Разработка технологии получения лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для лучевой терапии онкологических заболеваний

Во введении обоснованы актуальность решаемой проблемы, ее значение: сформулированы цель и задачи работы, ее научная новизна и практическая значимость.

В литературном обзоре проанализированы основные литературные источники, освещающие рассматриваемую проблему, современные представления в области создания лечебных полимерных (текстильных, гидрогелевых) материалов с сенсибилизаторами, радиопротекторами и фотосенсибилизаторами для использования в лучевой (в том числе, фотодинамической) терапии.

В методической части описаны основные характеристики объектов исследования, выбраны изучаемые показатели, обоснованы и изложены методики проведения эксперимента.

В экспериментальной части разработаны состав и технологический режим приготовления композиций, содержащих используемые лекарственные препараты (ЛИ). Изучены основные свойства созданных лечебных материалов, оценены скорость массопереноса ЛП во внешнюю среду, биологическая и фотодинамическая цитотоксическая активность фотосенсибилизатора, антиоксидантные и антибактериальные свойства лечебного текстильного материала с радиопротектором и реологические свойства композиций на их основе, а также методы регулирования этих свойств.

В заключении изложены основные выводы, касающиеся разработки технологии получения новых лечебных полимерных (текстильных, гидрогелевых) материалов для использования в лучевой (в том числе, фотодинамической терапии).

Диссертационная работа состоит из 191 страницы, включает 27 таблиц, 33 рисунка, 13 приложений.

Список литературы

содержит 80 наименований.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

.

Медицинский текстиль — широкое понятие, охватывающее круг материалов, которые используются не только в лечебной практике (в том числе для лечения системных заболеваний), но и во многих других сферах жизнедеятельности человека: при работе в экстремальных условиях, занятиях спортом, активном отдыхе, в косметологии, в медицине (медицинское белье, одежда для врачей) и т. д. С давних пор текстильные изделия широко использовались как перевязочные1, например, для закрытия ран, порезов, благодаря своим специфическим свойствам — сорбционной способности, воздухопроницаемости, драпируемости и т. д.

Однако сегодня текстильные материалы могут использоваться в современном мире не только для закрытия ран, но и для лечения пораженных участков, на которые накладывается повязка (аппликация, салфетка), осуществляя лечение с помощью лекарственных препаратов (ЛП), содержащихся в ней. Таким образом, текстильный материал можно рассматривать как матрицу (или как «депо»), из которой должен осуществляться массоперенос (транспортирование) ЛП в организм к очагу поражения.

Вопросы транспорта и средств доставки лекарственных препаратов в организм непосредственно к органам, тканям, клеткам все больше занимают ученых. Этот интерес обусловлен многими причинами и, прежде всего, огромной медицинской и экономической выгодой, получаемой от применения систем направленного транспорта лекарств, от возможности использовать уже известные лекарства, снизить побочные эффекты от их применения, значительно сократить терапевтические дозы препаратов.

1 Перевязочный материал — любой материал (как в виде моновещества, так и содержащий дополнительные лекарственные препараты) соответствующих качества и количества (размеров), предназначенный для наложения на поврежденную либо интактную кожу человека или животного с лечебной целью [1].

2 Повязка — одно или несколько перевязочных материалов, наложенных на поврежденную или интактную кожу человека или животного с целью создания условий для их выздоровления (заживления раны, ушиба, сращения перелома и т. д.) [1].

Анализ развития фармакологической индустрии позволяет сделать вывод, что сегодня основные средства инвестируются не в создание новых ЛП, а в разработку новых путей и средств их доставки, а также в разработку направленного транспорта. Сегодня над указанными проблемами работают не только медики-фармацевты, биохимики, химики, биофизики, но и специалисты, по роду деятельности, на первый взгляд, не занимающиеся' указанными проблемами, в т. ч. химики-текстильщики.

Конечно, текстильная химия в большей степени, может быть полезна при создании лечебных материалов на. текстильной основе (аппликации, шовный материал), в которое введено лекарство, применимых местно, при наложении аппликации на поврежденную поверхность или при ушивании раны, однако в данной работе мы попытались расширить возможности текстильной химии, создавая, с помощью характерных для этой области технологий новые материалы для адресной доставки ЛП в полости человеческого организма.

Известно, что многие удачные современные научные решения часто возникают именно на стыке наук, в данном случае — медицинской, текстильной и химической. Оправданность, необходимость такого подхода связана, на наш взгляд, еще и с тем, что нет более актуальной, важной задачи для специалистов любой научной области, чем улучшение здоровья человека, качества его жизни.

Принципиально возможны для введения ЛП в организм следующие пути: пероральноинъекционноректальнотрансдермально (через неповрежденную) или поврежденную кожу.

