Биотрансформация ядов в организме

Очищение организма от чужеродных веществ включает различные виды детоксикации, которые суммарно предопределяют тотальный клиренс. Он состоит из трех основных частей: метаболического превращения, почечной экскреции и внепочечного очищения.

Метаболические превращения (биотрансформация) занимают особое место в детоксикации чужеродных токсичных веществ, поскольку они являются как бы подготовительным этапом для их удаления из организма. Биотрансформация в основном происходит в два этапа: первый этап — реакции гидроксилирования (окисление, восстановление, гидролиз), протекающие с затратой необходимой для этого энергии; второй этап — реакции конъюгации (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами), не требующие использования основных энергетических ресурсов клетки. Смысл всех этих реакций заключается в образовании нетоксичных, хорошо растворимых в воде соединений, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма экскреторными органами.

Многие реакции метаболизма катализируются ферментными системами, осуществляющими ряд превращений нормального обмена веществ. Однако основное значение в метаболизме чужеродных веществ придается эндоплазматическому ретикулуму клеток печени, характерной особенностью которого является высокая ферментативная активность. Главная ферментативная реакция детоксикации в печени — окисление ксенобиотиков на цитохроме Р-450. Простейший детоксицирующий цикл заключается в следующем: попавшие в организм экзогенные чужеродные вещества (RH) соединяются с альбумином (А) и в виде комплекса (RHA) транспортируются в печень. Часть чужеродных веществ может попадать в печень и в свободном виде. Здесь на цитохроме Р-450 в мембранах эндоплазматической сети гепа-тоцита происходит окисление ксенобиотика, который уже в виде нового комплекса (ROHA) или в свободном виде (ROH) удаляется через экскреторные органы. Цитохром Р-450 — это сложный белок, состоящий из двух частей: апофермента — собственно белковой части и простетической группы. Апофермент выполняет регуляторную функцию и может связывать сотни самых различных соединений. Гем обладает способностью переводить молекулярный кислород из неактивной формы в активную и использовать его в реакциях окисления, которых насчитывается несколько десятков. Гем «работает» в составе окислительно-восстановительной цепи, поставляющей ему необходимые для активации кислорода электроны. В качестве поставщика последних выступает метаболит гликогена — восстановленный никотинамидаденин-динуклеотидфосфат (НАДФН2).

В микросомальной фракции гепатоцитов содержатся ферменты, не только окисляющие, но и восстанавливающие некоторые чужеродные органические соединения. С участием фермента цитохром-с-редукта-зы (или цитохром-b-редуктазы) подвергаются восстановлению ароматические нитрои азосоединения, алифатические галогенсодержащие соединения.

Существуют многие ферментные системы немикросомального происхождения, содержащиеся в растворимой фракции гомогенатов печени, почек и легких, которые также катализируют реакции окисления, восстановления и гидролиза некоторых токсичных веществ, например спиртов, альдегидов и кетонов (алкогольдегидрогеназа).

После этих превращений метаболиты могут включаться в дальнейшие реакции, а также выделяться в неизмененном виде либо в виде конъюгатов. Конъюгация — биосинтез, при котором чужеродное соединение или его метаболит соединяется с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетилом, метилом, глицином. Присоединение осуществляется к функциональной группе токсичного вещества. В результате этого молекула становится более полярной, менее липидорастворимой и поэтому легко выводится из организма. Сульфаниламиды, мепробамат, анилин, антабус, салициловая кислота, соединяясь с глюкуроновой кислотой, подвергаются детоксикации.

Кроме того, в результате биотрансформации могут образовываться «реактивные метаболиты» основного вещества, утратившие свой непосредственный фармакологический эффект, но связанные с компонентами клеточных мембран, ферментами, основаниями нуклеиновых кислот и пр. При повторном введении исходного вещества они накапливаются и вызывают повреждение печени и других органов. К таким веществам относятся ипразид, парацетамол, карбамазепин, фенобарбитал, димедрол и пр.

