Изучение иммуномоделирующих свойств альфа-липоевой кислоты на фоне общей анестезии при операциях на желчевыводящих путях (клиническое исследование)

Актуальность проблемы. В последние годы большое внимание уделяется проблеме улучшения качества анестезиологического пособия, в том числе проблеме сохранения иммунного гомеостаза пациентов, подвергающихся оперативному лечению. Операционный стресс и все известные виды анестезии оказывают негативное влияние на иммунную систему организма больного, воздействуя на функциональную активность иммунокомпетент-ных клеток [5, 7, 10, 49, 64].

Оперативные вмешательства, проводимые под общей анестезией, занимают значимое место среди причин, способствующих развитию ятроген-ных форм вторичных иммунодефицитов [13, 63, 177].

В свою очередь, развитие вторичного иммунодефицита может индуцировать ряд серьезных послеоперационных осложнений, что, в конечном счете, влияет на прогноз заболевания [43, 69, 126, 151,217].

Иммунодепрессивное действие большинства общих анестетиков, используемых в повседневной практике, проявляется уже спустя 15 минут после индукции в наркоз и сохраняется приблизительно 7 суток [3, 16].

Многочисленные исследования показывают, что наибольшее негативное влияние на иммунный статус пациентов! оказывают:

1) опиоиды-агонисты, являющиеся в настоящее время основным компонентом общего обезболивания [3, 8, 52, 97,104, 159, 165];

2) фторотан и другие галогенизированные эфиры — основные ингаляционные анестетики [8, 11, 70, 101, 127, 190];

3) кетамин — использующийся как для индукции, так и для поддержания анестезии [5, 14, 26, 35, 37, 58, 60];

4) барбитураты ультракороткого действия — тиопентал, бриетал и др. -применяемые в основном для индукции в наркоз [6, 8, 38, 91, 95, 181]. Таким образом, одним из перспективных направлений улучшения качества анестезиологического пособия является поиск лекарственных препаратов, способных эффективно прямо или косвенно восстанавливать функциональную активность клеток иммунной системы.

Большинство известных иммунокорригирующих препаратов являются дорогостоящими и зачастую недоступными для широкого применения.

Наше внимание привлек лекарственный препарат Берлитион®300ЕД «Берлин-хеми», относящийся к группе препаратов, регулирующих метаболические процессы [22, 42, 67], а также обладающий цитопротекторными, ан-тиоксидантными, антитоксическими [1, 39, 61, 81] и иммунотропными [27, 29, 156, 162] свойствами. Выбор, данного препарата обусловлен его экономической доступностью.

Экспериментальное исследование иммунотропных эффектов альфа-липоевой кислоты убедительно показали, что под ее воздействием стимулируется формирование гуморального иммунного ответа и повышается активность нейтрофилов периферической крови у мышей [27, 28, 29, 30]. Исследования влияния альфа-липоевой кислоты на цитокинпродуцирующую способность клеток крови в экспериментах in vitro показали ее способность в терапевтической концентрации ингибировать индуцированную продукцию ФНО-а [214] и прерывать процессы клеточного апоптоза [156, 171].

Данные экспериментальных исследований послужили основой для использования альфа-липоевой кислоты в качестве иммуномодулирующего препарата на фоне общей анестезии при хирургических вмешательствах. Цель работы.

Улучшить качество анестезиологического пособия у больных хирургического профиля путем использования препарата альфа-липоевой кислоты Берлитион®300ЕД «Берлин-хеми». Задачи работы:

1. Оценить характер и степень нарушений иммунного статуса у больных, оперированных по поводу желчнокаменной болезни в условиях общей анестезии.

2. Установить изменения нейтрофильного звена антиинфекционной защиты и цитокинового статуса у больных, оперированных по поводу желчнокаменной болезни в условиях общей анестезии.

3. Оценить иммунореабилитационные свойства препарата Берлитион® 300ЕД у больных, оперирующихся по поводу желчнокаменной болезни.

4. Дать клиническую оценку эффективности применения Берлитио-на®300ЕД в периоперационном периоде у больных неосложненной желчнокаменной болезнью.

Научная новизна. Уточнены характер и степень нарушений иммунного и цитокинового статусов у больных, оперированных в условиях общей многокомпонентной анестезии по поводу желчнокаменной болезни. Установлены нарушения функциональной активности нейтрофилов периферической крови в послеоперационном периоде у больных желчнокаменной болезнью.

Выявлены иммуномодулирующие свойства препарата альфа-липоевой кислоты Берлитион®300ЕД «Берлин-хеми» и разработан метод коррекции иммунных нарушений у данной категории больных. Впервые обоснована эффективность применения Берлитиона®300ЕД в составе анестезиологического пособия у больных желчнокаменной болезнью.

Разработана система оценки стабильности состояния больных в периоперационном периоде.

Практическая значимость работы. Клинически и лабораторно обоснован метод иммунореабилитации больных, оперированных по поводу неосложненной желчнокаменной болезни. Снижена стоимость проводимого лечения и улучшено качество жизни данной категории больных.

Разработанные рекомендации по использованию Берлитиона®300ЕД внедрены в работу Курской областной клинической больницы, Муниципального учреждения здравоохранения городской клинической больницы № 4 г.

