Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Токсико-фармакологические свойства нового производного фторхинолона — Политрил

Диссертация: Токсико-фармакологические свойства нового производного фторхинолона — Политрил
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Некоторые из метаболитов обладают бактерицидностью и являются компонентами антибактериального эффекта. Причем бактерицидность фтор-хинолонов носит рН-зависимый характер. Так при рН мочи более 7,5 бактерицидность фторхинолонов носит рН-зависимый характер. Так при рН мочи более 7,5 бактерицидность суточной мочи не снижалась ниже титра 1:128, а при снижении рН мочи до 5,5 бактерицидность… Читать ещё >

Содержание

  • 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Понятие о фторхинолонах и их действие на бактериальную клетку
    • 1. 2. Открытие новых антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда и этапы их совершенствования
    • 1. 3. Особенности фторхинолонов с расположением атома фтора в положении 6 хинолонового цикла
    • 1. 4. Лекарственная резистентность бактерий к фторхинолонам: клиническое значение
    • 1. 5. Побочное действие препаратов фторхинолонового ряда на организм животных
    • 1. 6. Фармакокинетика фторхинолонов
    • 1. 7. Фармакодинамика фторхинолонов
    • 1. 8. Взаимодействие фторхинолонов и других лекарственных средств на этапе их всасывания в желудочно-кишечном тракте
    • 1. 9. Взаимодействие фторхинолонов и других лекарственных средств на этапе их циркуляции в организме
  • 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Материалы и методы
    • 2. 2. Результаты исследований
      • 2. 2. 1. Изучение острой токсичности Политрила
      • 2. 2. 2. Антибактериальная активность Политрила
      • 2. 2. 3. Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств Политрила
      • 2. 2. 4. Мутагенное действие Политрила
      • 2. 2. 5. Изучение канцерогенного действия Политрила
      • 2. 2. 6. Противоязвенная активность Политрила
      • 2. 2. 7. Фармакокинетика Политрила
        • 2. 2. 7. 1. Определение метаболитов Политрила в моче крупного рогатого скота
        • 2. 2. 7. 2. Изучение возможных путей метаболизма нового фторхинолонового препарата — Политрил
        • 2. 2. 7. 3. Изучение процессов экскреции фторхинолонов
      • 2. 2. 8. Влияние Политрила на гематологические показатели крови цыплят

Токсико-фармакологические свойства нового производного фторхинолона — Политрил (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы:

Глубокие изменения условий обитания человека и животных в результате загрязнения окружающей среды влекут за собой рост экологически обусловленной заболеваемости. В регионах с неблагополучной экологической обета новкой у людей и животных наблюдаются функциональные отклонения в системе иммунитета, кроветворения и внутриклеточной ферментации, выявляются нарушения компенсаторно-адаптационных механизмов к условиям внешней среды. Развитие ветеринарии привело к пониманию того, что любая патология является причиной или следствием иммунологических нарушений, которые способствуют хронизации основного заболевания (Шахов А.Г., 1978; Папуни-ди К.Х., 1980; Антипов В. А., 2000).

В последнее время уделяется повышенное внимание изучению и синтезу новых производных фторхинолонов (Chu D.T.W., Fernaades Р. В. 1989; Renaudin H., Bebear С., 1990; Siporin С., Heifetz C.L., 1990; Yaiko D.M., Sanders C.L., 1990; Fu K.P., Lafaredo S.C., 1991). За период с 1979 по 1993 гг. Разработано 15 лекарственных химиотерапевтических препаратов группы 6-фторхинолонов, которые или уже широко применяются в клинике, или проходят в настоящее время клиническую апробацию (Andriole V.T., 1988; Siporin С., Heifetz C.L., 1990; Catena Е., Rimoldi R., 1991; Wodworth A.N., Goa K.L., 1991; Neu H.C., 1990).

Отечественные клиницисты имеют опыт их применения, особенно это относится к офлоксацину (таривиду), ципрофлоксацину и пефлоксацину (Дро-нова О.М., Дмитриева Н. В., Петухова И. Н., 1989; Грачева Н. М., Аваков A.A., 1989; Одарюк Т. С., Корнева Т. К., 1989; Трескина О. С., Дутова E.H., 1986; Яковлев В. П., 1989).

В последнее время проведен целенаправленный синтез производных фторхинолонов адерентного типа действия, то есть сочетающего несколько видов фармакологической активности (Струнин Б.П., Антипов В. А., 1999). Цель работы:

Целью нашей работы явилось изучение токсико-фармакологических свойств Политрила и разработка показаний к применению данного препарата в ветеринарной практике.

Для реализации данной цели перед нами были поставлены следующие задачи:

• Изучить острую токсичность Политрила;

• Изучить антибактериальную активность;

• Изучить эмбриотоксические и тератогенные свойства;

• Изучить мутагенную активность;

• Изучить канцерогенные свойства Политрила;

• Изучить противоязвенную активность.

• Изучить фармакокинетику;

• Изучить метаболизм Политрила.

• Изучить процессы экскреции нового фторхинолона;

• Изучить влияние Политрила на динамику морфологических показателей крови цыплят.

Научная новизна:

Впервые изучены: острая токсичность нового фторхинолона, процессы экскреции Политрила, канцерогенные свойства, антибактериальная активность, фармакокинетика, эмбриотоксические и тератогенные свойства, определены метаболиты в моче крупного рогатого скота, а также изучена противоязвенная активность препарата. Впервые изучено влияние Политрила на динамику морфологических показателей крови цыплят.

