Опиаты также потребляют 75% больных (для сравнения, амфетамины — 6,4%). В связи с существующей тенденцией роста наркомании в мире все более актуальным становится вопрос лечения больных наркоманией с использованием заместительной терапии для снятия болевых эффектов.
В настоящее время установлено, что наркомания, в частности, опиатная зависимость, представляет собой заболевание головного мозга со специфическими нейробиологическими особенностями. Вопрос о патогенетических механизмах развития опиатной зависимости остается на данный момент, в известной степени, открытым. Как и другие болезни, наркоманию можно и необходимо лечить, воздействуя препаратами на ОР. Лекарственные препараты, являющиеся антагонистами ОР, имеют молекулярное строение, позволяющее им взаимодействовать с теми же активными участками рецептора, что и наркотические препараты. В медицинской практике для лечения наркомании применяются как смешанные агонисты-антагонисты опиатных рецепторов (бупренорфин, буторфанол, циклазоцин, налорфин, нальбуфин, пентазоцин, трамал), так и чистые антагонисты (налоксон, налтрексон, налмефен, налоксоназин, налтриндол, норбиналорфимин) [2]. Наибольшее распространение в клинической медицине получили налоксон и налтрексон, полусинтетические антагонисты, имеющие полициклическую структуру морфина и отличающиеся только заместителями при атоме азота и синтезируемые из природного сырья. Налоксон впервые синтезирован в 1960 г., налтрексон — в 1963 г. [3]. Налтрексон начал применяться в качестве коммерческого средства с 1985 г. [4]. По мере внедрения налтрексона в клиническую практику накапливались сведения о побочных эффектах. К ним относили гепатотоксичность [5, 6], расстройства функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), кожную сыпь, головную боль, ознобы, тревогу, дисфорию [7, 8, 9]. К настоящему времени появились сообщения о таких осложнениях, как кома [10], рабдомиолиз [11], отек легких [12].
Высказывалась точка зрения о том, что длительный прием антагониста может сопровождаться повышением чувствительности пациентов к токсическому действию. Кроме того, синтез налтрексона — наиболее эффективного в настоящее время лекарственного препарата для лечения опиатной зависимости — очень трудоемкий и требует использования природного опиата тебаина — труднодоступного и дорогого сырья. Поэтому актуален синтез новых синтетических препаратов антагонистического действия из доступных реагентов для эффективного снятия наркотического эффекта, которые, к тому же, не обладали бы вредными побочными эффектами.
Поиск антагонистов ОР происходит одновременно с поиском новых анальгетиковантагонистов ОР и смешанных агонистов — антагонистов. Опиатные анальгетики остаются самыми эффективными из всех применяемых в практической медицине. Они являются основной группой болеутоляющих средств, эффективной при сильных болевых синдромах, связанных с травмой, хирургическими операциями, заболеваниями внутренних органов, опухолевыми процессами, при выведении из состояния болевого шока и острого алкогольного отравления и т. п. Аллергия, шизофрения, расстройство сна, астма, инсульт, боли и мигрени, повышенное давление — вот неполный список недугов, которые также можно облегчить и преодолеть с помощью опиатных анальгетиков. Недостаток существующих опиатных анальгетиков — наркотический эффект, поэтому активно ведется поиск новых опиатных анальгетиков с улучшенными анальгетическими свойствами, с большей широтой терапевтического эффекта (1Л)5о/ЕБ5о), увеличенной продолжительностью действия и значительно меньшей способностью вызывать привыкание.
Созданию лигандов ОР с заданным соотношением агонистических антагонистических свойств способствует понимание молекулярных механизмов взаимодействия лигандов с рецепторами, и формирования их биологического отклика. В этой связи очень широкое применение находят методы молекулярного моделирования взаимодействия «лиганд — рецептор» с использованием экспериментальных данных о моделируемом объекте. Молекулярное моделирование, несмотря на ряд недостатков, обладает множеством преимуществ. Это — применимость в тех случаях, когда эксперимент бессилен, усложнен и трудои финансово — затратен, простота и доступность требуемого оборудования (компьютерная техника) и наглядность получаемых данных. Молекулярное моделирование лигандов ОР эффективно при наличии максимально полной информации о фармакофоре — совокупности пространственных и электронных особенностей, которые необходимы для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий со структурой специфической биологической мишени и приводящих в действие ее биологический отклик. В литературе имеется большое количество работ, посвященных изучению строения опиатного фармакофора (ОФ). Как правило, в качестве модели ОФ предлагают совокупность определенных функциональных групп или типичные структурные фрагменты, которые выделяются методом суперпозиции молекул опиатно активных соединений. Предлагаемые до настоящего времени модели ОФ применимы либо к отдельным структурным классам лигандов ОР либо к лигандам, обладающим определенной селективностью действия к ОР. В литературе отсутствует общая модель ОФ, применимая ко всем типам лигандов ОР, независимо от химического и структурного класса лиганда, от селективности его действия на рецепторы, от соотношения агонистических антагонистических свойств.
Другим недостатком предлагаемых в литературе моделей ОФ является то, что они не учитывают молекулярную геометрию лигандов, топологию расположения структурных фрагментов лигандов, взаимодействующих с ОР в молекулярном пространстве. Связывание лиганда с рецепторами идет по принципу «ключ — замок» и зависит от структурной совместимости лиганда с комплементарным участком рецептора, поэтому молекулярная геометрия лигандов является одной из основополагающих причин наличия у них биологической активности. Знание топологии структурных фрагментов лигандов, взаимодействующих с ОР, наряду с пониманием природы этого взаимодействия, очень важно для выяснения причин возникновения сродства лигандов к рецептору, формирования биологического отклика и специфичности их действия.