Понятие о летальном синтезе.

Особенно важным для клинической токсикологии является изучение метаболических процессов, в результате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Это может осуществиться как в процессе разложения вещества, так и в процессе синтеза. Такое явление называется летальным синтезом.

Яркий пример такого рода превращения — метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления — формальдегидом и муравьиной кислотой:

СН3ОН Алкогольдегидрогеназа ® НСНО каталаза ® НСООН Метаболизм этилового спирта начинается с образования ацетоальдегида, который по крайней мере на порядок токсичнее исходного продукта:

CH3CH2OH+HAD Алкогольдегидрогеназа ® CH3CHO+HADH,.

Тяжесть отравления этиленгликолем прямо пропорциональна степени окисления его до щавелевой кислоты:

Еще один пример летального синтеза связан с метаболизмом известного инсектицида паратиона (тиофоса). Паратион не обладает антихолинэстеразной активностью in vitro, но после введения в организм в его молекуле происходит замещение атома серы на атом кислорода, в результате чего образуется параоксон — мощный ингибитор холинэстеразы.

Теория свободных радикалов и переокисление липидов.

Одним из путей метаболизма токсичных веществ в организме является образование свободных радикалов.

Четыреххлористый углерод — один из самых сильных гепатотропных ядов. В малых дозах (1 мкл на 100 г массы тела) он вызывает некроз и жировую дистрофию гепатоцитов. Искать объяснение такой высокой токсичности в обычном метаболизме, при котором образуются хлороформ и трихлорэтанол, невозможно, так как эти метаболиты не обладают и частью токсичности исходного продукта. К тому же подвергается метаболизму всего лишь 20% введенной дозы.

Высказано предположение, что распад тетрахлорэтилена идет с образованием свободного радикала: CCl4 ® CCl3++Cl;

Образующийся свободный радикал взаимодействует с субклеточными структурами двумя путями. Во-первых, он непосредственно повреждает ферментные системы. Подобный механизм может действовать в отношении цитохрома Р-450. Во-вторых, свободный радикал СС13+ характеризуется так называемым прооксидантным действием, т. е. является фактором, включающим цепную реакцию переокисления липидов. Первичным объектом такого прооксидантного действия радикала СС13+являются ненасыщенные жирные кислоты внутриклеточных мембран (олеиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая), которые в свою очередь образуют свободный радикал как результат акта одноэлектронного окисления (отрыв атома водорода от реагирующей цепи). Образуются радикалы (RO*) и гидроперекиси (ROOH) жирных кислот, что приводит к структурной и функциональной перестройке мембран. В результате увеличивается проницаемость мембран для ионов Н+, К+, Na+, Ca2+ с последующим пространственным разобщением окислительных цепей. Наконец, разрывается мембрана с выходом внутриклеточных протеолитических ферментов и гепатоцит погибает. Процесс этот носит специфический характер только в самом начале — на стадии образования радикала СС13+, который запускает всю цепь. Весь механизм переоксидации липидов как цепной реакции, однажды индуцированной, является неспецифическим. Как было указано выше, это обычный стандартный путь повреждения внутриклеточных мембран, которым завершается любая патология, ведущая к истощению антиоксидантных систем организма.

Таким образом, процессы превращения чужеродных соединений в организме нельзя всегда считать детоксикацией. Во многих случаях организм сам синтезирует яд, и только блкада подобного «летального» метаболического превращения может предотвратить «токсическую травму».

К сожалению, сведения о метаболизме громадного количества соединений недостаточны. Пути метаболизма лекарственных и токсичных веществ приходится изучать в основном на животных. Сложная природа количественных и видовых различий в метаболизме чрезвычайно затрудняет интерпретацию экспериментальных результатов, а возможность их использования для оценки метаболизма у человека очень ограничена. Поэтому только клиническая практика позволяет найти новые подходы к решению этой сложной проблемы.