Практическая и теоретическая ценность:

Предложены методы и схемы применения нового иммуномодулирую-щего и антибактериального препарата Политрил. Политрйл представляется перспективным препаратом для улучшения здоровья и повышения продуктивности птицы. Получено временное наставление, утвержденное Департаменом ветеринарии РФ от 12 августа 2002 года № 0014 ПОП. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры внутренних незаразных болезней, клинической диагностики и фармакологии Башкирского государственного аграрного университета.

На защиту выносятся следующие положения:

— Перспективность использования скрининговой программы новых производных фторхинолонов;

— В механизме фармакологического действия Политрила определенную роль играет антибактериальная и иммуномодулирующая активность;

— Представляется перспективный препарат для улучшения здоровья и повышения продуктивности птицы.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены:

— на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Мо сква, 2003;

— на 15 международной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии», С.-Петербург, 2003;

— на международной научно-практической конференции «Пути повышения продуктивности АПК в условиях вступления России в ВТО», Уфа, 2003;

— на ежегодных конференциях ученых Башкирского государственного аграрного университета в период с 1996 по 2003 гг.

Настоящая работа проведена в соответствии с тематикой научных исследований Башкирского государственного аграрного университета (номер госрегистрации 01.86.0 — 07.68.78). «.

Публикация результатов исследований:

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ. Внедрение результатов исследований:

Опытно-промышленные испытания проведены на Турбаслинской птицефабрике Благовещенского района, племптицесовхозе «Знаменский» Белебе-евского района, Уфимской птицефабрике и племобъединении «Башкирская» Республики Башкортостан. Объём и структура работы:

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов и практических предложений. Работа, содержит 11 рисунков, 21 таблицу.

Список литературы

включает 160 источников, в том числе 57 отечественных и 103 зарубежных автора.

101 выводы.

1. Исследования на белых мышах и крысах показали, что Политрил является малотоксичным соединением, среднесмертельная доза которого для белых мышей составляет 2575,0±91,0 мг/кгдля белых крыс — 3066,6±46,6 мг/кг.

2. Проведен первичный скрининг пяти новых фторхинолонов на наличие у них антибактериальной активности. Установлено, что Политрил обладает выраженнной антибактериальной активностью по отношении к Гр+ и Грмикроорганизмам.

3. Основные показатели характеризующие эмбриотропное действие препарата — предимплантационная смертность, гибель эмбрионов, общая эмбриональная сиертность животных получавших препарат в исследуемых дозах были в близких пределах с контрольными (Р<0,05). Постимплантационная гибель крысят наблюдалась в единичных случаях и была достоверно сравнима с контрольными, что указывает на отсутствие отрицательного влияния Политрила на постнатальное развитие крысят.

4. Результаты цитогенетических исследований показывают, что при однократном и многократном в течение 5 дней введения Политрила статистически достоверных различий между контрольными и опытными данными не установлено.

5. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии канцерогенной активности Политрила.

6. При моделировании ацетилсалициловых язв у крыс, Политрил в дозе 5 мг/кг обладает выраженной антиульцерогенной активностью. Так при его применении индекс изъязвления уменьшился с 16,17±0,32 до 2,9±0,3. Противоязвенная активность составила 6,3.

7. Политрил не кумулируется в органах и тканях цыплят и быстро выводится из организма. После семидневного назначения остатки Политри-ла в следовых количествах обнаруживаются только в печени на 3 сутки. Отсутствие препарата в органах через 5 суток дает право рекомендовать к использованию мяса и субпродуктов в пищу не ранее пяти суток после окончания применения данного препарата.

8. Полученные спектры ЯМР мочи крупного рогатого скота свидетельствуют о том, что Политрил метаболизируется с образованием двух нетоксичных метаболитов фторхинолона.

9. Фторхинолоны преимущественно выделяются почками, но степень участия почек в их элиминации различна.

10.Увеличение в крови опытных групп цыплят содержания псевдоэозино-филов по сравнению с контрольными составило в среднем 1,43% и 6,96%, что говорит об усилении бактерицидной и антитоксической функции крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В последнее время уделяется повышенное внимание изучению и синтезу новых производных фторхинолонов (С1ш D.T.W., Fernandes Р. В. 1989; Renaudin H., Bebear С., 1990; Siporin С., Heifetz C.L., 1990; Yaiko D.M., Sanders C.L., 1990; Fu K.P., Lafaredo S.C., 1991). За период с 1979 по 1993 гг. Разработано 15 лекарственных химиотерапевтических препаратов группы 6-фторхинолонов, которые или уже широко применяются в клинике, или проходят в настоящее время клиническую апробацию (Andriole V.T., 1988; Siporin С., Heifetz C.L., 1990; Catena Е., Rimoldi R., 1991; Wodworth A.N., Goa K.L., 1991; Neu H.C., 1990).

Отечественные клиницисты имеют опыт их применения, особенно это относится к офлоксацину (таривиду), ципрофлоксацину и пефлоксацину (Дронова О.М., Дмитриева Н. В., Петухова И. Н., 1989; Грачева Н. М., Аваков A.A., 1989; Одарюк Т. С., Корнева Т. К., 1989; Трескина О. С., Дутова E.H., 1986; Яковлев В. П., 1989).

