Профилактика осложнений беременности у женщин с мультигенными формами тромбофилии с отягощенным акушерским анамнезом

Актуальность проблемы.

В последнее десятилетие благодаря бурному прогрессу в области молекулярной медицины, биологии, а также медицинской генетики появляется все больше данных о роли патологии системы гемостаза, в том числе приобретенных и генетических форм тромбофилии, в развитии таких осложнений беременности, как синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка плаценты и другие острые сосудистые осложнения, которые до сих пор являются весьма актуальными проблемами современного акушерства (Бицадзе В.О., 2004; Гениевская М. Г., 1999; Макацария А. Д., 2000; Савельева Г. М. с соавт., 2000; Матвеева Т. Е., 2002; Alonso A. et al., 2002; Cotter A. et al., 2003; Brenner В., 2005; Kujovich J., 2004).

Достижения в области клинической иммунологии и гемостазиологии позволили с принципиально новых позиций взглянуть на патогенез гестационных осложнений и разработать принципы профилактики с учетом их патогенетической обоснованности.(Бицадзе В.О., 2003; Серов В. П., Макацария А. Д., 1987; Brenner В., 2000).

Открытие в конце XX века антифосфолипидного синдрома (АФС) и целого ряда ранее неизвестных, но наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботи-ческим осложнениям (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов (1993;2000 гг.) как основных причин приобретенной и генетической тромбофилии, позволило значительно углубить представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в акушерской практике (Boekholdt S. et al., 2004; Ceberio I. et al., 2000; Dossenbach-Glaninger A. et al., 2003).

В акушерской практике тесты, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска синдрома потери плода, гестоза и острых сосудистых расстройств (Dahlbact B. et al., 1999; Cotter A. et al., 2003).

Исходя из вышеизложенного, исключительное значение приобретает про-тивотромботическая профилактика и терапия (Макацария А.Д., Бидадзе В. О., 2003; Brenner В., 2003; Carp H. et al, 2003).

В настоящее время интенсивно изучается роль наиболее часто встречающихся в общей популяции генетических форм тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация PtG20210A, MTHFR С677Т) в структуре основных акушерских осложнений (Campos M. et al., 2004; Castoldi E. et al., 2004).

Особый интерес представляют мультигенные формы тромбофилии в патогенезе осложнений беременности, однако такие сведения отсутствуют как в отечественной, так и в зарубежной литературе.

Поиск наиболее эффективных методов ведения пациенток с мультиген-ными формами тромбофилии имеет большое практическое значение в снижении частоты и степени тяжести важнейших гестационных осложнений, перинатальной и материнской заболеваемости и смертности, в связи с чем настоящее исследование посвящено изучению роли мультигенных форм тромбофилии в патогенезе осложнений беременности и обоснованию тактики ведения таких пациенток.

Цель исследования.

Усовершенствование тактики ведения гестационного процесса у женщин с отягощенным акушерским анамнезом на фоне мультигенной формы тромбофилии.

Основные задачи исследования.

1. Изучить роль мультигенных форм тромбофилии в патогенезе важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода, гестозов, острых сосудистых расстройств (преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболий).

2. Изучить семейный тромботический и акушерский анамнез у пациенток с синдромом потери плода, гестозами и острыми сосудистыми расстройствами в личном анамнезе.

3. Определить наиболее часто встречающиеся формы тромбофилии в структуре мультигенных форм у пациенток с осложнениями беременности в анамнезе.

4. Определить наиболее неблагоприятные сочетания тромбофилий в составе мультигенных форм в связи с осложнениями беременности в анамнезе.

5. Разработать и апробировать принципы ведения пациенток с мультиген-ными формами тромбофилии и осложненным акушерским анамнезом.

6. Обосновать необходимость догестационной профилактики акушерских осложнений у пациенток с мультигенными формами тромбофилии.

Научная новизна работы.

Впервые в нашей стране проведено исследование, посвященное изучению роли мультигенной формы тромбофилии в патогенезе основных акушерских осложнений — синдрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболий.

Установлена роль мультигенных форм тромбофилии как прогностически наиболее неблагоприятной формы с точки зрения развития тяжелых форм гестозов, привычного невынашивания беременности, ПОНРП и рецидивов тромбоза во время беременности.

Патогенетически обоснованы принципы ранней профилактики этих осложнений.

Практическая значимость.

Разработан алгоритм ведения пациенток с синдромом потери плода, гестозами, ПОНРП и тромбозами в анамнезе с учетом патогенетической роли мультигенной формы тромбофилии. Патогенетически обоснованная профилактика с применением низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов позволила значительно улучшить не только исходы беременности и перинатальные показатели, но и предупредить рецидив тромбозов и тромбоэмболий.

Положения, выносимые на защиту.

1. Мультигенные формы тромбофилии, а также комбинация их с АФС, являются наиболее неблагоприятным фактором риска развития основных осложнений беременности (синдрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболий), которые в большинстве случаев носят сочетанный характер.

2. Диагностика мультигенной формы тромбофилии в акушерской практике осуществляется с учетом семейного и личного тромботического и акушерского анамнеза и включает генетические методы исследования системы гемостаза, а также выявление антифосфолипидных антител и антител к кофакторам (антиP2GPI, анти-протромбин, анти-аннексин).