Адресное (в том числе трансдермальное) подведение ЛП — наиболее сложное как с точки зрения технологии создания лечебных материалов, так и точки зрения управления процессом массопереноса ЛП из текстильной или другой полимерной основы через кожу (дерму) к очагу поражения.

Создание таких материалов сейчас занимает умы ученых мира и является очень многопрофильной и междисциплинарнойзадачей, требующей от ю специалистов знаний во многих научных (физике, химии, биологии, медицине, математике и т. д.) областях. Во всех случаях создаваемый материал используется местно, однако поступление ЛП из него может ограничиваться локальной областью повреждения, очагом поражения, а может распространяться по всему организму, оказывая системное влияние (в случае использования сердечных препаратов, антиникотиновых и т. д.).

Остановимся на преимуществах адресного, местного (в том числе трансдермального) введения ЛП.

В настоящее время исследователи много и системно занимаются этим вопросом, рассматривая возможность трансдермальной подачи лекарств в организм, минуя желудочно-кишечный тракт, избегая нежелательного воздействия препарата на здоровые органы и ткани. Это важно при лечении различных заболеваний, и в том числе онкологических, когда используемые для лечения лекарственные препараты, которые при инъекционном или пероральном подведении, сорбируясь и накапливаясь не только в «больных» поврежденных, но и здоровых тканях, одновременно с положительным действием (воздействие на раковые клетки, что ведет к регрессии опухоли, задержке ее роста), оказывают отрицательное действие на здоровые ткани, нарушают кроветворную и иммунную системы, ухудшают здоровье больного.

Сегодня созданы текстильные материалы (салфетки, аппликации, пластыри) для доставки ЛП при лечении хирургических заболеваний, для дерматологии, эндокринологии, оказания первой медицинской помощи, в том числе остановки кровотечений и практически отсутствуют материалы для такой важной области медицины как онкология [2].

В последние десятилетия к онкологии как области медицины приковано все большее внимание исследователей — врачей, биологов, химиков, физиков, что связано с высоким риском онкологических заболеваний и их тяжестью (третье место по смертности после кардиологии и травмы) [2]. и.

По прогнозам Всемирной организации здравоохранения распространенность онкологических заболеваний в мире в период с 1999 по 2020 г. возрастет в 2 раза (с 10 млн. до 20 млн. новых случаев онкологии и с 6 млн. до 12 млн. регистрируемых смертей) [2].

В России диагноз злокачественных новообразований впервые устанавливается у 440 тыс. больных в год, т. е. каждые 1−2 мин. выявляется новый случай возникновения злокачественной опухоли.

В конце 2000 года в стране состояло на учете в специализированных учреждениях около 1 млн. онкологических больных, к 2005 году их число, к сожалению выросло. Ежегодно в России от злокачественных новообразований умирает около 300 тыс. человек, хотя, по оценке Всемирной Организации здравохранения (ВОЗ), возможно излечение 1/3 всех больных [2].

Поэтому борьба с онкологическими заболеваниями давно переросла чисто медицинские задачи и относится к социальной проблеме.

Исходя из вышесказанного, все большую актуальность приобретает проблема качественного лечения этих пациентов, создания новых современных эффективных лекарств, методик их использования. Необходимы материалы для лечения онкологических больных, в том числе обеспечивающие местное, адресное подведение применяемых в онкологической практике ЛП к опухоли. Можно предположить, что при лечении ряда опухолевых заболеваний (например, кожи, молочной железы, ротоглотки и т. д.) использование лечебных полимерных, в том числе текстильных, материалов с ЛП для их адресного подведения к очагу поражения будет очень актуальным, повысит эффективность терапии и сделает и лечение более успешным, повысит качество жизни больных.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Цель работы — разработка научно обоснованной технологии получения лечебных полимерных текстильных и гидрогелевых материалов для использования в лучевой и, в частности, в фотодинамической терапии онкологических заболеваний для адресного подведения лекарственных препаратов непосредственно к очагу поражения.