Фторхинолоны (точнее 6-фторхинолоны) — обширная группа соединений и препаратов класса хинолонов — ингибиторов ДНКгиразы бактерий с очень высокой антибактериальной активностью и широким спектром действия (Licitra С.М., Brooks R.C., Sieger В.Е., 1987; Leroy A., Borea F., Humbert С. et al., 1987; Яковлев В. П., 1993; Яковлев В. П., Яковлев C.B., 1994; Песоцкая Л. П., 1996).

Нами был проведен первичный скрининг пяти химических соединений на наличие у них антибактериальной активности.

В исследованиях, нами были использованы музейные штаммы золотистого стафилококка № 209Р и кишечной палочки № 1794, а также полевые штаммы следующих бактерий: S. aureus 509, Е. coli 504. Антибактериальную активность соединений устанавливали методом серийных разведений в жидкой питательной среде по показателю минимально подавляющей концентрации (МПК) для тест-бактерий. Кроме того, соединение № 5 (Политрил) тестировалось на наличие у него химиотерапевтического действия при эшери-хиозной септицемии.

Установлено что, тестируемые соединения обладают выраженной антибактериальной активностью как в отношении грамотрицательных, так и в отношении грамположительных микроорганизмов. Наиболее низкое значение МПК зарегистрировано у соединения № 5, которое в одинаковой степени действует на стафилококк и кишечную палочку. Изучаемые соединения кроме № 4) конкурируют с известными в клинической практике антибактериальными препаратами.

Широкое применение лекарственных препаратов и других химических веществ в различных областях народного хозяйства создало опасность неблагоприятного их действия на животных и человека. Одним из наиболее опасных свойств химических веществ является их эмбриотоксическое и тератогенное действие. Недооценка этих факторов в действии химических соединений, в том числе и лекарственных препаратов, может привести к серьезным последствиям.

Основные показатели, характеризующие эмбриотропное действие препарата — предимплантационная смертность зигот, постимплантационная гибель эмбрионов и общая эмбриональная смертность у опытных животных, получавших препарат в исследуемых дозах были в близких пределах с контрольными (Р<0,05). При микроскопическом наружном осмотре плодов и их плацент в опытных и контрольных группах изменений не обнаружено. При анатомическом исследовании внутренних органов и костной системы плодов дефектов развития не выявлено, что указывает на отсутствие эмбриотоксиче-ского и тератогенного действия.

При исследовании крысят с помощью горизонтальной и вертикальной веревки не было выявлено различий с контролем, в способности удерживаться на веревке. Постнатальная гибель крысят наблюдалась в единичных случаях и была сравнима с контролем. Вышесказанное свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния Политрила на постнатальное развитие крыкрысят. Эти данные позволяют сделать заключение о том, чхо тестируемый препарат не влияет отрицательно на постнатальное развитие крысят.

Изучение мутагенных свойств новых химических препаратов является одним из необходимых этапов токсикологического исследования.

Сравнивая результаты тестирования Политрила с позитивным контролем, где в качестве последнего в опыт включили заведомо известный мутаген, можно с уверенностью сказать, что отмечена существенная разница. Так, число ревентантов в позитивном контроле (НММ) примерно в 50 раз было больше чем в опыте. Следовательно, Политрил на индикаторных штаммах сальмонелл в условиях метаболической активации и §-ез нее показал отсутствие мутагенного эффекта.

Бластомогенное действие токсических веществ, проявляется в том, что они способствуют образованию опухолей в различных органах и тканях организма животных и человека. Наиболее опасны в этом отношении бла-стомогены, вызывающие рост злокачественных новообразований (канцерогены).

При патологоанатомическом вскрытии и макроскопическом исследовании рыб гуппи установлено, что каких-либо патологических изменений в пищеводе, кишечнике и щитовидной железе не обнаружено. При исследовании гепатопанкреаса регистрировали крупнои мелкозернистую жировую дистрофию почечной ткани и гораздо реже точечные некрозы, у которых центральная зона заполнена эозинофильной массой детрита, а в периферической части обнаруживается прослойка регенерирующих гепатоцитов.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии канцерогенной активности Политрила.

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что до настоящего времени остаются недостаточно изученными антиульцерогенные свойства производных фторхинолонового ряда.

При применении Политрила наблюдалось минимальное количество изъязвлений 2,2±0,32. При его введении в дозе 5 мг/кг, противоязвенная активность составила 6,95, превысив таковую у животных получавших байтрил на 67%, а у получавших фуразолидон на 74,9%. Фуразолидон практически не предохранял слизистую оболочку желудка от повреждений и проявил наименьшую антиульцерогенную активность. В контрольной группе животных отмечались язвенные поражения в различных отделах желудка. Слизистая оболочка желудка была отечной, гиперемированной, с множественными мелкоточечными эрозиями и крупными язвами.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что Политрил в дозе 5 мг/кг обладает максимальной противоязвенной активностью по сравнению с байтрилом и фуразолидоном при монотерапии.

Определение сроков выведения остаточных количеств (ОДВ) из организма цыплят после его применения изучали на 15 цыплятах массой 800 г., которым ежедневно в течение 7 дней вводили через зонд препарат в дозе 5 мг/кг массы тела один раз в сутки. Через 1,3 и 5 суток после последнего введения препарата убивали по 5 цыплят и проводили исследования мышечной ткани, сердца, легких, почек, печени, мышечного желудка, кожи, сыворотки крови с целью определения фторхинолона.

