Оценка эффективности применения корректоров свободнорадикального окисления в программах лечения токсических миелодепрессий

Актуальность проблемы.

Рост опухолевой патологии и широкое применение в программах лечения онкологических больных таких достижений науки и техники, как ионизирующее излучение и противоопухолевые препараты, сделало расстройства: гемопоэза обычнымявлением в онкологических стационарах [Гаврилов O.K. и др., 1987; Гольдбёрг Д. И^.Дыгай А. М-, 1994]-.

Проблема миелотоксического синдрома известна с первой половины XX века. Единичные сообщения о гемоцитопениях встречались в литературе со времен введения в практику клинического исследования крови, так в 10-х годахпрошлого столетия всесторонне изучался лейкопенический эффект радиации, а в 1922 г. W. Schultz описал агранулоцитоз как самостоятельныйклинико-гематологический синдром. В 40−50-х годах ученые окончательно определились, с ролью костного мозга в формировании депрессий кроветворения [Лясс H.A., 1940; DameshekW., 1957].

Непрерывное развитие ядерной энергетики, широкое использование в промышленности, науке и других сферах деятельности человека источниковионизирующих излучений неизбежно повышает риск возникновения аварийных ситуаций, приводящих, в. томчисле, и к облучению человека в поражающих дозах [Гуськова А.К., Байсоголов Г. Д., 1971; Wolker R: L, 1988; Давыдов Б. И., 1993; Владимиров В. Г. и др., Lushbaugh С.С., 1997; Бурлакова Е. Б. и др., 2001; Булдаков Л. А. и др., 2002]. Примеры тому — трагедии на заводах по производству ядерного топлива ихранилищах радиактивных отходов, на атомных электростанциях, наиболее драматичная из которыхкатастрофа на ЧАЭС. Результаты экспериментальных исследований и достаточный клинический материал свидетельствуют, что при всей полиморфности картины лучевых поражений доминирующую роль в этой патологии играет миелотоксический синдром [Гуськова А.К. и др., 1988; Sagan L., Fry S., 1980; Conclin JJ. et al., 1983; Jaworowsky Z., 1998].

7 ¦

Помимо ионизирующей радиации, причиной поражения кроветворных органов могут явиться продукты жизнедеятельности грибка Fusarium, ароматические углеводороды, производные фенотиазида, левомицетина, вещества из группы хлорэтиламина и др. В подавляющем же большинстве случаев врачам приходится сталкиваться с миелодепрессиями как с осложнениями противоопухолевой терапии. Принято считать, что при всей полиэтиологичности, угнетения гемопоэза очень близки, как по патогенезу, так и по клинике. Однако при пристальном изучении вопроса становится ясно, что многие ученые и практикующие врачи не уделяют миелотоксическому синдрому должного вниманияв клинической практике имеет место определенное разночтение при трактовке картины данного страдания [Алмазов В.А. и др., 1981; Гаврилов O.K. и др., 1987; Селидовкин Г. Д., 1994; Kiesu М., 1990].

В патогенезе, как самих опухолевых заболеваний, так и осложнений их лечения важную роль играют активация свободнорадикальных процессов и нарушения антиоксидантного статуса организма, ведущие к токсическому повреждению клеточной мембраны и усугублению синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ). О значительном вкладе перекисного окисления липидов (ПОЛ) в опухолевый процесс стало известно еще в 70-е годы прошлого столетия [Бурлакова Е.Б.и др., 1975; Владимиров Ю. А. и др., 1972; Allen R.C., 1979]. Было установлено, что опухолевая ткань способна к накоплению природных антиоксидантов, в результате чего в самой опухоли происходит подавление ПОЛ, а в нормальных тканях снижается антиоксидантная защита. Такие нарушения в состоянии окислительно-антиокислительного баланса вызывают повреждение здоровых тканей и способствуют прогрессированию СЭИ, одновременно стимулируя пролиферацию опухолевых клеток [Журавлев А.И., 1975; Бурлакова Е. Б., 1990].