Для достижения указанной цели необходимо было: -проанализировать способы получения и свойства лечебных текстильных материалов, используемых в медицинской практике и, в частности, в онкологиирассмотреть существующие и предложить новые варианты адресной доставки лекарственных препаратов (ЛП) к очагу поражения с помощью текстильных материалов и полимерных композиций- -выбрать текстильный носитель, обеспечивающий доставку иммобилизованного в нем ЛП в нужной концентрации к очагу поражения и пролонгацию действия ЛП;

— выбрать эффективные (по медицинским показаниям) ЛП для проведения лучевой, в том числе фото динамической терапии;

— создать полимерную композицию для нанесения ЛП на текстильную основу и найти оптимальное соотношение ее компонентов для создания эффективного лечебного материалапроанализировать свойства полимерной композиции и оценить возможность использования ее в качестве самостоятельной формы (гидрогелевого материала) для подведения ЛП к опухолиизучить влияние свойств композиции на массоперенос ЛП к опухоли и близлежащим тканям;

— создать на основе выбранного текстильного носителя, разработанной композиции и предложенного способа ее нанесения на ТМ ассортимент лечебных материалов на текстильной и гидрогелевой основах, обладающих пролонгированным лечебным действием, для применения в онкологической практике, и, в частности, в лучевой терапии;

— разработать технологический регламент получения лечебных материалов, используемых в онкологической практике;

— провести испытания создаваемых материалов (технические, токсикологические, клинические т.д.):

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Наша работа нацелена на создание технологии получения полимерных материалов, применяемых для адресного подведения ЛП при лечении онкологических заболеваний. Опираясь на исследования, проводимые ранее на кафедре ТКД РосЗИТЛП, в НПО «Текстильпрогресс», в ООО «Колетекс», мы для создания новых лечебных материалов на полимерной текстильной основе остановились на хорошо себя зарекомендовавшей технологии печати. Данная технология позволяет наносить на текстильную основу практически любые ЛП, в том числе малорастворимые в высоких концентрациях, не достигаемых при других способах иммобилизации, повысить атравматичность материала за счет присутствия на материале геля полимера, увеличить срок воздействия ЛП до 2−3 суток, сократить расход ЛП, экономить время медперсонала. Положительным в использовании предлагаемой технологии следует считать использование уже существующего, в том числе установленного оборудования, предназначенного для печатания текстильных материалов, что существенно облегчает процесс внедрения технологии получения материалов с ЛП [3].

Однако в данной работе наибольший акцент мы решили сделать именно на технологию создания печатной композиции и изучение ее свойств. Это связано как с важностью этой технологической стадии при создании аппликационных материалов, так и с еще одной возможностью использования печатной композиции.

К сожалению, при лечении некоторых заболеваний местное подведение препаратов с помощью текстильных салфеток (аппликаций).

14 является невозможным, а использование такой формы изделия медицинского назначения как аппликации неприемлемой. Это касается таких областей как проктология, гинекология, лечение некоторых заболеваний ротоглотки и т. д., когда очаг поражения (опухоль, поврежденные ткани) расположены не поверхностно, а в полости, причем в ряде случаев глубоко. В то же время местная доставка препаратов к очагу поражения (особенно при лечении онкологических заболеваний химиотерапевтическими средствами и методами лучевой терапии) имеет очень большое значение для улучшения эффективности лечения и качества жизни больных, т.к. при местном подведении ЛП подводится адресно к очагу поражения, а не по всему организму, что предотвращает появления световых ожогов при введении ЛП — фотосенсибилизаторов, интоксикации организма при введении ЛП — цитостатиков и т. д.

Мы предполагаем, что в ряде случаев печатную композицию, созданную на основе гелей биополимеров и лекарственного препарата, можно рассматривать как самостоятельное лечебное средство — «гелевую салфетку» — для доставки и пролонгированного дозированного поступления лекарства к очагу поражения.

Поэтому работая в данной диссертации над созданием полимерных материалов для местного подведения лекарственных препаратов при лечении онкологических заболеваний, мы впервые рассматриваем оба варианта — создание материалов на текстильной основе с нанесенной на них по технологии печати печатной композиции из гелей биополимеров-загустителей и лекарств и создание непосредственно на основе печатной композиции гелевых лечебных материалов, которые условно можно назвать «гелевые салфетки» или «гелевые композиционные материалы».

Таким образом, создаваемую в данной работе печатную композицию можно рассматривать как «Композицию двойного назначения» — основу для введения (нанесения) лекарства в текстильный материал по технологии печати и новую самостоятельную лечебную форму, используемую для местного подведения лекарства к очагу поражения.

Под таким углом зрения мы рассматривали не только вопрос создания новых лечебных аппликационных материалов для лечения онкологических заболеваний, но и дополнительное использование композиций, применяемых при получении по технологии печати лечебных салфеток (например, салфеток «Колетекс» с используемыми в онкологии препаратами деринатом или метронидазолом), т. е. впервые рассматривается вопрос о создании композиции, используемой самостоятельно в виде «гелевых салфеток» (например, гелевых салфеток с деринатом «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л»).

