Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных
На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокарбоновой кислоты (ее эфира или амида) разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных. Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются… Читать ещё >
Содержание
- ГЛАВА I. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА И
- БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3 -ДИОНОВ (Обзор литературы)
- 1. 1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2-онов
- 1. 1. 1. Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров с основаниями Шиффа
- 1. 1. 2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном
- 1. 1. 3. Конденсация эфиров N-замещенных 3-аминоапкановых кислот с диэтилоксалатами или оксалилхлоридом
- 1. 1. 4. Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов
- 1. 1. 4. 1. Гидролиз З-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов
- 1. 1. 4. 2. Кислотный катализ кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов
- 1. 1. 4. 3. Окисление тетрагидро-З-гидроксипиррол-2-онов
- 1. 1. 4. 4. 1,3- и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигидро-З-алкоксипиррол-2-онов
- 1. 1. 5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов
- 1. 1. 5. 1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов
- 1. 1. 5. 2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролдионам.2q
- 1. 1. 6. Другие методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов
- 1. 2. Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов
- 1. 3. Химические свойства замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов
- 1. 3. 1. Реакции алкилирования и ацилирования
- 1. 3. 2. Реакции восстановления
- 1. 3. 3. Реакции окисления
- 1. 3. 4. Реакции с мононуклеофилами
- 1. 3. 5. Реакции с бинуклеофилами
- 1. 3. 6. Реакции термолиза и циклизации
- 1. 3. 7. Реакции по 4-метиленовой группе
- 1. 4. Биологическая активность в ряду производных 1,5дизамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов. ^
- 1. 1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2-онов
- ГЛАВА II. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5- АРИЛ-4-АЦИЛ
- ГИДРОКСИ-1 -КАРБОКСИАЖИЛ-3 -ПИРРО ЛИН-2- *. ОНОВ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
- 2. 1. Постановка задачи
- 2. 2. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов. <>
- 2. 2. 1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-З-пирролин-2-онов
- 2. 2. 2. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-карбоксиэтил)-3-пирролин-2-онов. ^
- 2. 2. 3. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-карбоксипропил)~ З-пирролин-2-онов
- 2. 2. 4. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(3-карбокси-2-феншшропил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов. ^
- 2. 2. 5. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(5-карбоксипентил)-З-пирролин-2-онов. ^
- 2. 3. Синтез функциональных производных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов. ^
- 2. 3. 1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонил-3 пирролин-2-онов
- 2. 3. 2. Синтез 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1 -этоксикарбонил-3пирролин-2-онов
- 2. 3. 3. Синтез 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов
- 2. 3. 4. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов
- 2. 4. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с нуклеофильными ^ реагентами
- 2. 4. 1. Взаимодействие 5-арил-4-бензоил-1 -карбоксиалкил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами. ^
- 2. 4. 2. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбокси-алкил-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами. с"
- 2. 4. 3. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с мочевиной. g^
- 2. 4. 4. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с гидразин гидратом
- 4. 1. Острая токсичность
- 4. 2. Противомикробная активность
- 4. 3. Анальгетическая активность
- 4. 4. Антифлогистическая активность
- 4. 5. Мочегонное действие
- 4. 6. Ориентировочно — исследовательское поведение
- 4. 7. Миорелаксирующее действие
- 4. 8. Антиамнестическое действие
Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
5-Арил-1,4-дизамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы представляют собой пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положении 1 алкильный или арильный функционализованный заместитель и в положении 4 различной природы ацильный остаток. Тетрагидропиррол-2,3-ДИоны составляют значительный класс доступных и устойчивых органических веществ. Наряду с этим они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными реагентами за счет высокореакционноспособной карбонильной группы в положении 3 гетероцикла. Наличие последней, а также карбонильная группа боковой цепи позволяют в реакциях с бинуклеофильными реагентами формировать различные конденсированные системы из гетероциклов.