Исследования, проведенные рядом ученых, установили, что для многих типов опухолей активация процессов свободнорадикального окисления (СРО) являетсяважным патогенетическим фактором, отрицательно влияющим на эффективность леченияи прогноз заболевания [Серкиз Я-Ии др., 1984; Sun V., 1990; Димант И-Н. и др., 1992; Кареева Н. П. и др., 1999; Немцова Е. Р: и др. 2003].

Некоторые: исследователи' полагают, что образование свободных радикалов: (СР) при: использовании цитостатических препаратов может быть основой1 как противоопухолевойактивности, таки токсичности последних [Гаузе Г. Ф, Дудник Ю. В., 1987].

В настоящее времянаиболее распространенными методами лечения миелотоксического синдрома (МТС) являютсядезинтоксикационная, заместительная-и симптоматическая терапия: — на’пике миелодепрессии больные чаще всего получаютантибиотикигемостимуляторы или же компоненты донорской крови [Гершанович MJL, 1982; Гороховская Г. Нm др., 1990; Гольдберг Д. И., Дыгай А. М., 1994; Wade JVC., 1989]. Такие же высоко эффективные методы как плазмаферез ш гемосорбция отличаются высокой инвазивностыо, требуют специального оборудования, обученного • персонала и особых условий проведения, а такие простые m утилитарные: методы как энтеросорбция*чаще всего недостаточно эффективны [Пинчук.ЛШ: шдр, 1977; Риттер Н: К. и др., 1982]:

Лутомиелотрансплантация является дорогим методом и. при внезапном или: массовомвозникновениибольных с миелодепрессиями просто неосуществимым.

В этой связи достаточно остро стоит вопрос о разработке и внедрении в клинику эффективных, универсальных фармакологических средстви схем. лечения? ятрогенных гемоцитопений. Предпринимаются усилия по созданию. комбинированных* средств, одновременно стимулирующих лейкои тромбоцитопоэз, т. е. сочетающих эффекты КСФ и ИЛ-3, ИЛ-6, но эти препараты пока, сложны в производстве и, малодоступны из-за высокой стоимости [Максутов K.M. и др., 1998].

В свете вышесказанного, наиболее перспективным решением данной проблемы является коррекция свободонорадикальных процессов как одного из звеньев патогенеза токсических миелодепрессий с включением антиоксидантных препаратов в программы лечения онкогематологических больных. Особенно актуальным это считается при курации больных с хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. Основным методом лечения, позволившим значительно улучшить прогноз при этих заболеваниях, является полихимиотерапия (ПХТ), которая в комбинации с лучевой терапией может обеспечить наступление полной ремиссии не только у первичных больных, но и при рецидиве процесса. Однако проведение повторных курсов ПХТ само по себе не безразлично для пациента. Осложнения ПХТ, развивающиеся непосредственно во время курса лечения, снижают его эффективность, а в наиболее тяжелых случаях могут привести к летальному исходу. Увеличению частоты и тяжести лекарственных осложнений способствует СЭИ, значительную роль в формировании, которого. играют снижение антиоксидантной защиты клеток и интенсификация ПОЛ вследствие тканевой и гемической гипоксии, развивающейся в результате опухолевого роста и токсического действия химиопрепаратов [Лосева М.И., 1999]. В таких условиях представляется целесообразным поиск экзогенных антиоксидантов (АО), применение которых в период индукции ремиссии могло бы улучшить антиоксидантный статус в нормальных тканях без снижения эффективности антибластомной терапии.

В последние годы появились работы, в которых содержится теоретическое обоснование необходимости комплексного использования антиоксидантов с различными механизмами действия (гасителей свободных радикалов, ингибиторов инициации свободнорадикальных процессов, тиолсодержащих соединений и др.) с целью предупреждения последствий оксидативного стресса различной этиологии [Зозуля Ю.А., Плужников H.H., 2000; Магира В. Ф., 2002].