Максимальная концентрация ОДВ установлена через 1 час в почках и через 2−6 часов в печени. В этих органах высокое содержание Политрила держится в течение 18 часов, что указывает на основные пути его выведения из организма через почки и печень.

Политрил не кумулируется в органах и тканях птицы .и быстро выводится из организма. После 7 дневного назначения его остатки в следовых количествах обнаруживаются только в печени на 3 сутки.

Физиологическое действие лекарственных веществ на функциональные системы организма во многих случаях зависит от поведения этих веществ в организме. Организм с помощью защитных систем, сформировавшихся в процессе его эволюции, освобождается от токсических веществ в результате его выведения через выделительные системы, или же в результате детоксикации этого вещества.

Для определения концентрации фторсодержащих компонентов, присутствующих в моче второго бычка, в нее добавили в качестве стандарта али-квоту раствора, содержащего 100 мкг/мл парафторбензойной кислоты.

После обсчета спектров и расчета концентраций, присутствующих компонентов оказалось, что суммарное содержание в моче химических структур, содержащих в своем составе фтор, составляет 850,0±90,0 мкг/мл.

Чтобы подтвердить структуру метаболитов, нами был проведен вторичный синтез 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-амино-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и определены его спектральные характеристики.

Полученные спектры 19Б мочи крупного рогатого скота убедительно свидетельствуют о том, что Политрил метаболизируется с образованием двух метаболитов.

Можно считать, что Политрил полностью укладывается в схему элиминации Политрила из организма животных, поскольку фторхинолоны мета болизируются по одному и тому же пути биотрансформации гетероцикла в положении 7 фторхинолоновой кислоты.

Некоторые из метаболитов обладают бактерицидностью и являются компонентами антибактериального эффекта. Причем бактерицидность фтор-хинолонов носит рН-зависимый характер. Так при рН мочи более 7,5 бактерицидность фторхинолонов носит рН-зависимый характер. Так при рН мочи более 7,5 бактерицидность суточной мочи не снижалась ниже титра 1:128, а при снижении рН мочи до 5,5 бактерицидность не превышает 1:16. По данным бактерицидность мочи в кислом диапозоне снижалась при тех же кон центрациях пефлоксацина и норфлоксацина в десятки раз по сравнению со щелочным диапазоном.

Система крови принимает непосредственное участие в специфических и неспецифических реакциях организма, влияя на его резистентность и реак тивность. Кровь чутко реагирует на различные воздействия и служит важным критерием физиологического состояния живого организма.

Изучаемый препарат положительно влияет на клетки белой крови и их продукцию в целом. Увеличение дозы Политрила до 0,6 мл/10 кг не выявило достоверных изменений в гемограмме, что может говорить о нецелесообразности дальнейшего увеличения дозы Политрила. Сравнение эффекта Политрила в дозе 0,5 мл/10 кг и фуразолидона в дозе 5 мг на 1 голову, показало, что фуразолидон отрицательно влияет на изменение картины периферической крови. Так в группе получаемой фуразолидон происходило досто4 верное снижение содержания эритроцитов и гемоглобина на 3,34%, 0,22% с одновременным повышением содержания лейкоцитов и цветного показателя в периферической крови цыплят на 0,9% и 6,6% соответственно.

Повышение уровня лейкоцитов в крови указывает на усиление специфического иммунитета птиц, поскольку эти клетки являются основным исполнительным звеном в проявлении клеточной и гуморальной защиты организма (Гаврилов O.K. с соавторами, 1985; Болотников И. А., Кононов Ю. В., 1987). Увеличение в крови опытных групп цыплят (где применялся Политрил) содержание псевдоэозинофилов, по сравнению с контрольными составило в среднем 1,43 и 6,96%, что говорит об усилении бактерицидной и антитоксической функции крови. Некоторое увеличение лимфоцитов и моноцитов свидетельствует об активизации иммунной системы и усилении неспецифического иммунитета у птиц.