Синтез на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов ч биологически активных веществ является одним из перспективных путей использования этого класса соединений. Ранее было установлено, что соединения этого ряда, 1,4,5-тризамещенные З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, обладают противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, ноотропной, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам и противовирусной активностью. Продолжая поиск биологически активных соединений среди 1,4-дизамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их производных, представляло интерес осуществить синтез соединений, содержащих в положении 1 алкильный заместитель, содержащий в своем составе карбоксильную группу или функциональные производные последней, в положении 4 ацетильную или ароильную группы и оценить каким образом эти изменения могут оказать влияние на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.
Цели и задачи исследования.
Целью исследования является изыскание новых малотоксичных соединений, построенных на основе естественных метаболитов с противовоспалительной, анальгетической, противомикробной и ноотропной активностью в ряду 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их производных.
В связи с вышеизложенным нами были поставлены следующие задачи:
1. осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов, а также функциональных производных соответствующих кислот;
2. изучить реакции полученных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с монои бинуклеофильными реагентами;
3. провести фармакологический скрининг полученных соединений на наличие того или иного вида активности с целью выявления новых биологически активных соединений и их дальнейшего углубленного изучения.
Научная новизна исследования.
На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокарбоновой кислоты (ее эфира или амида) разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных. Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы.
Изучено взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-шдрокси-3-пирролин-2-онов с монои бинуклеофилами. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-1карбоксиалкилпиррол-2,3 -дионы.
Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-алкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом приводит к образованию конденсированной системы пирролопиразола.
На основании данных ИКи ЯМР’Н-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений.
Осуществлен синтез 104 новых веществ, 48 из которых подвергнуто фармакологическому скринингу на различные виды биологической активности. Практическая значимость работы.
Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-карбокси-этил)-3 -пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1 -(3 -карбоксипропил)-3 -пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(3-карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1 -(5-карбоксипентил)-3-пирролин.
2-онов и их производных: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонилметил.
3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -этоксикарбонилметил-3-пирро-лин-2-онов, 1 -аминокарбонилметил-5 -арил-4-ацил-Згидрокси-3 -пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1 -(3 -метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3 -пир-ролин-2-онов, а также 5-арил-3-ариламино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-(1 -ариламиноэтилиден)-1 -карбоксиалкилпиррол-2,3-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов, 5-карбоксиалкил-3,4-диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-онов.
Среди полученных соединений обнаружены вещества с антиамнестической, антифлогистической, анальгетической и антимикробной активностью, а также мочегонным и миорелаксантным действием, сравнимыми с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике. Пубиикации.
По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати, 1 статья в сборнике и 10 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.
Апробация, работы.
Материалы диссертационной работы обсуждались на юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки» (г. Пермь, 2000 г.) — на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2000 г.) — на межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (г. Пермь, 2001 г.) — на V молодежной научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2002 г.) — на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (г. Курск, 2002 г.) — на III молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. С.-Петербург, 2002 г.), на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002) — на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г.), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004 г.).
Структура и объем диссертации
.
Содержание работы изложено на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, приложений, выводов.
Список литературы
включает 128 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 36 таблиц и 1 рисунок.
выводы.
1. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокарбоновой кислоты приводит к образованию 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов.
2. При использовании в качестве аминокомпонента гидрохлорида метилового и этилового эфира гликокола образуются 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонил-3-пирролин-2-оны и 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -этоксикарбонил-З-пирролин-2-оны соответственно.
3. При взаимодействии эфира ацилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и глицинамида гидрохлорида были получены 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны и 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы.
4. 5-Арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-оны были получены реакцией этерификации соответствующих 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов.
5. Установлено, что взаимодействие 1-замещенных 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами приводит к 3-ариламинозамещенным 3 -пирролин-2-онам.
6. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи, о чем свидетельствует образование в качестве единственного продукта 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-1-карбоксиалкил-тетрагидропиррол-2,3-дионов. Строение последних доказано на основании данных РСА.
7. Сплавление эквивалентных количеств З-пирролин-2-онов с мочевиной при температуре 190 — 200° С приводит к 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онам.
8. Показана возможность формирования гетероциклической системы пирроло[3,4-с]пиразола на основе реакции взаимодействия 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом.
9. Фармакологическому скринингу подвергнуто 48 соединений, среди которых были найдены вещества с антиамнестической, анальгетической, противовоспалительной активностью, а также мочегонным и миорелаксантным действием, сравнимым с активностью препаратов, применяемых в медицине.