Курска, Муниципального учреждения здравоохранения городской больницы скорой медицинской помощи г. Курска.

Полученные результаты вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях кафедр анестезиологии, реаниматологии и интенствной терапии факультета постдипломного образования, общей хирургии, хирургических болезней № 1 Курского государственного медицинского университета. Издано учебно-методическое пособие «Применение препарата альфа-липоевой кислоты Берлитиона в составе анестезиологического пособия у больных хирургического профиля» (2005).

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных неосложненной желчнокаменной болезнью в динамике периоперационного периода установлены характер и степень нарушений иммунного статуса.

2. Применение Берлитиона®300ЕД частично или полностью нормализует большинство показателей лейкоформулы, иммунного статуса, концентрацию некоторых цитокинов и функциональную активность нейтрофилов периферической крови.

3. В культуре мононуклеарных клеток Берлитион®300ЕД корригирует продукцию ИЛ-4 и ФНО-а, измененную анестетиками, используемыми для общей анестезии при оперативных вмешательствах по поводу желчнокаменной болезни.

4. Выявлена корреляция лабораторных и клинических показателей, позволяющая использовать полученные данные у пациентов неосложненной желчнокаменной болезнью с прогностической целью.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на заседании Курской региональной общественной организации «Общество анестезиологов-реаниматологов» (2004) — научно-практической конференции «Вопросы энтерального питания в интенсивной терапии», посвященной 30-ти летию реанимационного отделения больницы скорой медицинской помощи г. Курска (2004) — итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2004;2005) — научно-практической конференции «Инфузионная терапия в хирургической практике. Энтеральное и парентеральное питание» (Белгород, 2005) — II конференции студентов и молодых ученых (Турция, 2005) — конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Тунис, 2005) — II научной конференции с международным участием «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)» (Хорватия, 2005) — межкафедральном заседании кафедр анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФПО, хирургических болезней № 1 и биологической химии Курского государственного медицинского университета (2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ в центральной и местной печати, в которых содержится полный объем информации, касающийся темы диссертации.

ВЫВОДЫ.

1. У больных, прооперированных по поводу желчнокаменной болезни через час после начала общей анестезии в крови установлено повышение индексов интоксикации, содержания сегментоядерных нейтрофилов, моноци-тоз, эозинопения, снижение содержания Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток и В-лимфоцитов, повышение уровня естественных киллеров.

2. Через час, более выражено через 3 суток, у больных неосложненной желчнокаменной болезнью снижаются, но не до уровня показателей здоровых доноров, повышенные до операции показатели фагоцитарной и кисло-родзависимой активности нейтрофилов.

3. Включение в состав анестезиологического пособия препарата Берлитион®300ЕД в дозе 10 мг/кг массы тела однократно, внутривенно, капельно в составе 250 мл физиологического раствора хлорида натрия за 30 минут до индукции в наркоз позволяет корригировать большинство исследованных нами лабораторных показателей.

4. Берлитион®300ЕД в терапевтической концентрации ингибирует спонтанную продукцию ИЛ-4 в культуре мононуклеарных клеток (МПК) in vitro. При совместной инкубации со смесью анестетиков, использующихся для внутривенной анестезии, Берлитион®300ЕД ингибирует спонтанную (для ИЛ-4) и стимулированную (для ФНО-а) продукцию цитокинов в культуре МПК in vitro.

5. Ha фоне применения Берлитиона®300ЕД в периоперационном периоде снижается процент больных с нестабильным состоянием в 5 раз (с 23,3% до 4,3%), с относительно стабильным в 1,5 раза (с 26,6% до 17,3%), а со стабильным состоянием — повышается в 1,5 раза (с 50% до 78,2%) по сравнению с группой, не получавшей препарата.

6. Установленные корреляционные связи между клиническими критериями оценки состояния больных и лабораторными показателями позволяют использовать клинические признаки (постмедикация, вегетативные нарушения, боль в покое и при кашле, а также обезболивание в ния, боль в покое и при кашле, а также обезболивание в покое и при кашле) для косвенной оценки изменений иммунного статуса у больных неосложнен-ной желчнокаменной болезнью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Включение Берлитиона®300ЕД «Берлин-хеми» в состав анестезиологического пособия больным с прогнозируемым нестабильным или относительно стабильным состоянием в периоперационном периоде однократно в дозе 10 мг/кг массы тела внутривенно, капельно в составе 250 мл физиологического раствора хлорида натрия за 30 минут до индукции в наркоз.

2. Использовать для косвенной оценки изменений иммунного статуса у больных неосложненной желчнокаменной болезнью клинические показатели, выявленные на основании установленных корреляционных связей.

3. Показанием для назначения иммуномодулирующих препаратов у больных после анестезиологического пособия являются: снижения уровня лимфоцитов, функциональной активности полиморфноядерных нейтрофи-лов, дисбаланс субпопуляций иммунофенотипированных лимфоцитов в крови.

4. Использовать знания в учебном процессе медицинских вузов о характере и степени нарушений иммунного статуса у больных неосложненной желчнокаменной болезнью, подвергающихся общей анестезии и оперативному вмешательству, а также способах коррекции данных нарушений.