Целью настоящей работы является создание универсальной ЗБ-модели (ОФ), объясняющей соотношение агонистических и антагонистических свойств в различных типах лигандов ОР. Предлагаемая в работе модель ОФ представляет собой совокупность не конкретных функциональных групп или структурных фрагментов, а абстрактных молекулярных областей, определенным образом ориентированных в пространстве и характеризующихся определенным набором электронных свойств. Эта универсальная ЗБ-модель описывается набором фармакофорных дескрипторов, определяющих не только пространственное расположение мест связывания лиганда с ОР, но и способность к образованию водородных связей, к гидрофобным и электростатическим взаимодействиям и т. д.
В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи:
1) разработка на основе геометрического подхода к изучению опиатной активности классификации лиганд — рецепторных взаимодействий;
2) разработка новой методологии построения ЗО-модели ОФ;
3) определение молекулярных областей ОФ, отвечающих за сродство лиганда к рецептору;
4) определение молекулярных областей ОФ, отвечающих за специфические агонистические взаимодействия;
5) определение молекулярных областей ОФ, отвечающих за специфические антагонистические взаимодействия;
6) разработка геометрических параметров, однозначно характеризующих взаимное расположение областей ОФ в молекулярном пространстве;
7) характеристика природы аффинных, агонистических и антагонистических взаимодействий.
Новизна работы:
1) предложена классификация взаимодействий лигандов с ОР, объясняющая существование «чистых» агонистов, «чистых» антагонистов и смешанных агонистов — антагонистов.
2) разработана новая методология построения ЗБ-модели ОФ;
3) определена природа агонистических и антагонистических взаимодействий и области их реализации в молекулярном пространстве лиганда ОР.
4) разработана универсальная ЗБ-модель ОФ, объясняющая соотношение агонистических — антагонистических свойств лигандов различных структурных классов.
5) предложены геометрические критерии оценки сродства и соотношения агонистических — антагонистических свойств при моделировании новых типов лигандов ОР.
Практическая значимость:
Расчетный метод оценки агонистических и антагонистических свойств, основанный на геометрическом подходе к исследованию опиатной активности, можно использовать при целенаправленном синтезе лекарственных препаратов для лечений наркотической и алкогольной зависимости и создании новых эффективных и безопасных обезболивающих средств, сведя к минимуму дорогостоящие и трудоемкие экспериментальные исследования. 8.
Личный вклад автора:
Автор сформулировал проблемы, цель и задачи диссертации, самостоятельно провел анализ литературных данных, выбор объектов и методов исследования. Автор принимал личное участие в компьютерном моделировании всех соединений, включенных в диссертационную работу, а также на всех этапах разработки трехмерной модели ОФ. Формулирование теоретических положений, выносимых на защиту, и выводов, полученных в ходе выполнения работы, принадлежат непосредственно автору.
I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
Основные выводы диссертационной работы по разработке расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов ОР заключаются в следующем:
I. На основе геометрического подхода к исследованию возникновения опиатной активности у соединений различных структурных классов была предложена классификация лиганд — рецепторных взаимодействий, объясняющая существование «чистых» агонистов, «чистых» антагонистов и смешанных агонистов — антагонистов.
II. Разработана новая методология построения 3D — модели ОФ, которую можно использовать в компьютерных технологиях для обнаружения, дизайна и оптимизации биологически активных соединений.
III. В рамках предложенной классификации определен тип взаимодействий ключевых фармакофорных элементов лигандов ОР: протонированного атома азота и фенильного кольца. Найдено, что взаимодействия, в которых участвуют протонированный атом азота и фенильное кольцо лиганда ОР, происходят одновременно и влияют исключительно на сродство лиганда. Однако ориентация заместителя фенильного кольца относительно плоскости цикла оказывает влияние на способность молекулы занять антагонистическую позицию в зоне рецептирования и, следовательно, на ее антагонистические свойства.
IV Сконструирована 3D — модель ОФ, определена природа агонистических и антагонистических взаимодействий.
V. Установлена роль типичных антагонистических N-заместителей в возникновении антагонистических свойств. Показано, что антагонистические N-заместители не участвуют в антагонистическом связывании с ОР. Их роль в возникновении антагонистических свойств определяется созданием стерических препятствий для реализации агонистических взаимодействий.
VI. Установлен набор геометрических параметров, однозначно характеризующий взаимное расположение фармакофорных областей в молекулярном пространстве, который можно использовать в качестве геометрического критерия оценки биоактивных конформаций.
VII. Разработан расчетный метод оценки опиатной активности лигандов ОР, заключающийся в установлении точного соответствия между пространственным строением лиганда и 3D — моделью ОФ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
.
В работе исследованы пространственные аспекты возникновения агонистических и антагонистических свойств у лигандов ОР. С точки зрения биокинетики молекулярный механизм комплексообразования агонистов и антагонистов с ОР во многом идентичен и описывается аналогично предположению Кларка: к,.
Ь + Я^Ш где Ь — лиганд, Я — рецептор, ЬЯ — лиганд-рецепторный комплекс, к+1 и к.1 — константы скоростей образования и распада лиганд-рецепторных комплексов.
Различия в фармакологическом действии агонистов и антагонистов связан с наличием или отсутствием конформационных изменений ОР, возникающих в результате комплексообразования с лигандом. Процесс активации биоактивной конформации ОР при образовании комплекса ОР с агонистом и фиксации неактивной конформации ОР при образовании комплекса ОР с антагонистом связан с различными положениями, которые молекула лиганда занимает в зоне рецептирования.
Образование лиганд — рецепторных комплексов происходит за счет невалентных взаимодействий, избирательность которых не слишком высока. В связи с этим способность молекулы лиганда занимать различные позиции в зоне рецептирования существенно зависит от взаимного расположения взаимодействующих фрагментов участников комплексообразования. Для того, чтобы мог реализоваться контакт молекулы лиганда с участками ОР в агонистической позиции зоны рецептирования (следствием чего является переход к биоактивной конформации ОР), соответсвующие контактирующие фрагменты участников комплексообразования должны пространственно соответствовать друг другу, то есть быть комплементарными. Аналогично, для стабилизации неактивной конформации ОР участвующий в антагонистическом взаимодействии фрагмент лиганда должен быть комплементарен участку ОР в антагонистической позиции зоны рецептирования. Поскольку множество лигандов ОР (как агонистов, так и антагонистов) имеют жесткую структуру, появляется уникальная возможность изучения структурной комплементарности агонистов и антагонистов ОР.