Список литературы
- Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, И. Н. Аникина // Журн. орган, химии. 1986. — Т. 22, вып. 8.-С. 1749−1756 .
- Андрейчиков Ю.С.: Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, О. И. Иваненко // Журн. орган, химии. 1986. — Т. 22, вып. 10. — С. 2208 -2213.
- А.с. 1 115 429 (СССР). 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидро-пиррол-2-он, проявляющий противовоспали-тельную активность / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И. Н. Аникина, А. С. Закс, Е. А. Усачев. -Публикация в открытой печати запрещена.
- А.с. 1 573 813 (СССР). 5-(п-Бромфенил)-1-фенил-4-этокси-карбонилтетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовирусную активность / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, Е. В. Шумиловских. Публикация в открытой печати запрещена.
- А.С. 1 193 986 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-п-толтлсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противо-воспалительную и анальгетическую активность / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, И. Н. Аникина,
- A.С. Закс, Е. М. Чукичев. Публикация в открытой печати запрещена.
- А.с. 1 118 026 (СССР). 1,5-Дифенил-3-оксиэтиламино-4-метилсульфонил-2,5-дигидро-пиррол-2-он, обладающий антиагре-гационной активностью против тромбоцитов / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, И. Н. Аникина, С. Ю. Солодников,
- B.П. Васильев, Б. Я. Сыропятов. Публикация в открытой печати запрещена.
- А.С. 1 115 428 (СССР). 1,5-Дифенил-4-фенил (дифенилметокси)-метилидентетрагидропиррол-2,3 -дион, проявляющий противовос-палительную активность / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, И. Н. Аникина, А. С. Закс, Е. А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.
- А.С. 1 197 418 (СССР). 6-Оксо-3 -n-то л ил-4,5-дифенил-4-пирро ло 3,4-с.пиразол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И. Н. Аникина, А. С. Закс, Е М. Чукишев. Публикация в открытой печати запрещена.
- А.С. 1 482 148 (СССР). Способ получения 5-арил-1-п-толил-4-дифенилметил-4-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, Е. В. Шумиловских. Публикация в открытой печати запрещена.
- А.с. 1 631 958 (СССР). Способ получения 2-гидроксифенил-1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролокарбоксамидов / Ю. С. Андрейчиков, В. Л. Гейн, Э. В. Воронина. Публикация в открытой печати запрещена.
- А.С. 1 732 663 (СССР). Способ получения 2,3-диарил-1,4-диоксо-5Н, 10Н-1,3-дигидропирроло3,4-в.-1,5-бензодиазепинов / B.JI. Гейн, Э. В. Воронина, Ю. С. Андрейчиков. Публикация в открытой печати запрещена.
- А.с. 1 419 111 (СССР). Способ получения этилового эфира 2-ариламино-4-(3-гидрокси-1,5-диарил-2,5-дигидропиррол-2-он-4ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, JI.O. Коныпина. Публикация в открытой печати запрещена.
- А.С. 1 373 708 (СССР). Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло3,4-в.пиранов / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, Э.Н. Коньшин- Перм.гос.фармац.ин-т. Бюлл.№ 6- Опубл. 15.02.1988.
- Банникова, Ю.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов под действием ациклических енаминокетонов / Ю. Н. Банникова, В. В. Халтурина, Е. А. Седегова, А. Н. Масливец // Журн. орган, химии. 2007. — Т. 43, вып. 1. — С.148 — 149.
- Безматерных, Э.Н. Синтез 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-2,5-дигидропиррол-2-онов и их циклизация в пирролохинолины / Э. Н. Безматерных, B.JI. Гейн // Материалы молод, науч. школы по орган, химии: Тез.докл. Екатеринбург, 1999. — С. 57.
- Взаимодействие эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З. Г. Алиев, JI.O. Атовмян, B.JI. Гейн и др. // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2003. — № 6. — С. 1343- 1347.
- Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В. В. Гацура. М., Медицина, 1974. — С. 147.
- Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-в.хиноксалинов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, А. В. Катаева // Химия гетероцикл. соединений. 1999. — № 12. — С. 1692 — 1693.
- Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева // Человек и лекарство: Материалы IV Рос. нац. конгр. Тез.докл. М. — 1998. -С. 556.
- Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева // Хим.-фармац. журн. 1997. — Т. 31, № 5. — С. 33 — 36.
- Гейн, В.Л.: Новый метод связывания а-аминокислот / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева // Журн. общ. химии. 1994. — Т. 64, вып. 7. — С. 1230.
- Гейн, В.Л.: Синтез 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов, обладающих анальгетической и ноотропной активностью / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева // Человек и лекарство: Материалы II Рос. нац. конгр. Тез.докл. М. — 1995. — С. 14.
- Гейн, B.JI.: Синтез и свойства 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева // Петербургские встречи: Симпозиум по орган, химии. СПб. — 1995. — С. 188 — 189.
- Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 1,4-дизамещенных 1-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Т. А. Силина // Человек и лекарство: Материалы V Рос. нац. конгр Тез.докл. -М.-1998.-С. 556.
- Гейн В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / В. Л. Гейн, О. И. Иваненко, А. Н. Масливец // Журн. орган, химии. 1990. — Т. 26, вып. 12. — С. 2628−2634.
- Гейн В.JI. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1(М, 1Ч-диметиламиноэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, Н. Н. Касимова, Э. В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2001. — № 35. — С. 26 — 28.
- Гейн B.JI. Термическая циклизация этиловых эфиров 4-(3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-он-4-ил)-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / B.JI. Гейн, JI.O. Коныиина, Ю. С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. 1991. — Т. 61, № 6.-С. 1032- 1033.
- Гейн, B.JI. Синтез дикарбонильных соединений ряда 2,5-дигидро-2-пирролинонов / B.JI. Гейн, JI.O. Коньшина, Э. В. Воронина // |3-Дикетонаты металлов: сборник. М., МГУ. — 1991. — Т. 2. — С. 65 — 69.
- Гейн, B.JI. Синтез и антибактериальная активность 1—замещенных 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, С. Г. Питиримова, Э. В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 1997. — Т. 31, вып. 11. — С. 35 — 36.
- Гейн, B.JI. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / B.JI. Гейн, А. В. Попов, Ю. С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. -1992. Т. 62, вып. 7. — С. 1675 — 1677.
- Гейн, B.JI. Внутримолекулярная циклизация 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, А. В. Попов, М. И. Вахрин // Журн. орган, химии. 1993. — Т. 63, вып. 11.-С. 2113−2116.
- Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло3,4-в.пирролов / В. Л. Гейн, А. В. Попов, В. Э. Колла // Хим.-фармац. журн. 1995. — № 9. — С. 35 — 36.
- Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 1,5-диарил-2-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов с 2-аминопиридином /134
- B.JI. Гейн, E.B. Шумиловских, Э. В. Воронина // Химия гетероцикл. соединений. -1992.-№ 1.-С. 32−36.
- Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 5-арил и 5Н-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их 3-дифенилметокси-производных / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Э. Н. Безматерных, Э. В. Воронина // Хим.-фармац. журн. -2000.-№ 5.-С. 31−33.
- Гейн, В.Л. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Э. Н. Безматерных, С. Н. Шуров // Журн. общ. химии. -2000. Т. 70, вып. 10. — С. 1692 — 1698.
- Гейн, B.JI. Внутримолукулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов в пирроло3,4-Ь.хинолины / B.JI. Гейн, Э. Н. Безматерных, Л. Ф. Гейн, И. В. Крылова // Химия гетероцикл. соединений. -2004. № 10. — С. 1543 — 1545.
- Гейн, B.JI. Синтез и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, М. В. Чиркова, В. А. Михалев, Э. В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2005. — Т. 39. -№ 8.-С. 19−21.
- Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1−2-(диэтиламино)этил.-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, В. В. Юшков, Н. Н. Касимова, Н. С. Ракшина, М. В. Губанова, Э.В. Воронина//Хим.-фармац. журн. -2006. Т. 40. — № 5. — С. 14−15.
- Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, B.C. Платонов, Э. В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2004. — Т. 38. 6. — С. 31 — 32.