Следует отметить, что изучению свойств печатных композиций, особенностей их поведения на стадии печати, в специфических условиях, возникающих непосредственно при нанесении на ткань, влиянии свойств полимеров на реологические свойства печатных красок посвящено очень большое количество работ, проведенных и проводимых химиками-текстильщиками, работающими в области химической технологии текстильных материалов [4]. Однако никто из предыдущих исследователей не рассматривал возможность самостоятельного использования этой композиции, в том числе в медицинской практике, и не изучал факторы, которые влияют на массоперенос ЛП непосредственно из таких материалов к очагу поражения.

В связи с тем, что данная работа посвящена созданию полимерных материалов для лечения онкологических больных, следует отметить, что в медицинской практике существуют три основных метода лечения указанных болезней: хирургическое удаление, лучевая терапия (в том числе фотодинамическая терапия) и химиотерапия. Чаще всего их используют в сочетании. Наша работа нацелена на создание материалов, в основном применяемых в лучевой терапии.

Одним из направлений лучевой терапии является метод фотодинамической терапии (ФДТ), заключающийся в подведении препаратов — фотосенсибилизаторов к опухоли с последующим ее облучением в видимой области. Фотодинамическая терапияорганощадящий метод. Она основана на действии фотосенсибилизаторов, доставляемых непосредственно к и в опухоль, при облучении в области видимых лучей свыше 600 нм. Сама энергия видимой области не способна разрушать раковые клетки (недостаточен уровень энергии), а сам фоточувствительный препарат не способен выступать в роли разрушителя клеток. Однако эти препараты, поглощая интенсивно в видимой части спектра, способны переходить в фотовозбужденное состояние и генерировать образование радикалов или синглетного кислорода, которые, в свою очередь, разрушают раковые клетки. Таким образом, фоточувствительные препараты выступают в роли фотосенсибилизаторов.

5].

При лечении онкологических больных методом ФДТ с системным (пероральным и внутривенным) подведением фотосенсибилизаторов у больных возникают специфические сложности. Препарат разносится по всему организму, накапливается не только в опухоли, но в коже и т. д., вследствие чего ухудшается качество их жизни, т.к. последующее нахождение на солнечном свете пациентов, во всем организме и кожных покровах которых содержится фотосенсибилизатор, приводит к побочным (токсическим и аллергическим) нежелательным реакциям и заболеваниям кожи, световым ожогам.

Очевидно, что при целенаправленном, адресном подведении препаратов — фотосенсибилизаторов с помощью аппликационных материалов можно снизить или даже избежать описанных выше негативных явлений, т.к. лечебная композиция и сам лекарственный препарат (ЛП) целенаправленно, т. е. местно и адресно подводится непосредственно к опухоли, т. е. к очагу поражения. Конечно, как уже отмечалось выше,.

17 местная доставка препарата возможна только при некоторых локализациях заболевания (опухоли кожи, ротоглотки, гинекологической сферы и т. д.), однако это не снижает перспективности и необходимости развития этого направления лечения.

Таким образом, в данной работе впервые предложена технология и на ее основе разработаны лечебные текстильные материалы с выбранными нами ЛП — фотосенсибилизаторами (метиленовый синий, фотосенс) для использования в фотодинамической (лучевой) терапии онкологических больных при наличии у них опухолей близкого залегания. Для получения нового лечебного материала с новым ЛП — фотосенсибилизатором, используемым в других (с точки зрения доставки лекарства) условиях, требуется детальное научное исследование. Невозможно использовать без детального изучения технологические приемы, использованные ранее, для создания новых материалов, каждая область применения и новые по свойствам ЛП требуют совершенствования или уточнения технологии получения лечебных материалов медицинского применения.

Для решения поставленной в данной диссертационной работе задачи необходимо было провести:

— Изучение эффективности фотогенерации активных частиц синглетный кислород 'Ог и свободные радикалы) фотосенсибилизаторов.

Метиленовый синий, Фотосенс) в модельных условиях. Показано, что фотосенсибилизирующая активность (квантовые выходы) выбранных препаратов сравнима с данными «классического» фотосенсибилизатора образования 'Ог (Бенгальский Розовый).

— Исследование влияния иммобилизации по технологии печати фотосенсибилизатора метиленового синего на текстильном материале на его фотодинамическую и цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с фотодинамической и цитотоксической активностью субстанции лекарства. Доказано, что иммобилизация ЛП не изменяет его цитои фотоактивности ЛП, что позволяет рекомендовать для.

18 создания аппликаций с фотосенсибилизатором технологию текстильной печати.

— Изучение санитарно-гигиенических и физико-механических свойств трикотажных, тканых и нетканых полотен, разрешенных для применения в медицинской практике и имеющих различный химический состав. Это позволило научно обосновать выбор текстильной основы для создания аппликационных материалов, исходя из специфики расположения очага поражения и применения материалов.