Вместе с темколичество работ, в которых были бы. изученысвойства такого рода, комплекса антиоксидантов. (КАО), крайне невеликочто и обусловило актуальность настоящей работы, посвященной клинико-экспериментальному обоснованию раннего комплексного использования антиоксидантов различного механизма действия при проведении ПКТ>.

Целью работы явилась экспериментальнаяи клиническая оценка: нарушений', свободнорадикального статуса организма в ходе формирования: и приманифестации костномозговых осложнений^ (КМ©-) противоопухолевой: терапии: и* возможность применениякомплекса! препаратов* направленного" антиоксидантного действия для? профилактикии, лечения тяжелых миелодепрессий.

Исходя из указанной цели, были поставлены следующие задачи:. 1. Отработать, в опытах на крупных лабораторных животныхэкспериментальнуюшодельтоксическойшиелодепрессиищтизучить: влияние комплексаантиоксидантных, препаратов, на течение: и исход? миелотоксического синдрома;

2. Изучить в исследованиях на больных с цитостатическими гемодепрессиями клинические и лабораторные особенностивозникновения, формирования! и> течения миелотоксическогосиндрома.

3. Оценить влияние на общее: состояние и внутреннюю среду организма традиционных: программ сопровождения миелодепрессийа-, также комплекса антиоксидантных препаратов.

4. Оценить в клиническихисследованиях клинико-гематологические эффекты применения корректоров свободнорадикального окисления в качестве профилактики развития и лечения костномозговых осложнений у онкогематологических больных.

5. Выявить наиболее перспективные диагностическиепоказатели, отражающие развитие, разрешение и исход ко стномозговых о сложнений.

Научная новизна.

Получены данные, подтверждающие развитие океидативного стресса при проведении полихимиотерапевтического воздействия, как в экспериментальных, так и в клинических наблюдениях.

Показана важная роль выявленных изменений в механизмах развития цитостатического костномозгового синдрома и возникновения побочных эффектов ПХТ.

Подтверждена важная роль токсемии в механизмах «допоражения» при индуцированных гемодепрессиях.

Установлено, что применение КАО в качестве сопроводительной терапии обеспечивает активацию антиоксидантной защиты организма и способствует подавлению процессов свободнорадикального окисления в тканях.

Показано, что коррекция свободнорадикальных процессов ведет к уменьшению токсемии, а это, в свою очередь, способствует более эффективному восстановлению кроветворения, снижению глубины миелотоксикоза, сглаживанию проявлений инфекционных и геморрагических осложнений.

Подтверждено, что оптимизация антиоксидантного статуса сопровождается улучшением переносимости полихимиотерапии и снижением количества лекарственных осложнений.

Практическая значимость работы.

Отработана экспериментальная модель миелотоксического синдрома на крупных лабораторных животных, которая рекомендована для коррекции и изучения таких гомеокинетических расстройств, как активация свободнорадикального обмена, эндотоксикоза и снижение антиоксидантной защиты организма при депрессиях костномозгового кроветворения.

Доказана целесообразность и перспективность использования комплекса антиоксидантных препаратов для предупреждения развития и повышения эффективности терапии миелотоксического синдрома, а также для снижения выраженности побочного действия противоопухолевой терапии у онкологических больных.

Обоснована значимость лабораторных маркеров свободнорадикальных процессов и эндотоксикоза в качестве прогностических критериев при назначении цитостатической терапии и в ходе лечения гемодепрессий.

Проанализировано состояние проблемы костномозговых осложнений химиои лучевой терапии при различных онкологических заболеваниях, показана роль этих осложнений в качестве фактора, препятствующего проведению полноценной программы противоопухолевого лечения. Представлен анализ результативности различных средств и методов терапии указанных осложнений, определены параметры их эффективности. Получены исходные данные для разработки рекомендаций по комплексному применению антиоксидантных препаратов для лечения и профилактики миелодепрессий цитостатической этиологии.

