Оптимизация интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы при использовании рекомбинантного эритропоэтина человека

Тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) является ведущей причиной летальности травматологических больных, так как при такой травме в патологический процесс вовлекаются практически все жизненно важные органы (КаЬойа е! а1., 2007). Непрерывное увеличение и значительное утяжеление черепно-мозговых повреждений, высокая смертность и инвалидизация пациентов при повреждениях головного мозга обуславливают высокую социально-медицинскую значимость проблемы ЧМТ.

При ТЧМТ в структурах центральной нервной системы происходит параллельное развитие деструктивных и репаративных процессов. Маркерами этих процессов являются различные компоненты, включая цитокины, продукты перекисного окисления липидов и другие медиаторы (Епифанцева Н.Н. и соавт., 2010; Наккоиш е1 а1., 2007).

Тяжесть клинического течения и высокий уровень летальности больных с тяжелым повреждением головного мозга во многом обусловлены развитием вторичного повреждения данного органа. Важная роль здесь отводится воспалению, конечной целью которого является ликвидация повреждения. Воспалительный процесс регулируется двумя типами медиаторов: одни инициируют и поддерживают воспаление, другие снижают выраженность процесса. Исход воспалительного процесса, возникающего в ответ на повреждение головного мозга, зависит от баланса между уровнями этих типов медиаторов (Серебренникова С.Н., Семинский И. Ж., 2008).

При черепно-мозговой травме (ЧМТ) ведущая роль в развитии местной защитной воспалительной реакции отводится цитокинам. На местном уровне цитокины регулируют все последовательные этапы развития воспаления и адекватность ответа на повреждение. При этом необходимо, чтобы воспалительная реакция как защитная реакция организма была адекватна степени повреждения. Чрезмерное воспаление, сопровождающееся избыточной продукцией и секрецией агрессивных радикалов и молекул, может превратиться в патологический процесс, приводящий к массивным повреждениям клеток и тканей организма, отдаленных от очага первичного повреждения.

Наряду с цитокинами, существенное место в патогенезе вторичного повреждения головного мозга отводится активации свободно-радикальных процессов, приводящих к развитию оксидантного стресса, являющегося важным механизмом гибели клеток в результате травматического повреждения головного мозга (Globus et al., 1995).

Известно, что свободные радикалы (CP) в мозге могут образовываться в ответ на действие провоспалительных цитокинов (Hartung et al., 1992). В то же время имеются работы, свидетельствующие о том, что избыток активных форм кислорода (АФК) усиливает экспрессию провоспалительных цитокинов (Lynch et al., 1997). В этой связи представляют интерес изучение взаимосвязи показателей цитокинового статуса и биохимических маркеров оксидантного стресса у пострадавших с ТЧМТ и целесобразность включения в интенсивную терапию (ИТ) этой группы пациентов препарата, способного оказать воздействие на элементы как цитокиновой сети так и оксидантного равновесия организма.

В последние годы установлено нейропротективное свойство рекомбинантного эритропоэтина человека (Siren et al., 2001; Agnello et al., 2002; Villa et al., 2003). Препарат, проявляя свойства нейропротектора, уменьшает объем зоны повреждения и улучшает функциональный исход в экспериментальной модели инсульта и ЧМТ, что возможно обусловлено подавлением воспалительного ответа на повреждение (Hasselblatt et al., 2006). Механизм этого явления остается до конца не изученным. Однако в настоящий момент доказана способность рекомбинантного эритропоэтина человека оказывать влияние на продукцию цитокинов (Agnello et al., 2002; Villa et al., 2003) и процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Sakanaka et al., 1998; Calapai et al., 2000; Sasaki, 2000). Имеется положительный клинический опыт применения рекомбинантного эритропоэтина человека в качестве нейропротектора у пациентов с ишемическим повреждением головного мозга (X Эренрайх, К. Глайтер, 2004).

Все вышеперечисленное обусловило формирование цели и задач данного исследования.