- Иоффе, Б.В. Физические методы определения строения органических соединений / Б. В. Иоффе, P.P. Костиков // М., Высш.шк. 1984. — С. 140 — 142.
- Казицина, М.А. Применение ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / М. А. Казицина, Н. Б. Куплецкая // М., МГУ. 1979. — С. 71.
- Касимова, Н.Н. Синтез и строение 5-арил~4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-морфолиноэтил)-3-пирролин-2-онов / Н. Н. Касимова, В. Л. Гейн // Молодая наука Прикамья 2000: Материалы обл. науч. конф. Тез.докл. — Пермь, 2000. -Т. З.-С. 106.
- Катаева, А.В. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она / А. В. Катаева, В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн // Журн. общ. химии. 1999. — Т. 69, вып. 4. — С. 697.
- Китаев, Ю.П. Гидразоны / Ю. П. Китаев, Б. И. Бузыкин. М.: Наука, 1974. -С. 415.
- Клопман. Г Реакционная способность и пути реакций / Г. Клопман. М., 1977.-С. 63−174.
- Леви, Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода / Г. Леви, Г. Нельсон // М., Мир. 1975. — С. 138 — 164.
- Лоскутова, Л.В. Активация мидантаином воспроизведения следа памяти у крыс / Л. В. Лоскутова, Р. Ю. Ильеченок // Фармакология и токсикология. 1985. — № 4. — С. 34−38.
- Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. В 2 т. Т.2. / М. Д. Машковский. 14-е изд. перераб., испр. и доп. М.: Новая Волна, 2000. С. 608.
- Методы определения токсичности химических веществ / Под ред. И. В. Саноцкого. М.: Медицина, 1970. С. 343.
- Пат. № 2 097 575 (РФ). 4-Ацетил-5-п-йодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность /
- B.Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Л. Т. Морданова, Н.Ю. Порсева- Перм. гос. фармацевт. Акад.
- Першин, Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М. — 1959.1. C. 107−109, С. 459−460.
- Положительное решение по заявке № 4 951 422/04 1-п-толил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоновая кислота, проявляющая противостафилококковую и анальгетическую активность / В. Л. Гейн, Э. В. Воронина, Ю. С. Андрейчиков.
- Рачева, Н.Л. Спиро-гетероциклизация пирролопирроло2,1-с. 1,4]-бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона / Н. Л. Рачева, А. Н. Масливец // Журн. орган, химии. 2007. — Т. 43, вып. 1. — С. 152 — 154.
- Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств 8-е изд. -М.-2001.-С. 823.
- Русанов, Д.Ю. Определение антидепрессантной активности / Д. Ю. Русанов, А. В. Вальдман // Фармакология и токсикология. 1983. — № 5. — С. 107 -111.
- Сидоров, К.К. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К. К. Сидоров. Вып. 13.: Фармакология новых промышл. хим. веществ. 1973. — С. 47 — 51.
- Силина, Т.Д. Синтез и свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гетерил)-3-пирролин-2-онов / Т. А. Силина, В. Л. Гейн // Материалы молод, науч. школы по орган, химии, поев. 100-летию акад. И. Я. Постовского: Тез.докл. -Екатеринбург, 1998. С. 54.
- Силина, Т.А. Синтез и противомикробная активность замещенных тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов / Т. А. Силина, Э. В. Воронина, Э. Н. Безматерных // Сб. науч. тр. Перм. инс. Моск. инс. коммерции. Пермь. -1998.-С. 54.
- Силина, Т.А. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-5-фенил-1(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Т. А. Силина, Н. А. Пулина, Л. Ф. Гейн,
- B.Л. Гейн // Химия гетероцикл. соединений. 1998. — № 5. — С. 844.
- Силина, Т.А. Синтез и противомикробная активность 3-гидрокси- и 3-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т. А. Силина, В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Э. В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2003. — Т.37. — № 11.1. C. 20−22.
- Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом 1-арил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных / В. Л. Гейн, Е. В. Шумиловских, Э. В. Воронина и др. // Журн. Общ. Химии. -1998.-Т. 68, вып. 8.-С. 1328- 1331.
