Клинико-иммунологическое обоснование применения иммуномодуляторов в комплексной этапной терапии хронического рецидивирующего генитального герпеса

Установлено, что 90% городского населения во всех странах мира инфицировано одним или несколькими серовариантами герпесвирусов. Причем антитела к ВПГ-1 выявляются у 99%, а к ВПГ-2 в 73% (240, 162). При этом 10−25% инфицированных имеют клинические проявления, а рецидивирующими формами страдают от 2 до 12% (48, 63,140,142,257). В то же время ряд исследований свидетельствует о частоте клинических проявлений ХРГГ в 60−70% случаев (155, 156, 256). В развитых странах ХРГГ отмечен у 6−10% взрослого населения (181). При этом наиболее характерным клиническим симптомом хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции авторы считали везикулярные высыпания на коже и слизистых оболочках (94, 120, 11, 12, 282). Доказана роль вирусов герпеса в развитии рака шейки матки (152, 22, 23, 183), предстательной железы (55). Показано неблагоприятное (2, 41, 185), а порой фатальное влияние герпесвирусов на течение беременности и родов, патологию плода и новорожденных (81, 14, 39, 234, 273, 144). Доказано возникновение аутоиммунизации при длительной персистенции герпесвирусов (207). Установлено, что активация генома ВИЧ, находящегося в стадии провируса, происходит под действием герпесвирусов (79). Вирусы герпеса индуцируют процессы атеросклероза (51) — влияют на процесс психического развития человекавызывают патологию нервных клеток во всех областях коры (209, 210, 108, 24, 25, 77). Вышеизложенное позволяет сделать вывод о том, что длительная персистенция вируса герпеса обусловливает снижение не только биофункционального статуса организма человека, но, изменяя его психическую направленность, имеет серьезные социальные последствия.

XPIT вызывается длительной персистенцией герпесвирусов (ВПГ-1, ВПГ-2), которая возникает на фоне иммунодефицитных состояний с одной стороны, патогенез которых во многом зависит от особенностей иммунологического реагирования с другой (97, 56). Вирусу простого герпеса противостоят различные иммунные механизмы, включая клеточный и гуморальный иммунитет, элиминационные механизмы в ходе иммунного ответа (124, 200, 201, 202, 203, 211, 167, 193, 278, 279). В то же время, представители семейства герпесвирусов оказывают самое разнообразное воздействие на иммунную систему организма хозяина (1, 30, 54, 263, 242). Отмечен дефицит СД4+(8, 79, 265), активация СД8+ (46) и натуральных киллерных клеток (160, 206, 114, 131), активация СД4+ (161), иммуносупрессия СД8+(127, 175, 176). Доказано изменение функций макрофагов (275, 159). Данные, приводимые исследователями, говорят о возможности изменения лабораторных показателей как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения количества иммунокомпетентных клеток и их функций (180, 140, 3, 106, 49, 50). Опубликованы данные о снижении или увеличении уровней сывороточных иммуноглобулинов классов IgA, IgM, IgE, IgG специфических IgG (10, 19, 214, 230). Внимание ряда авторов привлекло снижение активности комплемента и СЗ компонента комплемента (230,172).

Данные литературы по механизмам иммунологического реагирования, наиболее характерным иммунологическим изменениям при ХРГГ отрывочны, зачастую противоречивы. Несмотря на то, что накоплен большой фактический материал, доказывающий участие иммунологических | механизмов в патогенезе ХРГТ (78, 115, 223, 260,262), четких представлений о том, какое значение в патогенезе ХРГТ имеют клеточные и гуморальные, элиминационные механизмы в ходе иммунного ответа, до сих пор нет. Не определены современные клинико-лабораторные критерии тяжести заболевания, прогнозирования тяжелых форм. Не изучена связь клинических симптомов заболевания с выраженностью изменений в лабораторных анализах. Не разработан алгоритм обязательного объема иммунологического обследования, используемого для уточнения данных о тяжести состояния, прогнозе, выборе дальнейшей тактики ведения.

В качестве этиотропной терапии ХРГТ использовали ацикловир, зовиракс, виролекс, валтрекс, фамвир (141, 169, 261, 247, 244, 237, 231, 89). Принимая во внимание участие иммунных механизмов в развитии ХРГГ, становится очевидной необходимость применения не только специфической противовирусной, но и иммуномодулирующей терапии (74, 47, 81). Для лечения ХРГГ применялись индукторы интерферона, гормоны тимуса и другие иммуномодуляторы, корригирующие специфические и неспецифические реакции иммунитета (85, 95, 87,88). Рекомендовалось использование этапного (химиотерапия, иммуномодуляция, вакцинотерапия) лечения (38, 39), комбинированной терапии (81).