Показать весь текст

Список литературы

  1. B.C., Шубин C.B., Насонова В. А. Опыт применения максаквииа в ревматологической практике //Клиническая фармакология и терапия 1994- № 2,-С. 32−33.
  2. М.П. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии. М.: «Медицина», 1963. 126 с.
  3. Т. Настоящее и будущее хинолонов Достижения антибиотико-вой терапии. //Антибиотики и химиотерапия. 1990. № 5. — С. 17−23
  4. Блатун J1.A., Гришина И. А., Светухин A.M. Применение нового препарата из группы фторхинолонов левофлоксацина (макГсаквин) при лечении больных с раневой инфекцией. //Антибиотики и химиотерапия -1994- № 4, -С. 37−39.
  5. К.К., Зудин Б. И., Кисина В. И. Полижинакс в лечении неспецифических заболеваний легких //Пульмонология 1993- Приложение 3. -С. 90−91.
  6. Н.Т., Калининский В. В., Левчук Б. А. Эффективность антибактериальных препаратов при экспериментальном мелиоидозе. //Актуальные проблемы химиотерапия бактериальных инфекций. -М. -1991- № 1.-С. 107−108.
  7. Е.С. Применение новых лекарственных средств в лечении хла-мидийных заболеваний глаз. Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. мед наук. М. 1994. 24 с.
  8. Е.С., Майчук Ю. Ф., Кононенко М. А. Применение ломефлокса-цина в лечении инфекционных заболеваний глаз //Тезисы докладов II Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». -М.: -1995--С. 185.
  9. П.Грачева Н. М., Аваков A.A. Ципринол в клинике инфекционных забо4леваний. // Достижения антибиотиковой терапии. Сб. Докл.- М.: «Байер», 1989. С. 71−78.
  10. И.А., Пучкова JI.C., Яковлев В. П. Изучение чувствительности к максаквину клинических штаммов микроорганизмов, выделенных от больных раневой и ожеговой инфекцией. //Пульмонология 1993. При-лож: -С. 42−44.
  11. О.М., Дмитриева Н. В., Петухова И. Н. Имипенем-циластатин при лечении гнойно-воспалительных осложнений в онкологической клинике // Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин: Сб.докл.- М.: «Байер». -1989. -С. 111−118.
  12. С.И., Кацалуха В. В., Лебедева JI.K. и др. Сравнительная оценка эффективности фторхинолонов при экспериментальной сибироязвен-ной инфекции. //Антибиотики и химиотерапия 1994- Т. 39, № 6, -С. 15−19.
  13. О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении. -М.: Медицина, 1971. 194 с.
  14. Н. Ф., Яковлев В. П. Результаты клинических испытаний ципрофлоксацина. // Достижения антибиотиковой терапии. -М., 1990. -С. 155−164.
  15. В.И., Дмитриев Г. А., Беднова В. Н. Микробиологические аспекты и фармакокинетика препаратов группы фторхинолонов при уроге-нитальных инфекциях. //Вестник дерматологии и венерологии. 1995- № 3. -С. 11−13.
  16. К.Л. Лабораторное животноводство -М.: Медицина, 1958.- 324 с.
  17. С.Е., Воробьев П. А., Дворецкий Л. И. Фармакокинетика ло-мефлоксацина у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, находящихся на лечении програмным гемодиализом. //Антибиотики и химиотерапия 1995. Т.40, № 3. -С. 47−51.
  18. Т.С., Родионова В. Б., Скородумов Д. И. Практикум по ветеринарной микробиологии и иммунологии. -М.: «Колос», 2001. -С. SS-SS.
  19. И.П., Курилов Н. В., Малахов А. Г. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии. Справочное издание -М.: Агропромиз-дат. 1985.-С. 217.
  20. В.Ф., Кудрявцев Л. А. методика определения неорганического фосфора в сыворотке крови. -М.: Агропромиздат, 1972. -5 с.
  21. A.C. Некоторые показатели крови в постнатальном онтогенезе кур //Научные записки Белорецкого сельскохозяйственного института. -Белая церковь. XVI, 1968. -С. 141.
  22. М.Г., Алексеев A.A., Боровиков А. З. Максаквин новый антимикробный препарат из группы хинолонов. //Туберкулез и экология.- 1995. № 1. -С. 24−27.
  23. A.A., Кудрявцева Л.А.- Клиническая гематология животных // Колос, Москва, 1974 .- С. 65 193.
  24. А.Д., Можокина Г. Н., Соколова Г. Б., Шапатава М. Н. Влоия-ние препаратов фторхинолонового ряда на морфокинетические параметры клеточных элементов легочной ткани. //Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т.41. -С. 51−53.
  25. H.A. Хронический пиелонефрит. //Материалы пленума правления Всероссийского общества урологов. Екатеринбург 1996- -С. 107−125.
  26. H.A., Синюхин В. Н., Кондратьева Е. М., Деревянко И. И. Изучение эффективности новых фторхинолонов //Антибиотики и химиоте-рапияапия. 1991. Т. 34, № 7. — С. 514−521.
  27. Ю.Ф., Вахова Е. С. Ломефлоксацин в лечении инфекционных болезней глаз. //Офтальмологический журнал. 1994. № 1. -С. 41−51.
  28. Г. Н., Соколова Г. Б., Макарова О. В. Противотуберкулезная активность ломефлоксацина в эксперименте. //Антибиотики и химиотерапия. 1996: Т.41, № 7/8. -С. 31−34.