В работе продемонстрировано наличие сильной взаимосвязи между соотношением агонистических и антагонистических свойств лиганда ОР и особенностями пространственного расположения взаимодействующих с ОР структурных фрагментов лиганда. Совокупность выявленных пространственных и электронных особенностей,.
Список литературы
- Чуркин А. Б. Реабилитация наркозависимых: современные подходы. // Нарконет. 2002. -T.14.-N 1−2.-С. 76−77.
- Сиволап Ю.П., Савченков В. А., Мишнаевский A.JI. Развитие комы при использовании налтрексонау больного опийной наркоманией. //Журн. неврол. и психиатр. 2000. — Т. 100. -№ 8. — С. 55−57.
- Alvarez-Fuentes J., Rojas-Corrales M.O., Holgado M.A. Opioid agonist/antagonist combinations. // J. Pharm. Pharmacol. 2000. — V.52. — № 6. — P. 659−663.
- Ayesta F.J., Ableitner A., Emmett-Oglesby M.W. Herz A. Paradoxical effect of cronic fentanyl treatment on naloxone-induce supersensitivity and upregulation. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. — V.260. — № 1. — P. 168−174.
- Pfohl D.N., Allen J.I., Atkinson R.L. Trexane (naltrexone hydrochloride): a review of hepatic toxicityat at high dosage in problems of drug dependence. 1986. // NIDA Res. Monogr. 1986. -Y.67.-P. 66−72.
- Verebey K.G., Mule S.J. // NIDA Res. Monogr. 1986. — V.67. — P. 73−81.
- Bradford A., Hurley F" Golondzowski O., Dorrier C. //NIDA Res. Monogr. 1976. — V.9. — P. 163−171.
- Crabtree B.L. Review of naltrexone, a long-acting opiate antagonist. //Clin. Pharm. 1984. -V.3. -№ 3. — P. 273−280.
- Gonzalez J.P., Brogden R.N. Naltrexone. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of opioid dependence. // Drugs. 1988. -V.35. — № 3. — P. 192−213.
- Бабаян Э.А., Булаев В. M. Антагонисты опиатов: применение в наркологической практике. // Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1989. — Т. 89. — С. 134.
- Chanmugam A.S., Hengeller М., Ezenkwele U. Development of rhabdomyolysis after rapid opioid detoxification with subcutaneous naltrexone maintenance therapy. // Acad. Emerg. Med. -2000. Y.7. — № 3. — P. 303−305.
- Hamilton R., Hung O., Gold J. Complications of ultrarapid opioid detoxification with subcutaneous naltrexone pellets. // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1997. — V.35. — № 5. — P. 553−558.
- Beckett A.H., Casy A.F. Synthetic analgesics: stereochemical considerations. // J. Pharm. Pharmacol. 1955. — V.6. — P. 986−1001.
- Reisine Т., Pasternak G. Pharmacological basis of therapies. Goodam Gilman. 9 ed. — 1995. -P. 521−564.
- Pan Z.Z.-opposing action of the kappa-opioid receptor. // Trends in Pharmacol. Sci. 1998. -V.19. — P. 94−98.
- Freye E. Opioid agonists, antagonists and mixed narcotic analgesics. Springer-Verlag. — 1987. — 532 P.
- J. DeRuiter, Narcotic Analgetics: Nuclear Modified. Principles of Drug Action 2. Fall 2000.
- Leff P. The two-state model of receptor activation. // TiBS. 1995. — V. 16. — P. 89−97.
- Leurs R., Smit M.J., Aliwijnse A.S., Timmerman H. Agonist-independent regulation of constitutively active G-protein-coupled receptors. // TiBS. 1998. — V.23. — P. 418−422.
- Kenakin T. Efficacy in drug receptor theory: outdated concept or under-valued tool?. // TiPS. — 1999.-V.20.-P. 400−405.
- Colquhoun D. Binding, gating, affinity and efficacy: The interpretation of structure-activity relationships for agonists and of the effects of mutating receptors. // Br. J. Pharm. 1998. — VI. — P. 924−947.
- Tucek S. Is the R and R* dichotomy real? // Trends Pharm. Sci. 1997. — V.18. — P. 414−416.
- Leff P., Scaramellini C., Law C. A three-state receptor model of agonist action. // TiPS. 1997. -V.18.-P. 355−362.
- Leff P., Scaramellini C. Promiscuity, pre-coupling and instability. // TiPS. 1998. — V. 19. -P.13.
- Zaki P.A., Bilsky E.J., Vanderah T.W., Lai J., Evans C.J., Porecca F. Opioid receptor types and subtypes: the 5-receptor as a model. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996. — V.36. — P. 379 401.
- Reisine T. Opiate receptors. // Neuropharmacology. 1995. — V.34. — P. 463−472.
- Kieffer B.L. Recent advances in molecular recognition and signal transduction of active peptides: receptor for opioid peptides. // Cell. Mol. Neurobiol. 1995. — V. 15. — P. 615−635.
- Gether U. Uncovering molecular mechanisms involved in activation of G protein-coupled receptors. // Endocrine. Rev. 2000. — V.21. — P. 90−113.
- Smith A., Lee N. Opioid receptor interactions: local and nonlocal symmetric and asymmetric, physical and functional. // Life Sci. 2003. — V.73. — P. 1873−1893.
- Dhawan B.N., Cesselin R., Raghubir G. International union of pharmacology. XII Classification of opioid receptors. // Pharmacol. Rev. 1996. — V.48. — № 4. — P. 567−592.