В доступной литературе сведения о применении в комплексной терапии ХРГГ отечественных препаратов полиоксидония, неовира и дерината скудны (113, 32, 118). Нет публикаций об эффективности этапного введения в острый период противовирусного препарата валтрекса и иммуномодулятора полиоксидония совместно с индуктором интерферонообразования неовира с последующим использованием в период ремиссии другого индуктора интерферонов — циклоферона. Не определена эффективность местной терапии деринатом.

Медико-биологическая и социальная значимость проблемы ХРГТ, недостаточная изученность многих вопросов патогенеза, открытие новых возможностей для повышения эффективности этиотропного и патогенетического лечения с применением иммуномодуляторов послужили основанием для проведения настоящей работы.

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

Выявление закономерностей изменений клеточного, гуморального звеньев иммуннитета, а так же элиминационных механизмов в ходе иммунного ответа при ХРГГ в зависимости от степени тяжести заболевания.

Обоснование использования иммуномодуляторов в комплексной терапии ХРГГ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.Определить патогенетическую роль показателей клеточного звена иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD22+, CD25+ HLADR) при ХРГГ и их диагностическую значимость.

2.Установить значение особенностей изменения отдельных показателей гуморального звена иммунитета (IgA, IgM, IgG, IgE, комплемента и С1-С5 компонентов комплемента, ЦИК) у больных ХРГГ в зависимости от степени тяжести заболевания.

3.Изучить состояние элиминационных механизмов (ФП, ЛКБ, НСТ-теста) при ХРГГ и их диагностическую значимость.

4.()пределить прогностическое значение отдельных иммунологических показателей у больных ХРГГ.

5.Провести оценку эффективности комплексной этапной терапии ХРГГ валтрексом с применением отечественных иммуномодуляторов полиоксидония, неовира, циклоферона.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Благодаря использованному при ХРГГ комплексу лабораторных тестов (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD22+, CD25+, HLADR, IgA, IgM, IgG, IgE, комплемента и C1-C5 компонентов комплемента, ЦИК ФП, ЛКБ, НСТ-теста, специфических IgG к ВПГ и ЦМВ) получены новые данные, подтверждающие патогенетическую и диагностическую значимость изменений иммунологических показателей.

Впервые для лечения больных ХРГГ с учетом степени тяжести заболевания и выявленных иммунологических нарушений использована комплексная этапная терапия противовирусным препаратом валтрекс с применением отечественных индукторов интерферонообразования неовира и циклоферона и иммуномодулятора полиоксидония.

Впервые предложена бальная оценка тяжести состояния больных ХРГГ.

Осуществлена оценка клинико-лабораторной эффективности комплексной этапной терапии ХРГГ.

Впервые изучены отдаленные результаты комплексной этапной терапии через 3 и 6 лет от начала лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Выявлены характерные для разных форм тяжести ХРГГ изменения показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а так же элиминационных механизмов, что позволило обосновать новые способы оценки тяжести и прогноза заболевания, а так же эффективности проводимой терапии.

Установленные закономерности изменений иммунологических показателей дают основания для включения в терапию больных ХРГГ отечественных индукторов интерферонообразования неовира и циклоферона и иммуномодулятора полиоксидония.

Разработан метод комплексной этапной терапии ХРГГ с учетом степени тяжести заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1 .Изменения параметров, отражающих состояние патогенетически значимых при ХРГГ клеточных (CD3+, CD4+, CD8+, CD25+, HLADR), гуморальных (IgA, IgG, общего IgE, ЦИК, активности комплемента и компонентов комплемента) показателей иммунитета и элиминационных механизмов (ЛКБ, НСТ) имеют высокую диагностическую и прогностическую информативность.

2.Степень нарушений клеточных (CD3+, CD4+, CD8+, CD25+, HLADR), гуморальных (IgA, IgM, IgG, IgE, комплемента и С1-С5 компонентов комплемента, ЦИК) и элиминационных механизмов (ФП, НСТ, ЛКБ) в значительной мере отражают тяжесть течения заболевания.

3.Комплексное этапное лечение больных ХРГГ с применением отечественного иммуномодулятора полиоксидония и индукторов интерферонообразования неовира и циклоферона оказывают положительный эффектна клиническое течение заболевания, корригирует иммунологические нарушения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные результаты исследований были доложены на конференции, посвященной актуальным проблемам в гинекологии (Самара, 1995 г.), на научно-практической конференции Самарского диагностического центра (Самара, 1995 г.) — научно — практической конференции Центральной научно-исследовательской лаборатории Самарского государственного медицинского университета (Самара, 1996 г.) — научно-практической конференции «Иммунологические аспекты в гинекологии» (Самара, 1996 г.) — на научнопрактической конференции «Особенности иммунного ответа организма на вирусную инфекцию» (Самара, 1996 г.) — на заседании ассоциации акушеров-гинекологов (Самара, 1997 г.) — на заседании ассоциации инфекционистов (Самара, 2002 г.).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Иммунодиагностические критерии и комплексная этапная терапия ХРГГ, разработанные по ходу выполнения работы, используются в практике.