  29. Г. Н., Смирнова Н. С., Левченко Т. Н. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии. //Тезисы докладов 2-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М. 1995.-С. 186.
  30. С.М., Навашин П. С. Фторхинолоны современное значение в антибактериальной терапии, перспективы развития. //Антибиотики и химиотерапия. — 1996. № 9. -С. 4−11.
  31. В.Е., Макарова О. В., Зубков М. Н. Максаквин в лечении хронического бронхита и очаговых пневмоний. //Пульмонология 1993- Приложение.-С. 67−71.
  32. Зб.Одарюк Т. С., Корнева Т. К. и др. Выбор рационального метода лечения рака прямой кишки. //Достижения антибиотиковой терапии. Сб. Докл.-М.: «Байер», 1989. С. 105−110.
  33. E.H. Активность максаквина в отношении к микобактериям in vitro сравнительно с активностью других фторхинолонов. //Пульмонология. -1993. Прилож: -С. 71−73.
  34. E.H. Активность фторхинолонов на модели гнойноменинго-энцефалита мышей вызванных Pseudomonas aeruginosa. //Антибиотики и химиотерапияапия. -1991. Т. 36, № 7. С. 25−28.
  35. E.H. Новое в проблеме фторхинолонов: возможности повышения активности и расширения спектра действия. //Антибиотики и химиотерапия. 1994. № 5, -С. 52−65.
  36. E.H., Мнацаканян В. Э. Эффективность фторхинолонов. //Хим-фарм журнал. 1993: № 10: -С. 26−28.
  37. E.H., Симонова Т. А. Активность фторхинолонов ципроф-локсацина, перфлоксацина и ломефлоксацина на модели клебсиеллез-ной геморрагически-гнойной пневмонии в опытах на мышах. //Хим-фарм журн. -1993. № 7: -С. 44−46.
  38. E.H., Яковлев В. П. Антимикробная активность и механизм действия офлоксацина. //Антибиотики и химиотерапия 1996. Vol. 9. -С. 13−23.
  39. E.H., Яковлев В. П. Фторхинолоны. -М: «Биоинформ», 1995.208 с.
  40. Т.С., Бешлиев Д. А. Анализ результатов применения ломефлоксацина в комплексной терапии туберкулеза. //Туберкулез и экология. 1995. № 1.-С. 20−21.
  41. Т.С., Ухин А.Вю Ципрофлоксацин. //Достижения антибиотиковой терапии. Сб.докл. М.: «Байер», 1989. С. 51−56.
  42. Л.П. Индивидуальные режимы и сроки химиотерапия больных с деструктивным туберкулезом легких. Автореферат на соискание ученой степени канд. мед наук. -М. 1996. 28 с.
  43. A.A., Соколова Г. Б., Куничан А. Д. Максаквин (ломефлокса-цин) новый противотуберкулезный препарат. //Клиническая фармакология терапия. — 1995- № 1. -С. 31−34.
  44. К.И., Трапезникова М. Ф., Нехорошева А. Г. Максаквин и ципрофлоксацин в лечении осложненных рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей. //Клиническая медицина. 1994- № 2. -С. 38−42.
  45. И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. -М.: Медицина, 1970. 245 с.
  46. Г. Б., Куничан А. Д., Корякин В. А. Ломефлоксацин в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза легких. //Пульмонология. -1993. Приложение: -С. 73−75.
  47. О.С., Дутова E.H. Антибиотикопрофилактика в хирургии. //Таривид. Материлы симпоз.- М.: «Hoechst», 1986. С. 71−72.
  48. Н.И., Шульгина М. В. Терапевтическая эффективность ломеф-локсацина при неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваниях легких. //Пульмонология. 1993. Приложение: -С. 55−58.
  49. В.П. Активность хинолонов. //Антибиотики и химиотерапияа-пия. 1991. Т. 36, № 11.-С. 52−53.
  50. В.П. Фармакокинетика фторхинолонов. //Антибиотики и химиотерапия. 1993. № 6. -С. 66−78.
  51. В.П., Блатун Л. А., Гришина H.A. Рандомизированное клини-ко-лабораторное исследование эффективности максаквина в сравнении с ципрофлоксацином. Пульмонология. 1993. Приложение: -С. 93−95.
  52. В.П., Яковлев C.B. Дифторхинолон ломефлоксацин антимикробный препарат широкого спектра действия. //Клиническая фармакология терапия. — 1994. № 2. -С. 53−58.
  53. C.B., Яковлев В. П., Изотова Т. Н. Абактал (перфлоксацин) -новые возможности в антибактериальной терапии. //Антибиотики и химиотерапия. 1995. № 10 (40). -С. 39−47.
  54. Ames B.N. Distinctive adjuvanticiti of analogs micobacterias water-soluble components. //Cell. Im. 1973. Vol. 21. — P. 243−246.
  55. V.T. (Ed) The Qinolones.- London- New York- Tokyo: Acad. Press, 1988.-262 p.
  56. Bonmarchand G., Gres J., Mayoux J. Penetration of Pefloxacin intobronchialthsecretions. 15 Intern. Congress Chemotherapy Progressin Antimicrob. and
  57. Anticancer. Chemotherapy: Proc. 135. 1987, July. -P. 19−24.
  58. Bouvet O., Bressoll F., Conrtich C. et al. Penetration of pefloxacin intogy-naecological tissue. //J. Antimicrob Chemother 1992. Vol. 29. -P. 579−587.
  59. Bressole F., Goncales F., Conby A., Collier M. Pefloxacin. Clinical pharmacokinetics. //J. Clin Pharmacology 1994. Vol. 27. -P. 418−445.