- Тринус, Ф.П. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалитеных фармакологических веществ / Ф. П. Тринус, Б. М. Клебанов // Фармкол. комитет МЗ СССР.- 1982.-С. 1−5.
- Трехкомпонентный синтез 3-бензоилметилен 5- арилметиленпиперазин-2,6-дионов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, И. А. Шевченко // Журн. Общ. Химии. — 2003. — Т. 74, вып. 4. — С. 700.
- Химическая энциклопедия М.: Изд-во Советская энциклопедия — 1988. — Т .2. — С. 260−262.
- Шевченко, И.А. Взаимодействие тетрагидропиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами / И. А. Шевченко, В. Л. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф., поев. 85-летию высш. образов. На Урале: Тез.докл. Пермь, 2001. С. 66.
- Шевченко, И.А. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью глицинамида с ароматическими альдегидами / И. А. Шевченко, В. Л. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф., поев. 85-летию высш. образов. На Урале: Тез.докл. Пермь, 2001. С. 68.
- Шевченко, И.А. Взаимодействие З-пирролин-2-онов с этилендиамином и о-фенилендиамином / И. А. Шевченко, В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф. «Вузы и регионы»: Тез.докл. Пермь, 2002. — С. 41−42.
- Юматов, В.Д. Рентгеновская эмиссионная спектроскопия и электронное строение гетероциклических соединений 3*пиррол / В. Д. Юматов, Н. П. Ерчак, Э. Лукевиц // Химия гетероцикл. соединений. 1993. — № 10. — С. 1333 — 1338.
- ГОСТ. 12.1.007−76. Система стандартов безопасного труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Изд-во стандартов, 1976. — С. 6.
- Baldwin, C.E. Prout k. lactam analogues of penicillanic and carbopenicilllanic acids / C.E. Baldwin, M.F. Chan, C. Callacher // Tetrahedron. -1984.-Vol. 10, № 21.-P. 4513−4523.
- Becket, A.H. Some pyrroline derivatives as potential antiflamotory agents / A.H. Becket, C.M. Lee, J.K. Sygdlen // J. Pharmol. and Pharmacic.-1965. -Vol. 17, № 8.-P. 498−503.
- Bossier, J.R. Lutilisation dune reation particuliere de la souris (methode de la planche a trasis) pour letude des medicamentes psichatrjpes / J.R. Bossier, P. Simon, I.M. Zwolf // Therapic. 1964. — Vol. 19, № 3. — P. 571 — 583.
- Gein, V.L. Sygmatropic rearrangements in synthesis of substituted five-membered 2,3-dioxoheterocycles and esters of oxacids / V.L. Gein, J.N. Anikina, E.V. Shumilovskich // VI Jnternot. Conf. on Organic Synthesis. Moscow. — 1986. -P. 137.
- Chigira, Y. Reactions of N-(L-acetoxycinnamoil)-N-hydroxyderivats of D, L-its transformations into pyrrolidindione and oxazolidinone / Y. Chigira, H. Masaki, M. Ohta // Bull. Chev. Soc. Japan. 1969. — Vol. 42, № 1. — P. 228 — 232.
- Dewar, M.J.S. / M.J.S. Dewar, E.G. Zoebisch, E.F. Healy, J.J.P: Stewart // J. Am. Chem. Soc. 1985. — Vol. 107, № 13. — P. — 3902 — 3909.
- Kurihara, T. et al: Reaction of 2-aminobenzamine analoge and 2-aminothiophenol with Ethil 3-Ethoxymethilene-2,4-dioxoderivate.-J. Heter. Chem. -1980.-Vol. 17, № 5.-P. 945−951.
- Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(w-carboxyalkyl)-5H-pyrrolo3,4-b.pyrimidin-7[6H]-ones / R. Madhav, C.A. Shyder, P.L. Soutwich // J. Heter.Chem. -1980.-Vol. 17, № 6.-P. 1231 1235.
- Merchart, I.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivates / Merchart, I.R.- Srivasan, V. // Rec. Trav. chem. 1962. — Vol. 81, № 2. — P. 144 -155.
- Merchart, I.R. Synthesis and reactions 2,3-pyrrolidindiones / I.R. Merchart, R.I. Shah, R.M. Bhadakar // Rec. Trav. Chem. 1962. — Vol. 81, № 2. — P. 131−143.