3. Наиболее эффективная профилактика осложнений беременности, обусловленных мультигенной формой тромбофилий, возможна при условии догестационной подготовки, а также в течение всего гестационного процесса с использованием в качестве основной терапии низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов.

Внедрение результатов работы в практику.

Полученные данные используются в практике специализированного кардиологического родильного дома при городской клинической больницы № 67 г. Москвы, родильного дома № 4 и в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова и врачей городской больницы № 67, г. Москвы, 29.06.2005.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

ВЫВОДЫ.

1. Мультигенная форма тромбофилии является патогенетически неблагоприятным фоном и фактором риска важнейших акушерских осложнений (синдрома потери плода, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также тромбозов и тромбоэмболий во время беременности и в послеродовом периоде). Она обнаружена у 60% женщин с вышеперечисленными осложнениями беременности и составляет 71,7% в структуре обнаруженных тромбофилий.

2. У пациенток с синдромом потери плода наиболее частым неблагоприятным сочетанием в составе мультигенной тромбофилии является полиморфизм гена PAI-1 4G/4G (гомозиготная форма) — 62,1%, обуславливающий снижение эндогенного фибринолиза, что может влиять на процесс инвазии тро-фобласта и плацентациимутация MTHFR С677Т — 56,9%, способствующая повышению уровня гомоцистеина и эндотелиопатии.

3. У пациенток с гестозом в анамнезе наибольшую долю составляет сочетание мутации MTHFR С677Т — 71,7%, полиморфизм гена PAI-1 4G/4G — 48,3%, полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента I/D — 21,7% (фактор риска гипертензивного синдрома), а также полиморфизм тромбоцитарных рецепторов GP Ilia Т/С — 20%, GP 1а С/Т — 11,7%, обуславливающий внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов и нарушение микроциркуляции.

4. У пациенток с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и тромботическими осложнениями наиболее часто встречается сочетание мутации FV Leiden — 50% (гетерозиготная и гомозиготная формы), вызывающей снижение естественного антикоагулянта протеина С и повышение риска тромбоза и полиморфизма гена PAI-1 4G/4G (гомозиготная форма) — 30% или АФС — 20% и мутации FV Leiden — 50%/мутации MTHFR С677Т — 50% / мутации протромбина G2021 OA-10%.

5. Семейный тромботический анамнез отягощен у 20,7% пациенток с синдромом потери плода, у 33,3% пациенток с тяжелыми и среднетяжелыми гесто-зами, у 60% пациенток с острыми сосудистыми нарушениями во время беременности. При этом личный тромботический анамнез отягощен у 8% пациенток с гестационными осложнениями на фоне мультигенной тромбофилии.

6. Семейный акушерский анамнез отягощен у 51,7% пациенток с синдромом потери плода, у 30% пациенток с тяжелыми и среднетяжелыми гестозами, у 30% пациенток с острыми сосудистыми нарушениями во время беременности.

7. Патогенетически обоснованная профилактика, начатая в догестационный период и продолженная в течение всей беременности, а также в послеродовом и послеоперационном периодах с использованием низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов у пациенток с мультигенной формой тромбофилии и отягощенным акушерским анамнезом позволила в 80% случаев снизить частоту и степень тяжести гестационных осложнений, а также улучшить перинатальные исходы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В процессе ведения женщин с синдромом потери плода, гестозами, ПОНРП и тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе необходимо учитывать ведущую роль мультигенных форм тромбофилии, а также комбинации их с АФС в этиопатогенезе этих осложнений.

2. Включать в обязательное обследование всех женщин на стадии планирования беременности гемостазиологическое исследование с определением маркёров тромбофилии, агрегационной функции тромбоцитов и циркуляции ВА.,.

3. Пациентки с синдромом потери плода, гестозами или ПОНРП в анамнезе, а также с отягощенным тромботическим анамнезом должны быть обследованы на наличие мультигенной формы тромбофилии (мутация FV Leidenмутация протромбина G20210Aмутация MTHFR С677Т + определение концентрации гомоцистеина в плазмеантифосфолипидные антитела (в сомнительных случаях АФС и при серонегативных пробах определение антител к кофакторам: aHTH-b2GPI, анти-протромбин, анти-аннексин) — полиморфизм PAI-1 4G/5Gполиморфизм рецепторов тромбоцитов GPIa «807С/Т», GPIIIa «1565 Т/С" — полиморфизм ангиотензин-превращающего фермента «I/D"-, полиморфизм рецептора к ангиотензину III типа «1166А/С" — полиморфизм фибриногена «455G/A».

4. Наиболее ценными методами функциональной оценки реальной тромбофилии являются молекулярные маркеры тромбинемии и фибринообразования комплексы ТАТ и Д-димер, а также глобальный тест, оценивающий функционирование важнейшей антикоагулянтной системы — протеина С.

5. Профилактику акушерских осложнений у беременных с мультигенными формами тромбофилии надо начинать с фертильного цикла, используя предложенный алгоритм.

6. Критериями эффективности длительной терапии с использованием НМГ как базового препарата является снижение уровня маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димер), нормализация функции тромбоцитов, отсутствие тяжелых осложнений беременности (репродуктивных потерь, ПОНРП, тромбозов, ВЗРП), положительная динамика допплерометрических и кардиотографиче-ских показателей.