— Изучение влияния рН композиции, добавок других лекарственных препаратов: диметилсульфоксида (ДМСО, способствует проникновению в кожу), мочевины (кератолитик и диспергатор лекарств), различных полимеров-загустителей (А^-Ыа, поливиниловый спирт (ЛВС)) на кинетику массопереноса фотосенсибилизаторов из ТМ к очагу пораженияа также реологические свойства композиции и влияние на них технологической операции у-стерилизации, что позволило научно обосновать состав композиции.

— Методом спектрофотометрии изучение массопереноса фотосенсибилизаторов из текстильной аппликации в многослойную мембрану из коллагеновых пленок (модель неповрежденной кожи) и показано, что фотосенсибилизатор — фотосенс проникает в модельную среду глубже, чем метиленовый синийпоэтому аппликации с метиленовым синим могут быть рекомендованы для лечения опухолей близкого залегания, а с фотосенсом — для опухолей более глубокого залегания.

— Сравнительный анализ скорости и полноты массопереноса лекарственных препаратов в многослойную коллагеновую мембрану из текстильной аппликации и отдельно из печатной гидрогелевой композиции, наносимой на текстильный материал при изготовлении лечебной аппликациипоказано, что при одинаковой начальной концентрации ЛП из гидрогелевой композиции проникает в мембрану глубже и в большей концентрации.

— Неинвазивным спектроскопическим методом, основанным на количественной оценке флуоресценции введенных в организм фотосенсибилизаторов, изучение проникновение ЛП фотосенсенсибилизаторов из текстильной аппликации и гидрогелевой композиции в кожу добровольцаоценена скорость и полнота накопления препаратов.

Научная новизна разработанного способа подведения лекарственных препаратов к опухолям и поврежденным тканям, расположенным в полостях, с помощью гидрогелевой композиции с лекарственным препаратом подтверждается решением Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ) о выдаче патента «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» от 27.06.2008. Регистрационный номер 2 007 139 304.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Практическая значимость проведенных исследований состоит в разработке технологии производства полимерных текстильных материалов с различными ЛП для использования в качестве лечебных материалов в лучевой и, в том числе фотодинамической терапии, и применяемых для предотвращения и лечения осложнений при лучевой терапии опухолей различной этиологии.

1. Разработана технология получения лечебного текстильного материала для подведения отечественных ЛП (метиленовый синий, фотосенс) к опухоли при фотодинамической лучевой терапии онкологических больных, выбраны: текстильная основа (трикотажное полотно ПФ-2 и нетканое полотно), концентрации ЛП (метиленовый синий — 4,50 масс. %, фотосенс 3,50 масс. %) и полимера (альгинат натрия 7−11%), входящих в композицию, наносимую методом текстильной печати на ТМ.

2. Проведены медико-биологические и клинические испытания лечебного текстильного материала с ЛП фотосенсибилизатором метиленовым синим. Разработана и утверждена техническая документация для выпуска лечебного текстильного материала с ЛП — метиленовым синим «Колетекс-МС».

3. Впервые предложено использовать печатную гидрогелевую композицию как самостоятельное изделие медицинского назначения для доставки лекарств к опухолевым и поврежденным тканям, расположенным в полостях (прямой кишке, пищеводе, мочевом пузыре, гинекологической сфере и т. д.).

4. Разработаны составы и технология изготовления гидрогелевых композиций, используемых в лучевой терапии онкологических больных при адресном подведении лекарств — радиосенсибилизатора метронидазола и иммуномодулятора дерината к опухолям и поврежденным тканям, расположенным в полостях. Определены концентрации лекарств^ в композициях, обеспечивающие, что доказано гистологически, после подведения необходимую концентрацию лекарства в опухоли. Изучены реологические свойства композиции, определены оптимальные значения вязкости, тиксотропности системвпервые сконструирован специальный лабораторный прибор, позволяющий контролировать соответствие реологических свойств созданной лечебной гидрогелевой композиции требованиям врачей, ее использующих.

5. Разработана и утверждена техническая документация для выпуска гидрогелевых материалов с сенсибилизатором метронидазолом «Колетекс-гель-МЗ». Документы на получение разрешения для промышленного выпуска и широкого клинического применения в медицинской практике композиции переданы в Минздравсоцразвития.

6. Разработана технология получения и на ее основе лечебный гидрогелевый материал с ЛП — иммуномодулятором и антиоксидантом деринатом для профилактики и лечения осложнений после лучевой терапии.

Определены оптимальные концентрации ЛП. Проведены медико-биологические и клинические испытания гидрогелевых материалов с деринатом и деринатом и лидокаином.