Получены исходные данные для разработки рекомендаций по применению нового экспресс-метода оценки состояния организма при миелотоксическом синдроме у онкологических больных, получающих антибластомные курсы методом клиновидной дегидратации биожидкостей.

Личное участие автора в получении результатов.

Диссертантом самостоятельно проведены все этапы научной работы, включая полное клинико-лабораторное обследование и лечение больных и экспериментальных животных, организацию специальных методов исследования, выполнено обобщение, статистическая обработка и оформление полученных результатов с консультативной помощью научного руководителя и консультанта.

Реализация работы.

1. Разработанная в ходе настоящего исследования модель миелотоксического синдрома цитостатической этиологии используется на кафедре госпитальной и военно-полевой терапии (ГиВПТ) с курсом токсикологии и медицинской защиты ВМИ ФСБ России для изучения вопросов этиологии, патогенеза и клиники миелотоксического синдрома, а также для разработки новых средств и методов лечения больных с угнетением гемопоэза.

2. Результаты исследования и основные практические рекомендации внедрены с 2002 года в работу V онкологического отделения ГУЗ, НО «Онкологического диспансера г. Н.Новгорода», городского гематологического центра МЛПУ ГКБ № 12, терапевтических отделений Окружного военного госпиталя МО, а также используются в учебном процессе на кафедре госпитальной и военно-полевой терапии с курсом токсикологии и медицинской защиты ВМИ ФСБ России при проведении лекций и практических занятий со слушателями последипломного образования.

Результаты исследований представлены и доложены на: Межведомственной научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинского обеспечения войск Северо-Кавказского Регионального Управления Пограничной службы в контртеррористической операции», г. Кисловодск, 2003 г.

— II Международном конгрессе «Невский радиологический форум-2005. Наукаклинике», г. Санкт-Петербург, 2005 г.

— X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», г. Казань, 2005 г.

— Научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины, сохранения здоровья и реабилитации сотрудников специальных служб», г. Н. Новгород, 2005 г.

— X Нижегородской сессии молодых ученых (естественнонаучные дисциплины), г. Н. Новгород, 2005 г.

— Международной конференции по гемореологии в микрои макроциркуляции, г. Ярославль, 2005 г.

— I Всероссийской молодежной медицинской конференции студентов и молодых ученых «Экстремальные и терминальные состояния», г. Омск, 2006 г.

Положения, выносимые на защиту:

1. В формировании клинических проявлений и исходов миелотоксического синдрома важную роль играют некостномозговые расстройства гомеостаза, в том числе активация свободнорадикального окисления и снижение антиоксидантной защиты организма.

2. Традиционная сопроводительная терапия у больных с индуцированными гемодепрессиями оказывает. положительное воздействие, однако медленная регрессия клинических проявлений и лабораторных нарушений, недостаточная полнота восстановления гемопоэза обуславливают необходимость применения дополнительных методов коррекции. Применение комплекса антиоксидантов позволяет купировать патологические симптомы и синдромы, способствуя более эффективному восстановлению гемопоэза и улучшению самочувствия.

3. Проведение превентивной коррекции миелодепрессий с помощью препаратов антиоксидантного действия дает возможность проводить полноценный курс антибластомной терапии, предупредить развитие костномозговых осложнений тяжелой степени. Ч.

ВЫВОДЫ.

Г. В1 модельных экспериментах на собаках установлено, что при введении ЦФ в дозах, близких к терапевтическим (5мг/кг ежедневно однократно внутримышечно в течение 10 суток) развивается МТС, сходный с тяжелыми формами цитостатической болезни человека как по клинико-гематологическим проявлениям, так и по состоянию свободнорадикального обмена, антиоксидантной защиты организма и уровня эндотоксикоза. •.

2. Применение КАО, включающего соли селена, гипоксен, витамины А, Е, С, (З-каротин, а также: энтеродез одновременно с введением ЦФ способствует уменьшению выраженности костномозгового синдрома, более легкому течению периода манифестации цитостатической болезни, снижению частоты геморрагических и инфекционных осложнений миелодепрессии, снижению интенсивности свободнорадикальных процессов, стабилизации активности антиоксидантных систем^ снижению токсемии* ускорениювосстановления морфологического состава периферической * крови, и, как следствие этого, увеличению выживаемости животных на 30% по сравнению с контролем.