- Jordan B., Devi L.A. Molecular mechanisms of opioid receptor signal transduction. // Br. J. Anaesth. 1998. — V.81. № 1.-P. 12−19.
- Befort K., Tabbara L., Kling D., Maigret В., Kieffer B.L. Role of aromatic transmembrane residues of the 5-opioid receptor in ligand recognition. // J. Biol. Chem. 1996. — V.271. — № 17. -P. 10 161−10 168.
- Pert C.B., Snyder S.H. Opiate receptor binding of agonists and antagonists affected differentially by sodium. // Mol. Pharmacol. 1974. — V.10. — № 6. — P. 868−879.
- Mansour A., Taylor L., Fine J., Thompson R., Hoversten M., Mosberg H., Watson S., Akil H. Key residue defining the (i-opioid receptor binding pocket: a site-directed mutagenesis study. // J. Neurochem. 1997. — V.68. — № 1. — P. 344−353.
- Portoghese P. S. Molecular recognition at kappa opioid receptors. // Pure Appl. Chem. 2001. -V.73.-P. 1387−1391.
- Leff P. Inverse agonism: theory and practice. // TiPS. 1995. — V.16. — P. 256−257.
- БулаевB.M., ОрловаЭ.К. //Хим. фарм. журнал. 1981. — Т.П. — С. 9−19.
- Freye Е. Opioid in anaesthesia, postporative pain and the intensive care unit: I. Opioids in perioperative period. // Avicenna. 2002. — V.l. — P. 2−19.
- Loew G.H. Molecular modeling of opioid analgesics: The designer’s goal is to eliminate adverse side effects. // Modern Drug Discovery. 1999. — V.2. — № 6. — P. 24−28.
- Leander J.D. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983. — V.35. — P. 227−231.
- Ашмарин И.П. // Ж. эволюц. биохим. физиол. 1982. — Т. 18. — С. 3−8.
- Булаев В.М. Рецепторы опиатов и их лиганды. М.: ВИНИТИ: Итоги науки. Фармакология. 1982. Т. 13. — С. 101−184.
- Вартанян М.Е., Лидеман P.P. // Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1978. -Т.78. — С. 519−529.
- Minami М., Nakagawa Т., Seki Т., Onogi Т., Aoki Y., Katao Y., Katsumata S., Satoh M. А single residue, Lysl08 of the 8-opioid receptor prevents the ц-opioid selective ligand D-Ala2,N
- MePhe4, Glyol5. enkephalin from binding to the 5-opioid receptor. // Mol. Pharmacol. 1996. -V.50. № 5. — P. 1413−1422.
- Chen Y., Mestek A., Liu J., Yu L. // Biochem. J. 1993. — V.295. — P. 674−680.
- Meng F., Akil H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. — V.90. — P. 9954−9960.
- Wang J., Imai Y., Eppler C., Cregor P., Spivak C., Uhl G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. -V.90.-P. 10 230−10 235.
- Kong H., Reisine T. Raynor K., Moe S.T. A single residue aspartic acid 95, in the delta opioid receptors specifies selective high affinity agonist binding. // J. Biol. Chem. 1993. — V.268. P. 23 055−23 061.
- Fukuda K., Kato S., Mori K. Location of regions of the opioid receptor involved in selective agonist binding. // J. Biol. Chem. 1995. — V.270. — P. 6702−6709.
- Kong H., Raynor K, Yano H., Takeda J., Bell G.I., Reisine T. Agonist and antagonists bind to different domains of the cloned k opioid receptor. // J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. — V.91. -P. 8042−8046.
- Wang W., Shahrestanifar M., Jin J., Howells R. Studies on jj. and 6 opioid receptor selectivity utilizing chimeric and site-mutagenised receptors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. — V.92. P. 12 436−12 440.
- Chaturvedi K., Shahrestanifar M., Howells R.D. mu-opioid receptor: role for the amino terminus as a determinant og ligand binding affinity. // Mol. Brain Res. 2000. — V. 76. — № 1. — P. 64−72.
- Blake A., Bot G., Reisine T. Structure-function analysis of the cloned opiate receptors: peptide and small molecule interactions. // Chemistry and Biology. 1996. — V.3. — P. 967−972.
- Bonner G., Meng F., Akil H. Selectivity og mu-opioid receptor determined by interfacial residues near third extracellular loop. // Eur. J. Pharmacol. 2000. — V.403. — № 1. — P. 37−44.
- Rattan A. K., Tejwani G.A. Sodium ions modulate differentially the effect of a benzodiazepine agonist on rat spinal mu-, delta- and kappa-opioid receptors. // Pharmacology. 1994. — V.48. -№ 1. — P. 30−40.
- Valiquette M., Vu K.H., Yue S.Y., Wahlestedt C., Walker P. Involvement of Trp-284, Val-296, and Val-297 of the human 5-opioid receptor in binding of 8-selective ligands. // J. Biol. Chem. -1996. V.271. — № 31. — P. 18 978−18 796.
- Bot G., Blake A. D., Li S., Reisine T. Mutagenesis of a single amino acid in the rat |J.-opioid receptor discriminates ligand binding. // J. Neurochem. 1998. — V.70. — № 1. — P. 358−365.
- Bot G., Blake A. D., Li S., Reisine T. Mutagenesis of the mouse delta opioid receptor converts (-)-buprenorpine from a partial agonist to an antagonist. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. -V.284. — № 1. — P. 283−290.
- Spivak C.E., Beglan C.L., Seidleck B. K., Hirshbein L.D., Uhl G.R., Surratt C.K. Naloxone activation of mu-opioid receptors mutated at a histidine residue lining the opioid binding cavity. // Mol. Pharmacol. 1997. — V.52. — № 6. — P. 983−992.