7. Разработана и утверждена техническая документация для выпуска гидрогелевых материалов «Колетекс-Гель-ДНК» и «Колетекс-Гель-ДНК-Л».

8. Разрешены Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития гидрогелевые материалы «Колетекс-Гель-ДНК» и «Колетекс-Гель-ДНК-Л» к производству, продаже и применению на территории Российской Федерации (Регистрационное удостоверение №ФСР 2007/894).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы работы были доложены на:

1. Межвузовской научно-технической конференции «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности», М., май, 2004,.

2. V Международной конференции «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, новых материалов и полимерных имплантов», М., январь, 2006.

3. Межвузовской научно-технической конференции «Молодые ученые — развитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, апрель, 2006.

4. Всероссийской научно-технической конференции «Проблемы экономики и прогрессивной технологии в текстильной, легкой и полиграфических отраслях промышленности», Иваново, апрель, 2006.

5. Межвузовской научно-технической конференции «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности», М., май, 2006.

6. Межвузовской научно-технической конференции «Молодые ученые — развитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, апрель, 2007.

По теме исследований опубликовано 3 научные статьи, 6 тезисов.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Текстиль и медицина — давние союзники, поскольку волокна и материалы на их основе с незапамятных времен используются человеком в качестве перевязочных средств. Бинты, марля, вата, тампоны, хирургические нити, салфетки — без них невозможно провести ни одну медицинскую операцию. У текстильных материалов отсутствует негативное влияние на человека, их эффективность обусловлена гигроскопичностью, воздухопроницаемостью, легкостью, эластичностью, обеспечением хорошего прилегания к поверхности сложной формы (драпируемостью), а также доступностью сырья. До 80-х годов прошлого столетия основное назначение текстильных перевязочных материалов состояло в закрытии раны или воспалительного очага от инфекции и впитывании крови или жидких выделений. К сожалению, нанесенная на рану повязка через 4−6 часов превращалась в прилипающую «пробку», смена которой могла вызвать сильную боль и повреждения подлежащих тканей. Поэтому, разработка перевязочных материалов нового поколения, лишенных этих недостатков и обладающих дополнительно лечебным, желательно пролонгированным эффектом, за счет введения в текстильный материал лекарств и биологически-активных веществ, стала актуальной задачей не только для медиков, но и для текстильщиков[6]. Особое внимание уделяется экологичности текстильных материалов. Совершенствуется роль важного инструмента защиты прав потребителя, что стимулирует формирование современных экологически чистых технологий производства текстильных материалов, в том числе с лекарственными препаратами [7,8].

Последние два-три десятилетия совместные работы химиков-текстильщиков, медиков и микробиологов были направлены на придание текстильным материалам лечебных и биоактивных (антибактериальных или бактериостатических) свойств путем введения в них лекарственных препаратов.

Назначение такого «медицинского текстиля» — создание лечебного эффекта, желательно — пролонгированного, что исключает необходимость частых перевязок, ускоряет процесс заживления раны или ликвидации воспалительного очага, облегчает работу медперсонала и т. д. [6].

Выводы.

1. С целью разработки технологии производства аппликационных лечебных текстильных материалов (ТМ) с фотосенсибилизаторами — метиленовым синим и фотосенс для применения в лучевой, в частности, фотодинамической терапии проведен анализ санитарно-гигиенических и физико-механических свойств текстильных полотен, разрешенных для медицинского использования. Показано, что лекарственные препараты (ЛИ) фотосенс и метиленовый синий, имеют более высокое сродство к белковым волокнам, чем к целлюлозным, что делает целесообразным использование в качестве текстильной основы аппликации (салфетки) материалы из хлопковискозных волокон, т.к. это будет способствовать массопереносу ЛП к поверхности кожи и проникновению в кожу. Проведено сравнительное изучение массопереноса ЛП метиленового синего и фотосенса во внешнюю жидкую среду с тканей из различных по природе волокон (хлопковых, шерстяных, шелковых, полиэфирных) и показано, что в качестве основы для изготовления указанных лечебных материалов следует использовать трикотажное полотно ПФ-2 из целлюлозных и полиэфирных волокон и нетканое полотно из хлопковискозных волокон.

2. Исследовано влияние иммобилизации ЛП метиленового синего на ТМ по технологии печати на их фотодинамическую и цитотоксическую активность. Исследование, проводенное на клетках эпидермоидной карциномы гортаноглотки человека (Нер2) показало, что иммобилизация и используемые для этого ингредиенты — загуститель-полимер альгинат натрия, текстильная основа из целлюлозных волокон не снижают активности метиленового синего по сравнению с исходной субстанцией.