Цель исследования — оптимизация лечения больных изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой путем включения в комплекс интенсивной терапии рекомбинантного эритропоэтина человека.

Задачи исследования:

1. Изучить характер течения синдрома системной воспалительной реакции, динамику показателей цитокинового статуса и системы ПОЛ/АОЗ у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой.

2. Определить взаимосвязь показателей цитокинового баланса и системы ПОЛ/АОЗ как факторов вторичного повреждения головного мозга.

3. Оценить влияние препарата рекомбинантного эритропоэтина человека на течение синдрома системной воспалительной реакции, показатели цитокинового статуса и системы ПОЛ/АОЗ при тяжелой черепно-мозговой травме.

4. Определить клиническую эффективность препарата рекомбинантного эритропоэтина человека при включении его в комплекс интенсивного лечения пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой.

Научная новизна исследования:

1. Доказана взаимосвязь изменений показателей цитокинового баланса с состоянием процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой. Выявлены корреляционные связи между уровнями как про-, так и противовоспалительных цитокинов и показателями системы ПОЛ/АОЗ, что позволяет рассматривать эти процессы как компоненты единого механизма вторичного повреждения при травматической болезни головного мозга.

2. На основании полученных данных разработан способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга, согласно которому дисбаланс системы цитокиновой регуляции сопряженный с высокими показателями процессов ПОЛ, является критерием неблагоприятного течения травматической болезни головного мозга (патента на изобретение № 2 426 992, опубликовано 20.08.2011, бюллетень № 23).

3. Установлено, что включение в комплекс интенсивной терапии больных с тяжелой черепно-мозговой травмой препарата рекомбинантного эритропоэтина человека оказывает положительное влияние на течение синдрома системной воспалительной реакции посредством нормализации баланса между прои противовоспалительными цитокинами, уменьшения степени интенсивности свободнорадикальных процессов как внутри клетки, так и в плазме крови.

3. Доказана клиническая эффективность препарата рекомбинантного эритропоэтина человека при включении его в комплекс интенсивной терапии больных с тяжелой черепно-мозговой травмой, которая проявляется более ранним выходом больных из комы, снижением частоты возникновения гнойно-септических и нейротрофических осложнений, сокращением длительности интенсивного лечения, требующего пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Практическая значимость работы:

Включение в комплекс интенсивной терапии больных с тяжелой черепно-мозговой травмой препарата рекомбинантного эритропоэтина человека (Эпокрина) способствует:

— более раннему выходу больных из комы (на фоне стандартной интенсивной терапии к 10 суткам посттравматического периода выход из комы отмечен у 70,38% пострадавших, при включении в комплекс интенсивной терапии Эпокрина 100% пострадавших вышли из комы, р=0,02);

— снижению частоты возникновения гнойно-септических и нейротрофических осложнений на 67,96% (р<0,001);

— сокращению длительности интенсивного лечения, требующего пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии на 57,60% (р=0,026).

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений анестезиологии и реанимации ГУЗ «Ростовская областная клиническая больница № 1» и МЛПУ «Городская больница скорой медицинской помощи № 2» г. Ростова-на-Дону.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Тяжелая черепно-мозговая травма сопровождается синдромом системной воспалительной реакции с изменением уровней прои противовоспалительных цитокинов, активацией процессов ПОЛ, угнетением системы АОЗ.

2. Взаимосвязь уровней как про-, так и противовоспалительных цитокинов с показателями липопероксидации и антиоксидантной защиты позволяет рассматривать эти процессы как единый компонент механизма вторичного повреждения мозга при тяжелой черепно-мозговой травме.

3. Рекомбинантный эритропоэтин человека снижает выраженность синдрома системной воспалительной реакции в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы, оказывая положительное влияние на состояние цитокинового баланса, процессы ПОЛ и АОЗ.

4. Включение в комплекс интенсивной терапии пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой препарата рекомбинантного эритропоэтина человека обеспечивает благоприятное воздействие на характер течения и исход травматической болезни головного мозга.