- Surratt C.K., Johnson P. S., Moriwaki A. Opiate receptor. Charged transmembrane domain amino acid are critical for agonist recognition and intrinsic activity. // J. Biol. Chem. 1994. -V.269. — № 32. — P. 20 548−20 553.
- Xu W., Ozdener F., Li J.G. // FEBS Lett. 1999. — V.447. — № 2−3. — P. 318−324.
- Filizola M., Carteni-Farina M., Perez J. J. Molecular modeling study of the differential ligand-receptor interaction at the |i- 8- and K-opioid receptors. // J. Comput-Aided Mol Des. 1999. -V.13.-P. 397−407.
- Perez, J.J., Filizola., Carteni-Farina M. // J. Math. Chem. 1998. — V.23. — P. 229−231.
- Filizola, M., Perez, J.J., Carteni-Farina M. // J. Comput.- Aided Mol. Des. 1998. — V. 12. — P. 111−115.
- Pogozheva I. D., Lomize A.I., Mosberg H. I. Opioid receptor three-dimensional structures from distance geometry calculations with hydrogen bonding constraints. // Biophys. J. 1998. — V.75. — P. 612−634.
- McDonald I.K., Thornton J.M. Sytisfying hydrogen bonding potential in protein. // J. Mol. Biol. 1994.-V.238.-P. 777−793
- Archacov A.I., Ivanov Yu. D. The optical biosensor study of the protein-protein interactions with cytochrome P450s, In Biophysics of electron transfer and molecular Bioelectronics. Pleum Publication Corporation: USA: 1999. — 173 P.
- Xu D., Tsai C. J., Nissinov R. Hudrogen bonds and salt bridges across protein-ligand interfaces. // Protein Eng. 1997. — V. 10. — P. 999−1012.
- Braden B.C., Poljak R.J. Structure and energetics anti-lysozyme antibodies. In Protein-Protein Recognition. Oxford University Press: USA. 2000. — 126 P.
- Сергеев В.П., Шимановский P.JI. Рецепторы. Медицина- Москва. 1987. — 396 С.
- Крылов С.С. О структуре-активности наркотических анальгетиков и их антагонистов. // Хим.-фарм. Журнал. 1992. — Т.26. — № 7−8. — С. 122−124.
- Ко lb V. M, Scheiner S. New insights in the clastic binding hypothesis for opiate-receptor interactions I: Electrone-transfer mechanism. // J. Pharm. Sci. 1984. — V.73. — № 6. — P. 719−723.
- Wentland M.P., Duan W., Cohen D. J., Bidlack J.M. Selective protection and functionalization of morphine- syntesis and opioid receptor binding properties of 3-amino-3-desoxymorphine derivatives. // J. Med. Chem. 2000. — V.43. — № 19. — P. 3558−3565.
- Allinger N.L. //J. Am. Chem. Soc. 1977 — V.99. — P. 8127−8130.
- Stewart J.J.P. Mopac: a semiempirical molecular orbital program. // J. Computer-Aided Molecular Design. 1990. — V.4. — P. 1−105.
- Stewart J.J.P. //J. Сотр. Chem. 1989. — V. 10. — P. 209−212.
- Bodor N., Gabanyi Z., Wong C-K. A new method for the estimation of partition coefficient. // J. Am. Chem. Soc. 1989. — V. l 11. — № 11. — P. 3783−3786.
- Gavezotti A. // J. Am. Chem. Soc. 1983. — V.105. — № 16. — P. 5220−5225.
- Шильников В.И., Кузьмин B.C., Стручков Ю. Т. Вычисление объемов и поверхностей атомов и молекул. // ЖСХ. 1993. — Т.34. — № 4. — С. 98−106.
- Immirzi A., Perrini Е. // Acta Crystallogr. 1977. — N. A33. — P. 216−218.
- Karelson M., Lobanov V.S., Katritzky A. R. Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies. // Chem. Rev. 1996. — V.96. — № 3. — P. 1027−1043.
- Раевский O.A. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ. // Успехи химии. 1999. — Т.68. — С. 555−561.
- Hanch С., Leo A., Taft R. W. // Chem. Rev. 1991. — V.91. — Р165−168.
- Hanch С., Leo A., Hoekman D. Exploring QSAR. hydrophobic, electronic and steric constants. // Am. Chem. Soc. Washington. — DC. — 1995, — P. 1115−1123.
- Frommel С. The apolar surface area of amino acid and its empirical correlation with hydrophobic energy. // J. Theor. Biol. 1984. — V. l 11. — P. 247−260.
- Murcko A.B., Murcko M. A. Computational methods to predict binding free energy in ligand-receptor complexes. // J. Med. Chem. 1995. — V.38. — № 26. — P. 4953−4967.
- Lien E. J. SAR. Side effects and drug design. Marcel Dekker.: New York. 1987. — 426 P.
- Lenz G.R., Evans S.M., Walters D.E. Opiates, Academic Press. Inc., New York. 1986. — 560 P.
- Cazy A.F. Opioid analgetics. Plenum Press, New York. — 1986. — 520 P.
- Loew G.H., Berkowitz D., Weinstein H., Srebrenik S. Molecular and Quantum Pharmacology. (E. D. Bergmann and B. Pullman, eds.). Reidel, Dordrecht-Holland. 1974. — 380 P.
- Politzer P., Truhlar D.G. Chemical Applications of Atomic and Molecular Electrostatic Potential. Plenum Press, New York. 1981. — 521 P.
- Kaufman J.J. // Int. J. Quantum Chem. 1979. — V. 16. — P. 221−225.
- Kaufman J.J. // NIDA Res. Monogr. 1978. — V.22. — P. 250−253.
- Bellaw В., Conway Т., Ahmed F.R., Hardy A.D. Importance of the nitrogen lone electron pair orientation in stereospecific opiates. // J. Med Chem. 1974. — V.17. — № 8. — P. 907−908.