3. В результате анализа 3684 историй болезни пациентов онкологических стационаров г. Нижнего Новгорода установлено, что практически каждый^ десятый из пациентов, получающих активное противоопухолевое лечение, страдает КМО. Более трети миелодепрессий протекает в среднетяжелой и тяжелой формах, что является основным препятствием для проведения полноценной (непрерывной) программы антибластомного лечения.

4. Традицирнная терапия индуцированных гемодепрессий у онкогематологических больных оказывает положительное воздействие, однако медленная регрессия клинических проявлений и лабораторных нарушений, недостаточная полнота восстановления гемопоэза обуславливают необходимость расширения схем лечения.

5. Включение комплекса препаратов с направленным антиоксидантным действием в схему лечения среднетяжелых и тяжелых гемоцитопений, индуцированных противоопухолевой терапией, способствует более быстрой ликвидации инфекционно-септических и геморрагических осложнений, улучшению общего самочувствия пациентов, ускорению восстановления гемопоэза, повышению активности антиоксидантной системы организма. 6. Превентивная коррекция миелодепрессий с помощью курсового назначения онкологическим больным антиоксидантого комплекса, включающего соли селена, гипоксен, витамины А, Е, С и (3-каротин, позволяет предупредить развитие костномозговых осложнений тяжелой степени и дает возможность проводить полноценные курсы противоопухолевой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для проведения медицинских экспериментов, предполагающих изучение активации СРО, эндотоксикоза и снижение антиоксидантной защиты организма при депрессиях костномозгового кроветворения, целесообразно использовать модель МТС, получаемую ежедневным однократным внутримышечным введением циклофосфана в дозе 5 мг/кг в течение 10 суток.

2. При развитии у онкологических больных миелотоксических осложнений противоопухолевого лечения тяжелой степени рекомендуется расширять программу традиционной гемовосстановительной терапии за счет комплекса препаратов антиокеидантного действия. Такая практика позволит ускорить разрешение лабораторных и клинических патологических синдромов, уменьшить явления токсемии, снизить CPA плазмы крови, повысить ОАА организма, улучшить самочувствие больных и переносимость ПХТ.

3. При назначении агрессивного цитостатического лечения онкологическим больным рекомендуется проведение превентивного курса терапии в течение 10 суток комплексом антиоксидантов, включающим «Селен-актив» по 2 таблетки 2 раза в день, «Гипоксен» по 0,5 г. 3 раза в день, «Аевит» по 2 капсулы 2 раза в день, «Веторон Е» ((3-каротин) по 10 капель 1 раз в день и аскорбиновую кислоту по 1 г. в сутки, для предупреждения развития тяжелых миелодепрессий.

4. Курсовое применение комплекса антиоксидантов, включающего «Селен-актив» по 2 таблетки 2 раза в день, «Гипоксен» по 0,5 г. 3 раза в день, «Аевит» по 2 капсулы 2 раза в день, «Веторон Е» ф-каротин) по 10 капель 1 раз в день и аскорбиновую кислоту по 1 г. в сутки, может быть рекомендовано для повышения резистентности лиц, выполняющих работу в условиях влияния на организм миелотоксических факторов, а также при угрозе подобного воздействия (радиоактивном загрязнении, заражении местности гемопоэтическими ядами и т. д.).

5. При проведении научных изысканий по вопросам, связанным с расстройствами костномозгового кроветворения в качестве информационных методов исследования могут быть использованы оценка уровня ОАА, интенсивность процессов ПОЛ, продукты липопероксидации. 6. В качестве экспресс — метода оценки состояния организма при МТС и эффективности проводимого лечения рекомендуем использовать метод клиновидной дегидратации биожидкостей.