3. Проведены исследования свойств полимеров-загустителей (альгинат натрия, поливиниловый спирт (ЛВС)), используемых для нанесения ЛП на ТМ. Показано, что скорость десорбции ЛП при нанесении с помощью ПВС на начальном этапе выше, чем при применении альгинатной загустки, что связано с более быстрым набуханием ПВС. Однако, учитывая, что значения скоростей десорбции ЛП различаются не существенно, для создания лечебных материалов рекомендован использовать альгинат натрия, т.к. он обладает в большей степени лечебными свойствами, чем ПВС.

4. Проведено исследование генерации синглетного кислорода и свободных радикалов фотосенсибилизаторами метиленовым синим и фотосенсом при облучении ртутной лампой ДРШ-1000 и рассчитан квантовый выход образования синглетного кислорода. Показано, что оба фотосенсибилизатора проявляют фотоактивность в различных средах (раствор коллагена — природный белок, коллагеновая, полиамидная пленка, моделирующие кожу) причем в жидкой среде генерация синглетного кислорода происходит в большей степени. Полученные данные позволяют ожидать лечебного эффекта от использования аппликаций с выбранными фотосенсибилизаторами в фотодинамической терапии, на что указывается факт образования при облучении фотосенсибилизаторов активных частиц, вызывающих деструкцию опухолевых клеток.

5. Проведено исследование массопереноса ЛП — метиленового синего в модельные среды (дистиллированная вода, белковая жидкая среда). Показано, что в белковой среде скорость массопереноса снижается по сравнению с водной средой, что следует учитывать при расчете времени наложения салфетки.

6. Проведены исследования по влиянию температуры и рН среды на массоперенос ЛП (метиленовый синий, фотосенс) во внешнюю жидкую среду. Показано, что при добавлении уксусной кислоты в печатную композицию сорбция ЛП — фотосенса белковыми субстратами увеличивается. Это позволило рекомендовать обработку кожи пациента аскорбиновой или лимонной кислотой перед наложением аппликации, что способствует росту сорбции ЛП (особенно при использовании фотосенсибилизаторов) и увеличению значений градиента концентраций на поверхности и во внутренних слоях кожи.

7. Проведены исследования по влиянию диметилсульфоксида (ДМСО) и мочевины на массоперенос ЛП (метиленовый синий, фотосенс) во внешнюю жидкую среду. Показано, что ДМСО и мочевина не оказывает существенного влияние на сорбцию ни фотосенса, ни метиленового синего, в связи с чем их введение в печатную композицию не целесообразно.

8. В результате проведенных исследований физико-механических и санитарно-гигиенических свойств полотен и изучения массопереноса во внешнюю среду лекарственных препаратов (ЛП), нанесенных на указанные полотна методом текстильной печати, разработаны композиции для создания лечебных текстильных материалов, используемых в фото динамической терапии показано, что для лечения опухолей близкого залегания (кожа, молочная железа) с ЛП метиленовым синим целесообразно использовать в качестве основы — ТМ трикотажное полотно ПФ-2, а для других случаев -(ротоглотка, язык) нетканый материал из хлопковискозных волокон.

9. Впервые предложено для адресной доставки ЛП к опухоли, поврежденным тканям, расположенным в полостях, использовать в качестве самостоятельного изделия медицинского назначения печатную гидрогелевую композицию, разработанную для нанесения на ТМ.

10. С помощью спектрофотометрического метода проведены сравнительные исследования по влиянию свойств полимерной основы (тканевая, гидрогелевая) на массоперенос ЛП (метиленовый синий, фотосенс) в модель неповрежденной кожи (коллагеновая многослойная мембрана). Показано, что из гидрогелевого материала (полимерная композиция, наносимая на текстильный материал методом текстильной печати) массоперенос ЛП происходит быстрее и более полно, чем из ТМ, что связано с отсутствием затормаживающего влияния текстильного материала на десорбцию ЛП. Показано, что метиленовый синий десорбирует в поверхностные слои кожи, а фотосенс — в более глубокие, поэтому метиленовый синий целесообразней будет применять для лечения ран и поверхностных опухолей, а фотосенс — для опухолей более глубокого залегания.