- Bellaw В., Morgan P. Clastic binding on the opiate receptor. // J. Med Chem. 1974. — V.17. -№ 8. — P. 908−909.
- Kolb V.M., Dcheiner S. New insights in the clastic binding hypotesis for opiate receptor interactions II: Proton-transfer mechanism. // J. Pharm. Sei. 1984. — V.73. — № 6. — P.719−723.
- Hopfinger A. J. Conformational Properties of Macromolecules. Academic Press, New York. -1973.-216 P.
- Tollenaere J.P., Moereels H. // Eur. J. Med. Chem. 1980. — V.15. — P. 337−340.
- Loew G.H., Berkowitz D.S. Quantum chemical studies of morphine-like opiate narcotics. Effect of N-substituent variations. // J. Med. Chem. 1975. — V.18. — № 7. — P. 656−662.
- Razzak K.S., Hamid K.A. Electronic study of receptor binding of analgetic aryl moiety- prodine analogs. // J. Pharm. Sei. 1980. — V.69. — № 7. — P.796−799.
- Simon Z., Dragomir N., Plauchithiu M. G. // Rev. Roum. Biochim. 1981. — V.18. — P. 139 143.
- Погребняк A.B. Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ. СКНЦ ВШ, Москва, — 2003. — 228 С.
- Wilson I.A., R.L. Stanfield. Antibody-antigen interaction. // Curr. Opin. Struct. Biol. 1993. -V.3.-P. 113−118.
- Pharmacophore. Perception development and use in Drug Desing, Ed. O.F. Gunner, International University Line, California. 2002. — 526 C.
- Harrison C., Smart D., Lambert D.G. Stimulatory effects of opioids. // Br. J. Anaesth. 1998. — V.81. -№ 1.-P. 20−28.
- Bizzantz C. Conformational changes of G-protein coupled receptors during their activation by agonist binding. // J. Recept. Signal Trans. 2003. — V.23. — P. 123−153.
- Karnik S.S., Gogonea C., Patil S., Saad Y., Takezako T. Activation G protein-coupled receptors: A common molecular mechanism. // Trends Endocrinol. Metab. 2003. — V. 19. — P. 431 437.
- Leurs R., Smit M.J., Alewijnse A.E., Timmerman H. Agonist-independent regulation of constitutively active G-protein-coupled receptors. // TiBS. 1998. — V.23. — P. 418−421.
- Gero A. Desensitization. Two-state receptors and pharmacological parameters. // J. Theor. Biol. 1983. -V. 103. -P. 137−161.
- Brugen A. Conformational changes and drug action. // Fed. Prog. 1981. — V.40. — P. 27 232 728.
- Rescigno A., Beck J. S. Determination of dependence of binding parameters on receptor occupancy. // Bull. Matem. Biol. 1982. — V.44. — P. 477−489.
- Paton D.M., Bar H.P., Clanachan A.S. Structure activity relation for inhibition of neurotransmission in rat vas deference by adenosine. // Neuroscience. 1978. — V.3. — P.65−70.
- Portoghese P. S. A New concept on the mode of interaction of narcotic analgesics with receptors. // J. Med. Chem. 1965. -V.8. — № 5. — P. 609−616
- Portoghese P. S. Stereochemical factors and receptor interaction associated with Narcotic Analgesics. // J. Pharm. Sci. 1966. — V.55. — P. 865−887.
- Portoghese P. S. The role concepts in structure-activity relationship studies of opioid ligans. // J. Med. Chem. 1992. — V.35. — № 11. — P. 1927−1937.
- Alkorta I., G. Loew. A 3D model of the 8 opioid receptor and ligand-receptor complexes. // Protein Eng. 1996. — V.9. — P. 573−583.
- Strahs D., Weinstein H. Comparative modeling and molecular dynamic studies of the delta, kappa and mu opioid receptors. //Protein Eng. 1997. — V.10. -P. 1019−1038.
- Filizola M., Carteni-Farina M., Perez J. Molecular modeling study of the differential ligand-receptor interaction at the |i, 8, and k opioid receptors. // J. Comput.-Aided Mol. Des. 1999. -V.13.P. 397−407.
- Filizola M., Laakonen L., Loew G.H. 3D modeling, ligand binding and activation studies of the cloned mouse 8, ji and k opioid receptors. // Protein Eng. 1999. — V. 12. — № 3. — P. 927−942.
- McFadyen I., Metzer T., Subramanian G., Poda G., Jorvig E., Ferguson D.M. Molecular modeling of opioid receptor-ligand complexes. // Progress Med. Chem. 2002. — V.40. — P. 107 135.
- Okada T., Ernst O., Palczewski K., Hofmann K., Activation of rhodopsin: new insight from structural and biochemical studies. // Thrends Biochem. Sci. 2001. — V.26. — P. 318−324.
- Li J., Edwards P., Burghammer M., Villa c., Schertler G. Structure of bovine rhodopsin in a trigonal crystal form. // J. Mol. Biol. 2004. — V.343. — P. 1409−1438.132. http://www.pdb.org.
- Baldwin J.M. The probable arrangement of the helices in G-protein-coupled receptors. // EMBO J. 1993. — V.12. — P. 1693−1703.
- Pogozheva I. D., Przydzial M. J., Mosberg H. I. Homology modeling of opioid receptor-ligand complexes using experimental constraints. // The AAPS Journal. 2005. — V.7. — № 2. — P. E434-E448.
- Decaillot F.M., Befort K., Filliol D., Yue S., Walker P., Kieffer B.L. Opioid receptor random mutagenesis reveals a mechanism G protein-coupled receptor activation. // Nat. Struct. Biol. -2003.-V. 10.-P. 629−632.
- Scheer A., Fanelli F., Costa T., Benedetti G. The activation process of the alB-adrenergic receptor: Potential role of protonation and hydrophobicity of a highly conserved aspartate. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1997. — V.94. — P. 808−813.