Клиники инфекционных болезней СамГМУ и Самарского областного диагностического центра.

Новые сведения об иммуногенезе ХРГТ включены в учебный материал преподавания курса инфекционных болезней в Самарском государственном медицинском университете.

Имеется патент Российской Федерации на изобретение № 2 197 969 «Способ лечения хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции» (приоритетная справка N 2 001 120 133 (21 288) от 18 июля 2001 г.).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 196 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками и содержит 54 таблицы. Библиография включает 282 источников, из которых 120 отечественных и 162 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. У больных ХРГТ наблюдались преимущественно среднетяжелая (59,2%) и тяжелая (29,1%) формы заболевания. Из клинических проявлений преобладал астенический синдром (100%) и рецидивы везикулярных поражений (50,5%) кожи и слизистых области гениталий с частотой обострений более 8 раз в год. Семейные случаи заболевания ХРГТ выявлялись в 52,4% случаев.

2. Среди больных ХРГГ доказано существование клеточных иммунодефицитных состояний в 87,4% случаев. При легкой форме заболевания снижение показателей клеточных факторов выявлено в 56%, при среднетяжелойв 85,1%, при тяжелой — в 100%. Снижение активности комплемента по 50% гемолизу и его компонентов определено в 16,3% случаев ХРГГ.

3. Снижение синтеза IgA доказано при легкой форме ХРГТ в 100%. Высокий уровень сывороточного IgE зарегистрировано при всех формах ХРГГ (100%), что свидетельствует о важной роли аллергического фактора при длительной персистенции герпесвирусов.

4. Динамическое наблюдение за изменениями уровней экспрессии мембранных антигенов CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD25+, значений IgA, IgM, IgG, IgE, показателей элиминационных механизмов в ходе иммунного ответа (ФП, НСТ, ЛКБ-тесты) при ХРГТ отражает характер иммунологических сдвигов. Выявленные в ходе исследования признаки клеточного иммунодефицитного состояния (снижение уровней CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов периферической крови на фоне активации CD25+, CD16±KueTOK), повышение IgM, IgE, на фоне гуморального иммунодефицита по IgA, снижения элиминационных механизмов ФП, НСТ при одновременном увеличении ЛКБ служат основанием для проведения иммунокорригирующей терапии ХРГТ.

5. Комплексная этапная терапия в зависимости от степени тяжести заболевания с использованием противовирусного препарата валтрекс в сочетании с иммуномодулятором полиоксидонием и индукторами интерферонообразования неовиром и циклофероном оказывает положительное влияние на характер течения всех форм ХРГГ, приводит к уменьшению количества локализаций, площади, количества обострений и их продолжительности в течение года, снижает выраженность симптомов астении.

6. Проведенное комплексное этапное лечение оказывает иммуномодулирующий эффект, приводящий к увеличению уровней субпопуляций лимфоцитов и нормализующий соотношение CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD22+, CD25+, HLADR-лимфоцитов в 100% наблюдений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 .Для оценки тяжести течения ХРГГ, наряду с иммунологическими показателями, важное значение имеют такие показатели, как частота обострений, продолжительность рецидива, количество локализаций поражений, площадь поражений, форма течения, выраженность общеклинических симптомов, охарактеризованные по сумме баллов: легкая форма-5,5−10 баллов, средней тяжести- 10,5−15 баллов, тяжелая форма — более 15,5 баллов.

2.У больных ХРГГ целесообразно исследование в динамике следующих показателей иммунограммы: CD3+, CD4+, CD8+, CL25+, HLADR, IgA, IgE, IgG, активности комплемента и компонентов комплемента, ЦИК, ЛКБ, НСТ. Полученные данные могут служить дополнительными критериями для оценки тяжести заболевания и основанием для назначения иммуномодулирующей терапии.

3.В комплексную этапную терапию больных среднетяжелой и тяжелой формами ХРГГ необходимо включить в острый период заболевания кроме противовирусного препарата валтрекса в дозе 500 мг 2 раза в день, 10 дней, иммуномодуляторы (полиоксидоний 6 мг 1 раз в день, через день, в мышцу, в 3 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида курсом 10 инъекцийнеовира 2мл 1 раз в день, через день, в мышцу, в 3 мл 0,5% раствора новокаина, курс 5 инъекций).

По окончании лечения рецидива целесообразно продолжить курс терапии циклофероном по 2мл в мышцу, 1 раз в день, по схеме: на 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23 днивитаминами «Берокка» по 1табл. 1 раз в день, 1 мес. В дальнейшем продолжить лечение препаратами алпизарин по 2 табл. 2 раза в день, 10−14 дней и бальзамом — биостимулятором «Московия» по 35 кап. 3 раза в день 1 мес. Местную терапию проводить с помощью аппликаций 0,25% раствора дерината.