11. Впервые методом лазерной спектроскопии проведены исследования по изучению массопереноса ЛП (метиленовый синий, фотосенс) из полимерной (гидрогелевая, текстильный материал) матрицы в неповрежденную кожу человека-добровольца. Показано, что через 140 минут наложения аппликации или гидрогелевого материала концентрация ЛП в коже достигает постоянного значения, достаточного по медицинским показаниям для проведения фотодинамической терапии, причем в случае использования гидрогелевой композиции эти значения несколько выше, чем при применении аппликаций из трикотажного полотна с нанесенной гидрогелевой композицией и нетканого полотна (при одинаковой начальной концентрации ЛП). Доказано, что через 140 минут можно проводить облучение и продолжать лечение в случае необходимости в течение последующих 180 минут, т.к. в течение этого времени в зоне облучения будет сохраняться нужная концентрация ЛП. Это доказывает пролонгированное действие аппликации, что важно с точки зрения экономичности и удобства лечения онкологических больных, т.к. позволяет пациенту отказаться от предварительного нахождения в стационаре и перейти на диспансерное. Последующее снижение концентрации ЛП после снятия салфетки должно предотвратить возникновение световых ожогов и не снижать качество жизни больного.

12. Проведено изучение токсического действия лечебного материала с ЛП метиленовым синим в ФГУ «ВНИИИМТ «Росздравнадзора». Показано, что лечебный материал с ЛП метиленовым синим нетоксичен, отвечает требованиям нормативной документации.

13. На основе полимерной композиции, используемой для нанесения ЛП на ТМ по технологии печати, разработан гидрогелевый материал (товарный знак Колетекс-гель) с радиосенсибилизатором метронидазолом для адресного, местного подведения ЛП в полости к опухоли при лучевой терапии онкологических заболеваний.

14. Изучена возможность достижения в опухоли с помощью разработанной композиции при ректальном введении требуемой по медицинским показаниям концентрации препарата метронидазола (190−220 мкг/г) и показано, что введение метронидазола с помощью гидрогелевого материала по сравнению с традиционным пероральным введением существенно снижает токсичность и другие нежелательные побочные явления, увеличивая эффективность лечения.

15. Проведены исследования реологических свойств (вязкость, структурированность, пластичность, тиксотропность) гидрогелевого материала с ЛП метронидазолом. Показано, что для получения оптимальных по медицинским требованиям реологических свойств (тиксотропность=75−98%, вязкость 2,6 Па-с) необходимо использовать концентрацию альгината натрия 7−11%. На основе проведенных исследований разработан состав гидрогелевой композиции (альгинат натрия — 7−11%, метронидазол — 9−10%, ДМСО — 2%) и технические условия получения материала и его стерилизации (у-излучение 6 кГр).

16. Проведены токсикологические, медико-технические и клинические испытания гидрогелевого материала с ЛП метронидазоломпоказано, что он отвечает требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующих с раневой поверхностью, нетоксичен, стерилен, соответствует требованиям нормативной документации.

17. Проведены клинические испытания гидрогелевого материала с ЛП метронидазолом в ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина в программе комбинированного и комплексного лечения больных раком прямой кишки. Показано, что применение гидрогелевого материала с ЛП метронидазолом, используемым в программе комбинированного и комплексного лечения рака прямой кишки, способствуют достижению высокой эффективности лечения (показатель трехлетней безрецидивной выживаемости =97,3%) и рекомендуется для широкого клинического применения в клинической онкологии. Документы на получение разрешения для промышленного выпуска и широкого клинического применения в медицинской практике композиции переданы в Минздравсоцразвития и будет иметь товарное название «Колетекс-гель-МЗ».

18. Разработаны гидрогелевые материалы с иммуномодулятором деринатом и деринатом и анастетиком лидокаином для лечения и/или профилактики постлучевых осложнений (состав: альгинат натрия — 7−11%, деринат — 0,25%- альгинат натрия — 7−11%, деринат — 0,25%, лидокаин — 2%).

19. Проведены токсикологические, медико-технические испытания гидрогелевых материалов с ЛП деринатом и с деринатом и лидокаином в ФГУ «ВНИИИМТ». Показано, что гидрогелевые материалы с деринатом и деринатом и лидокаином по токсиколого-гигиеническим и. санитарно-химическим показателям отвечает требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующих с раневой поверхностью, нетоксичны, стерильны, отвечают требованиям нормативной документации.

20. Проведены клинические испытания гидрогелевых материалов с деринатом и деринатом и лидокаином в РНЦ Радиологии и хирургических технологий Минздравсоцразвития, ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН, ГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена. Показано, что при применении данных гидрогелевых материалов позволило отметить. хорошую переносимость, высокую эффективность в профилактике лучевых реакций. По сравнению со стандартными методиками использование гидрогелевых материалов с деринатом и деринатом и лидокаином позволило в среднем снизить выраженность лучевых реакций на 17−35%.

21. Разрешены Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития гидрогелевые материалы «Колетекс-Гель-АДН» и «Колетекс-Гель-АДН-Л» к промышленному производству, продаже и применению на территории Российской Федерации (Регистрационное удостоверение №ФСР 2007/894).