- Dixon J. S., Sheridan R.P., Nilakantan R., Venkataraghavan R. The esemble approach to distance geometry: application to the nicotinic pharmacophore. // J. Med. Chem. — 1986. V.29. -№ 6. — P. 899−906.
- Wentland M., Sun X., Ye Y., Lou R., Bidlack J. Redefining the structure-activity relationship of 2,6-methano-3-benzazocine. Part 2: 8-formamidocyclazocine analogues. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003.-V.13.-№ll. P. 1911−1914.
- Froimowitz M., Pick C., Pasternak G. Phenylmorphans and analogues: Opioid receptor sybtype selectivity and effect of conformation activity. // J. Med. Chem. 1992. — V.35. — № 9. — P. 1521−1525.
- Kobylecki R. J., Lane A. C., Smith F. C., Kennard O. N-methylnalorphine: definition of N-allyl conformation for antagonism at the opiate receptor. // J. Med. Chem. 1982. V.25. — №. — P. 1278−1280.
- Shiotani S., Kometani T., Iotaka Y., Itai A. X-ray analytical reexamination of correlation of nitrogen lone-pair orientation with analgetic activity. // J. Med. Chem. 1978. — V.21. — № 2. — P. 153−154.
- Abdel-Monem M.M., Larson D.L., Kupferberg H.J., Porthogese P. S. Stereochemical Studies on Medicinal Agents. 11. Metabolism and Distribution of prodine isomer in mice. // J. Med. Chem. 1972. — V.15. — № 5. — P. 494−500.
- Beckett А. Н., Casy A.F. // J. Chem. Soc. 1955. — V.3. — P. 900−902.
- Bernard D., Coop A., MacKerell A.D. 2D conformationally sampled pharmacophore: a ligand-based pharmacophore to differentiate б opioid agonist from antagonist. // J. Am. Chem. Soc. -2003.-V. 125.-P. 3101−3107.
- Filizola M., Villar H.O., Loew G.H. Molecular determinants of non-specific recognition of 8-, |x-, and к- opioid receptors. // Boorg. Med. Chem. 2001. — V.9. — № 1. — P. 69−76.
- Dosen-Micovic L. Molecular modeling of fentanyl analogs. // J. Serb. Soc. 2004. — V.69. -P. 843−854.155. http://holivo. pharmacy.uiowa.edu/morphine/opioidsringanal.pdf.
- Li Т., Fujita Y., Shiotani K., Miyazaki A., Tsuda Y., Ambo A., Sasaki Y., Jinsmaa Y., Marczak E., Bryant S.D. Potent Dmt-Tic pharmacophoric 8- and? i-opioid receptor antagonists. // J. Med. Chem. 2005. — V.48. — № 25. — P. 8035−8044.
- Temussi P.A., Salvadori S., Amodeo P., Bianchi C., Guerrini R., Tomatis R., Lazarus L.H., Tancredi T. Selective opioid dipeptides. // Biochem Biophys. Res. Commun. 1994. — V.198. — P. 933−939.
- Schiller P.W., Nguyen T.M.D., Weltrowska G., Wilkes B., Marsden B.J., Schmidt R., Chung N.N. In peptides: chemistry and biology- Hodges R.S., Smith J.A., Eds: ESCOM: The Netherlands, 1994-P. 483−486.
- Balboni G., Guerrini R., Salvadori S., Tomatis R., Bryant S., Bianchi C., Attila M., Lazarus L.H. Opioid diketopiperazines: synthesis and activity of a prototopic class of opioid antagonists. // Biol. Chem. 1997. — V.378. — P. 19−29.
- Coop A., Jacobson A. The LMC delta opioid recognition pharmacophore: comparison of SNC80 and oxymorphindole. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. — № 9. — P. 357−362.
- Schwyzer R. ACTH: A short introductory review. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1977. — V.297. — P. 3−26.
- Horn A.S., Rodgers J.R. // J. Pharm. Pharmac. 1977. — V.29. — P. 257−263.
- Wei L.I., Hao J.-I, Tang Y., Chen Y., Qiu Zh. // Acta Pharm. Sinica. 2005. — V.26. — P. 334 338.
- Froimowitz M., Cody V. // Chirality. 2004. — V.7. — № 7. — P. 518−525.
- Clarke R.L., Gambino A.J., Pierson A.K., Daum S.J. (2-exo-3-e"i/o)-2-Aryltropane-3-carboxylic Esters, a New Class of Narcotic Antagonists. // J. Med. Chem. 1978. — V.21. — № 12. -P. 1235−1242.
- Peng Y, Keenan S. M, Zhang Q, Kholodovych V, William J.W. 3D-QSAR Comparative molecular field analysis on opioid receptor antagonists: pooling data from different studies. // J. Med. Chem. -2005. V.48. -№ 5. — P. 1620−1629.
- Accelrys Inc., Material Studio, Release 3.2, San Diego, Accelrys Inc., 2003.
- Lipkowitz K. B., Boyd D. B. Reviews in computational chemistry. VCH Publishers, New York. 1990. — 230 P.
- Dewar M.J.S, Zoerbisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model. // J. Am. Chem. Soc. 1985. — V.107. — № 13. — P. 39 023 909.
- Klamt A., Schimrmann G. COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening energy and its gradient. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993. — V.2. — P. 799−805.
- Ермакова E.A. Применение броуновской динамики для изучения механизма взаимодействия белков. // Структура и динамика молекулярных систем. 2003. — Т. 10. — № 2. -С. 191−193.178. http://www. statsoftinc.com.
- Wentland М.Р., Lou R., Ye Y., Cohen D.J., Richardson G.P., Bidlack J.M. 8-Carboxamidocyclazocine analoques: redefining the strucrure-activity relationships of 2,6-methano-3-benzazocine. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. — V. l 1. — № 5. — P. 623−626.