- Merchart, I.R., Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / I.R. Merchart, R. M Bhandakar // J. Indian. Chem. Soc. 1963. — Vol. 40, № 5. — P. 353 — 358.
- Minschilli, H. Derivatives of 8-chlorguinoline // Attilik. 1948. — Vol. 6. -P. 511−516.
- Misani, F., Bogert, M. Further experiments in the guinoline group // J. Org. Chem. 1945. — Vol. 10. — P. 458−463.
- Parale, M.P. and Kulkarni: Clonidin-induced bechavioural despeir in mice: Reversal by antidepressants // Psychopharmacology. 1986. — № 89. — P. 171 — 174.
- Ruhti, C., Collino F. Potenzial antivirolinata Thiosemicarbazoni heterocycli // Farmaco ed Scient. 1969. — Vol. 24, № 6. — P. 577 — 586.
- Sano, T. et al. Crystal structure of the cycloaddukt of l-(4-bromphenil)-2-phenil-3-ethoxycarbonilpirroline-4,5-dione with sterene // Heterocycles. 1976. -Vol. 4, № 8.-P. 1367−1369.
- Sano, N. Novel erythrinan and homoerythrinan synthesis by tetrobytilammonium fluoride oxyvinyl-l, 3-schift / T. Sano, I. Toda, Y. Tsuda, T.A. Oshima // Heterocycles. 1984. — Vol. 22, № 1. — P. 49 — 52.
- Schiff, R., Bertini, C. Synthese substiturter bihydrobiketopyrrolocarbons aureester mitteles oxalesigester et aldehidoaminobasen // Ber. 1987. — Bd. 30. — P. 601−604.
- Shah, R.I., MerChart I.R. Studies in the reactions of ketoacids // Current science (India). 1958. — Vol. 27, № 11. — P. 441 — 442.
- Sheradsky, T. Elgavi A. Intermediates in the rearrangement of o-aryloximes to benzofurans // Israel. J. Chem. 1968. — Vol. 6. — P. 895 — 900.
- Soutwick, P.L., Casanova, I.R. A new synthesis of D, L-vasicine and methoxyanalog.-J. Am. Chem. Soc. 1958. — Vol. 80, № 5. — P. 1168 — 1179.
- Soutwick, P.L. A study of some 2,3-dioxypyrrolidines and derivat pyrrolidines / P.L. Soutwick, E.D. Previc, I. Casanova // J. Org. Chem. 1956. — Vol. 21, № 9.-P. 1087−1095.
- Soutwick, P.L., Crouch R.T. The condensation of oxodic esters with esters of alanine and N-substituted aminopropionic. J. Am. Chem. — 1958. — Vol. 75, № 14.-P. 3413−3417.
- Soutwick, P.L. 1-Carbomoyl- and l-aminomethyl-1,4-dihidropyrrolo3,4-B.indole derivates Indole Formation by Fragmentation of gtrain-Barrier stabilized 2-aminoindoline derivatives / P.L. Soutwick, I.A. Vido, B.M. Fitzgerald.
- Soutwick, P.L. The synthesis of l, 2,3,3a, 4,8B-hexahydropyrrolo3,4-в. indoles with angular substition / P.L. Soutwick, B. Meerev, R.R. Engll // J. Org. Chem. 1963. — Vol. 28, № 11. — P. 3058 — 3065.
- Stewart, J.J.P. MOPAK. Version 7.0, Frank J. Seller Research Laboratory, US Air Force Academy. QCMP 175.
- Taylor W.C., Vadas Z.A. The reactions of aromatic Schiff Bases with dimethyl Acetylenedicarboxylate. Reaction in the Presence of water // Austr. J. Chem. 1982. — Vol. 35. — P. 1227 — 1230.
- Tsyda Y, Sakai Y, Kaneko M. Et al. // Heterocycles. 1981. Vol. 15. № 1. P. 431 -436.
- Wasserman, H.H., Koch R.C. Studies of l, 5-diphenil-3-pyrrolidiones and related compounds // J. Org. Chem. 1962. — Vol. 27., № 1. — P. 35 — 39.