Апробация материала:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

1. V Всероссийской научно-практической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 5−7 мая 2008 г.).

2. Заседании Федерации анестезиологов и реаниматологов Ростовской области (Ростов-на-Дону, 20 декабря 2008 года).

3. Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов с международным участием, посвященном 100-летию со дня рождения академика РАМН В. А. Неговского (Москва, 18−20 марта 2009 года).

4. VI Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 19−21 мая 2009 года).

5. Всероссийской конференции анестезиологов и реаниматологов (Омск, 9−12 сентября 2009 года).

6. VII Всероссийской научно-методической конференции с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 19−21 мая 2010 года).

7. Заседании кафедры анестезиологии и реаниматологии ФПК и ППС РостГМУ (Ростов-на-Дону, 6 сентября 2010 года).

8. Научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов и хирургов Северо-Кавказского федерального округа с международным участием (Беслан-Владикавказ, 28−29 января 2011 года).

По материалам диссертации опубликовано в печати 10 работ (в том числе 1 в издании, рекомендованном ВАК РФ) и получен патент на изобретение.

Работа выполнена на кафедре анестезиологии и реаниматологии с курсом токсикологии ФПК и ППС Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Выполнение работы одобрено Локальным Независимым Этическим Комитетом при Ростовском государственном медицинском университете (выписка из протокола № 48 от 18 декабря 2007 г.).

выводы.

1. У пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой в 1-е сутки посттравматического периода в 87,5% случаев развивается синдром системной воспалительной реакции. На фоне стандартной интенсивной терапии к 10-м суткам посттравматического периода проявления синдрома системной воспалительной реакции сохраняются у 70,4% пострадавших.

2. Течение синдрома системной воспалительной реакции при тяжелой черепно-мозговой травме сопровождается повышением сывороточных концентраций как провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 бета в 5,9 раз, ФНО-альфа — в 4,9 раза, ИЛ-6 — в 2,6 раза), так и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10 — в 2,7 раза, ИЛ-4 — в 2,0 раза), р<0,001. Максимальные значения уровней цитокинов наблюдаются преимущественно к 5-м суткам посттравматического периода.

3. У пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой происходит активация процессов ПОЛ как в эритроцитах, так и в плазме крови, что характеризуется повышением активности всех изучаемых показателей оксидантного стресса. Параллельно наблюдается истощение резерва АОЗ с нарушением синергизма функционирования сопряженных антиоксидантных ферментов — каталазы и супероксидисмутазы эритроцитов, а так же повреждение клеточных мембран, о чем свидетельствуют повышения уровней ВЭГ, СПА и плазменной концентрации каталазы (р<0,001).

4. Наличие множественных корреляционных связей между различными цитокинами и показателями системы ПОЛ/АОЗ свидетельствует о том, что при тяжелой черепно-мозговой травме данные системы функционируют сопряженно и могут рассматриваться как важные компоненты единого механизма вторичного повреждения головного мозга.

5. Применение рекомбинантного эритропоэтина человека в комплексной терапии пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой позволило к 10-м суткам посттравматического периода уменьшить количество больных с проявлениями синдрома системной воспалительной реакции с 70,37%) до 12% р<�о, оо1).

6. Включение рекомбинантного эритропоэтина человека в комплекс интенсивного лечения пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмы привело к восстановлению баланса между прои противовоспалительными цитокинами, способствовало уменьшению интенсивности процессов липопероксидации на фоне синхронного увеличения уровней каталазы и супероксидисмутазы эритроцитов.

7. Включение в комплекс интенсивной терапии больных с тяжелой черепно-мозговой травмой препарата рекомбинантного эритропоэтина человека способствовало более раннему выходу больных из комы (в 1-й группе к 10 суткам посттравматического периода вышли из комы 70,38% больных, во 2-й группе — 100%) больныхр=0,02) — снижению частоты возникновения гнойно-септических и нейротрофических осложнений в 3,3 раза (р<0,001) — сокращению длительности интенсивного лечения, требующего пребывания больного в ОРИТ в 2,4 раза (р=0,02).