- Wentland M. P., Albertson N. F., Pierson A. K. Synthesis and pharmacology of 8-amino-3-(cyclopropylmethyl)-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-c/5−6,l l-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocine and related compounds. // J. Med. Chem. 1980. — V.23. — № 1. — P. 71−74.
- May E.L., Takeda M.R. Optical isomers of miscellaneous strong analgetics. // J. Med. Chem. -1970,-V. 13. № 5.-P. 805−807.
- Ager J.H., Fullerton S.E., May E.L. Structure related to morphine. XXV. 5-propyl- and 5,9-dipropyl-6,7-benzomophans and a pharmacologic summary. // J. Med. Chem. 1963. — V.6. — № 3. -P. 322−325.
- May E.L., Jacobson A.E. Structure related to morphine. XXXI. 2'-substituted benzomorphans. // J. Med. Chem. 1965. V.8. — № 5. — P. 563−566.
- Kanematsu K., Takeda M., Jacobson A.E., May E.L. Synthesis of 6,7-benzomorphan and related nonquarternary carbon structures with marked analgetic activity. // J. Med. Chem. 1969. -V.12. — № 3. — P. 405−408.
- Welch S.P., Huffman J.W., Lowe J. Differential blockade of the antinociceptive effects of centrally administered cannabinoids by SR141716A. // J. Pharm. and Exp. Thes. 1998.- V.286. -№ 3. — P. 1301−1308.
- Салин B.H., Чурилова Э. Ю., Практикум по курсу «Статистика». Перспектива, Москва, -2002, с. 75.
- Реакционная способность и пути реакций, под ред. Г. Клопмана, Мир, Москва. 1977. -383 С.
- КБСД, грант РФФИ 02−07−90 322.
- Зефиров Ю.В. Кристаллографические угловые критерии межмолекулярных водородных связей. // Кристаллография. 1999. — Т.44. — № 6. — С. 1091−1093.
- Stout P.R., Farrel L.J. // Forensic Sci. Rev. 2002. — V. 15. — P. 30−35.
- Gilbert A.K., Hosztafi S., Mahurter L. // Eur. J. Pharmacol. 2004. — Y.492. — P. 123−126.192. http://drugs. com.
- Awaya H., May E.L., Aceto M.D., Merz H., Rogers M.E., Harris L.S. Racenic and optically active 2,9-dimethyl-5-(m-hydroxyphenyl)morphans and pharmacological comparison with the 9-dimethyl homologues. // J. Med. Chem. 1984. — V.27. — № 4. — P. 536−539.
- Tsai Y.-C., Liou J.-P., Liao R., Cheng C.-Y, Tao P.-L. C-Alkylated spirobenzofuran-3(2H), 4'-l'-methyl-piperidine 7-ols. as potent opioids: a conformation-activity study.// Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998.-V.8. -№ 14.-P. 1813−1818.
- Zimmerman D.M., Cantrell B.E., Swartzendruber J.K., Jones N.D., Mendelsohn L.G., Leander J.D., Nickander R.C. Synthesis and analgesic properties of N-substituted trans-4a-aryldecahydroisoquinolines. // J. Med. Chem. 1988. — V.31. — № 3. — P. 555−560.
- Lavecchia A., Greco G, Novellino E, Vittorio F, Ronsisvalle G.J. Modeling of k-opioid receptor/agonist interactions using pharmacophore-based and docking simulations. // Med. Chem. -2000. V.43. — № 11. — P. 2124−2134
- Sung S.Y., Way E.L. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953. — V.109. -P. 244−251.
- Ziering A., Malatestinic N., Williams T., Brossi A. 3'-Methyl, 8-methyl, and 8-phenyl derivatives of 5,9-dimehtyl-6,7-benzomorphans. // J. Med. Chem. 1970. — V.13. — № 1. — P.9−13.
- Veselovsky A.V., Ivanov Yu.D., Archakov A.I., Lewi P., Jansen P. // J. Mol. Recognit. 2002. — V.15. — P.405−422.
- Bourdonnec B.L., Belanger S., Cassel J.A., Stabley G.J., Haven R.N., Dolle R.E. trans-3,4-dimethyl-4-(3-carboxamidophenyl)piperidines: a novel class of |i-selective opioid antagonists. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. — V.13. — № 24. — P. 4459−4462.
- Awaya H., May E.L., Aceto M.D., Merz H., Rogers M.E., Harris L.S. Racenic and optically active 2,9-dimethyl-5-(m-hydroxyphenyl)morphans and pharmacological comparison with the 9-dimethyl homologues. // J. Med. Chem. 1984. — V.27. — № 4. — P. 536−539.
- Carrol F.I. 2002 Medicinal Chemistry division award address: monoamine transporters and opioid receptors. Targets for addiction therapy. // J. Med. Chem. 2003. — V.46. — № 11. -P. 17 751 794.
- Albertson N.F. Effect of 9-hydroxylation on benzomorphan antagonist activity. // J. Med. Chem. 1975.-V.18. — № 6. — P.619−621.
- Grundt P., Williams I.A., Lewis J.W., Husband S.M. Identification of a new scaffold foe opioid receptor antagonism based on the 2-amino-l, l-dimethyl-7-hydroxytetralin pharmacophore. // J. Med. Chem. 2004. — V.47. — № 21. — P. 5069−5075.
- Jacobson A.E. Biological Evaluation of compounds for their physical dependence potential and abuse liability. XXII. Drag Evaluation Committee of the college on problems of drag dependence. 1998.
- Nelson T.D., Davis R.D., Nelson W.L. Syntesis and opioid receptor affinity of a series of aralkyl ethers of 6a- and (3-naltrexol. // J. Med. Chem. 1994. — V.37. — № 25. — P. 4270−4277.
- Portoghese P. S. From models to molecules: receptor dimers, bivalent ligands, and selective opioid receptore probes. // J. Med. Chem. 2001. — V.44. — № 14. — P. 2259−2269.