  60. Brian N., Lessana A., Mossol F. et al. Penetration of pefloxacin in human heart valves. //J. Antimicrob Chemother. 1986. Vol.17, Suppl B/ -P. 89−92.
  61. Briggs-Gooding B.B., Jones R.N. //J. Antimicrob Agents Chemother 1993. Vol.37. -P. 349−353.
  62. K. A., Miyagi S. L., Schrooder D. J. //J. Ann. Pharma-cotherapy (USA). 1994. Vol. 28, — P. 336−338
  63. Catena E., Rimoldi R. et ol. // 17-th Intern. Congr. Chemother.- Berlin, 1991. Abstr. 1847.
  64. Chu D.T.W., Fernandes P.B.// Antimicrob. Agents. Chemother.- 1989.
  65. Chysky V., Hullmann R.//The use of new quinolones inpediatric medicine. FAC Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. Munich, 1992. -P. 277−288.
  66. Coignard S., Renard C, Lortat-Jacob A. Diffusion de la pefloxacinedans le tissu osseux humain. //J. Med Maladies Infect 1986. Vol. 7. -P. 471−474.
  67. Comhaire F.H. Concentration of pefloxacin in split ejaculates of patients. With chronic male accessory gland infection. //J. Urol 1987. Vol.138. -P. 828−830.
  68. Coormans E., Dalhoff A., Kazzaz B. et al. //J. Chemotherapy (Basel). -1986. Vol.32.-P.7−17.
  69. M., Bassetti D. //The use of new quinolones inpediatric medicine. FAC Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. Munich, 1992. -P. 209−218.
  70. Dab L, Desmyttere S., MaJfroot A. //The use of newquinolones in pediatric medicine. FAC Advances in antimicrobialand antineoplastic chemotherapy /Eds. D. Adams, T. T. Rubio. -Munich, 1992. P. 143−150.
  71. Dalhoff A. A review of quinolone tissue pharmacokinetics. //Quino-lones./P.H. Fernandez., ed. Barcelona, 1989. -P. 277−312. .
  72. A., Peterson U., Endermann R. //J. Chemotherapy. 1996. Vol.42. -P. 410−425.
  73. Dawson A.B. Note on the staining of the sceletion cleared specimes with alizarin reds. //Stain Tecnol. 1926. № 1. P. 123−128.
  74. Dellamonica P., Bernard E., Elesse M. et al. The diffusion of pefloxacin into bone and treatment of osteomyelitis. //J. Antimicrob Chemother. 1986. Vol.17, SupplB.-P. 93−102.
  75. Desmottes J.F., Dialjo N., Lonbeyre C., Moreu N. Effect of pefloxacinon microorganism: host cell interaction. //J. Antimicrobial Chemother. 1990. Vol.26, Suppl. B. -P. 17−26.
  76. Dow Y., Chazae J., Frydman A.M. et al. Transfer kinetics of pefloxacin into cerebrospinal fluid after one-hour infusion of 400 mg inmen. //J. Antimicrob Chemother 1986. Vol. 17, Suppl. B. -P. 81−87.
  77. K. J. // J. Antimicrob Chemother. 1997. Vol. 40, Suppl A. -P. 35−43.
  78. Etesse-Carseuti H., Garaffo R., Glanme F. et al. Cinetique de la diffusion, de la pefloxacin dans le tissu osseux humain apres perfusion unique de 800 mg. //J. Pathol Biol 1988. Vol.36. -P. 715−718.
  79. Falconi M., Bassi C. et al. //Chemotherapy. (Basel). 1987. Vol.33. — P.397 -401.
  80. Farinotti R., Trouvin J.H., Bocquet V. et al. //J.Antimicrob. Agents Chemother. -1988. Vol.32. -P. 1590−1592.
  81. Felminham D., Robbins M. J, Jngley R. et al. //J. Antimicrob Chemother. 1997. Vol. 39, Suppl. B.-P. 43−49.
  82. L.W., Vandenbrouche A., Simbul M. //J.Ibid. 1987. Vol.31. — P.748−751.
  83. Fourtillan J.B. Comportement pharmacokinetique de la pefloxacinechez rhomme. // J. Rev Med Inter 1986. Vol. 7. -P. 185−195.
  84. Frydman A.M., Le Roux J., Le Febre J. et al. Pharmacokinetics ofpefloxacin after repeated intravenous and oral administration (400mg bid) in healthy volunteers. //J. Antimicrob Chemother. 1986. Vol.17. Suppl. B. -P. 65−79.
  85. Garcia-Rodrigues J., Trujillano J., Fusnadillo M., Iglesias H. //20th Intern Congr Chemother (ICC). Sydney 1997- Abstr 3351.
  86. Giamarellosbouboulis E.J., Grecka P., Galani J. et al. //J. Clin Drug Invest. 1997. Vol. 14.-P. 330−336.
  87. Gonsales J.P., Kenwood J. M, Pefloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. // J. Drugs 1989. Vol.37.-P. 623−668.
  88. Gonzalez M.A., Moranchel A.H., Dutan S. et al. //J. Ibid. 1985. Vol.28. -P.235−239.
  89. Goshen S., Raas-Rothshild A. //The use of newquinolones in pediatric medicine. FAC Advances in antimicrobialand antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. -Munich, 1992. P. 175−180.
  90. A. W., Kasali O. B., Siger R. E., Baray F. //J. Toxicol.Pathology. -1992. Vol. 20. -P. 436−452
  91. D.R., Klixein T., Torres A., Niederman M., //Trovan Nosocomial Pneumonia Study Group. Ibid- Abstr LM-74. -P. 378.
  92. Green S. D. R., Mewa Ilunga F., Numdi A. et al.//The useof new quinolones in pediatric medicine. FAC Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. Munich, 1992. — P. 157−166.
  93. K.H., Beermann D., Eleas S. //J. Rev. infect. Dis. 1989. Vol.11, Suppl. 5.-P.l 132−1133.
  94. Hart C. A., Cuevas L. E., Kazembe P. et al.//The use of newquinolones in pediatric medicine. FAC Advances in antimicrobialand antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. -Munich, 1992. P. 167−174.
  95. D. W., Wexler H.M. //J. Clin Infect Dis. 1996. Vol. 23, Suppl 1. -P. 52−58.
  96. D.W., Osmolski J.R. // J. Clin Infect Dis. 1996. Vol. 23, Suppl. 1. -P. 544−556.
  97. Hoffken C., Lode H., Prinzing C. et al. //J. Antimicrob. Agents Chemother. 1985. Vol.27. -P.375−379.
  98. B., Broaden R.N., Richards D.M. //J. Drugs. 1985. Vol.30.- P.482−513.
  99. D.C. Woelson J. S. //Quinolone Antimicrobialagents/Eds. D. C. Hooper, J. S. Wolfson. Washington, 1993. -2-nd ed. — P. 489−512
  100. T.L., Adams MA. //J. Diagn. Microbiol, infect. Dis. 1989. Vol.12.-P.181−187.
  101. Imada T., Miyzakis-Nishida M. et al. //J. Antimicrob Agents Chemother. 1992. Vol. 36. -P. 573−579.
  102. Jacobs F., Byl B., Rochmans P. et al. Penetration of Pefloxacin intothsputum bronchial mucosa and lung tissue. //17 Intern. Congress of Chemotherapy: Proc. Berlin. 1991. -P. 421.
  103. Janin N., Mengnier H., Desnoltes J. et al. Recovery of pefloxacin insa-liva and feces and its action on oral and fecal floras of healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1987. Vol.31. -P. 1665−1668.
  104. R.B., Vanderpol B., Johnson R.B. //J. Antimicrob Chemother. 1997. Vol.39, Suppl. B.-P. 63−65.
  105. Kees F., Naber K.C., Schumacher H. et al. //J. Chemotherapy. (Basel).- 1988. Vol.34.-P.437−443.
  106. G.E., Cartwright F.D. //J. Antimicrob Agents Chemother. 1993. Vol.37.-P. 1726−1727.
  107. Kucers A., Crowe S., Grayson M., Liny J. The use of antibiotics. //J. Aclinical review of antibacterial, antifungal, antiviral drugs. Pefloxacin/25 ed. -Australia 1997- -P. 1085−1110.
  108. Kurkemyer J., Limu J., Adams M. et al. //Lomefloxacin Research. -Houston, Texas, 1989. P. 16−21
  109. Leigh DA., Walsh B., Harris K. et al. //J. Antimicrob. Chemother. -1988. Vol.22, Suppl. C. -P. 115−125.
  110. Leroy A., Borea F., Humbert C. et al. //Europ. J. Clin. Pharmacol. -1987. Vol.31.-P.629−630.
  111. C.M., Brooks R.C., Sieger B.E. //J. Antimicrob. Agents Chemother. 1987. Vol.31. -P.805−807
  112. Ljungberg B., Nilsson-Ehle I. //J. Aantimicrob. Chemother. 1988. Vol.22. -P.715−720.
  113. Lode H., Hoffken C., Boeck M. et al. //J. Ibid. 1990. Vol.26, Suppl. B. — P.41−49.
  114. A.S., Brattstrom C., Tyden C. //J .Ibid. 1990. Vol.25. -P.393−397.
  115. Men K., Sorgel S., Federspil P. et al. Penetration of Pefloxacin into-saliva, sputum sweat, tears and nasal secretions. //Rev. Infect. Dis. 1988. Vol.10, Suppl: 1.-P. 97−99.
  116. Morel C., Malbruny B., Vemaud M. et al. //J. Path. Biol. 1986. Vol.34.-P.353−356.
  117. Morita M., Kato M., Kuji S. et al. //J. Acta urol. jap. 1988. Vol.34. -P.1293−1296.
  118. Morrison P., Mant T., Norrnan C. et al. //Lomefloxacin Research. -Houston, Texas, 1989. P.31−31.
  119. Morrison P.J., Mant T.C.K., Norman C.T. ei al. //J. Antimicrob. Agents Chemother. 1988. Vol.32. -P. 1503−1507.
  120. Naber K.G., Giamarellou H. Proposed study design in prostatitis. //J. Infection 1994. Vol.22, Suppl 1. -P. 59−60.
  121. Nakashima M., Kanamaru M., Uematsu T. et al. JH. Antimicrob. Chemother. 1988. Vol.22, Suppl.D. -P.133−144.
  122. Neu H.C. Quinolones in perspective. //J. Antimicrob Chemother. 1990. Vol.26.-P. 1−5.
  123. M. //Clin. Pharmacokinet. 1988. Vol.14. — P.96−121- 432−435.
  124. M., Traub S., Ellison W. T., Hopkins D. W. //Trovan Pneumonia Study Group. Ibid- Abstr LM-72. -P. 377.
  125. O’Grady, Lambert H.P., Finch R.G., Greenwood D. F. Antibiotics and Chemotherapy. //Antiinfective agents and their use intherapy. /7th Ed Churchiell- Livingstone- New-York- Edinburg- London. 1997. -P. 419−432.
  126. Panteix Harf P., Desnottes J. Accumulation of Pefloxacin in the lower respiratory tract demonstrated by broncheoalveolar lavage. //J. Antimicrob. Chemother. 1994. Vol.33. -P. 979−985.
  127. J.H., Reeves D.S. //Drugs. 1988. Vol.36. — P.193−228.
  128. Petrikkos G., Gonmas P., Moschovakis L. et al. Pharmacokinetics of-pefloxacin in maxillary sinus cavity and nasal secretions. //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1992. Vol. 11. -P. 928−931.
  129. Pioget J.C., Wolff M., Singlas E. et al. //Antimicrob. Agents Chemother. 1989. Vol.33. — P. 933 — 936.
  130. Renaudin H., Bebear CM Eur. J. Microbiol. Infect. Dis.- 1990.- Vol. 9. -P.838−841.
  131. Roben D., Tigand S., Mercatello A. et al. Pefloxacin diffusion intose-rum and CSF in men with and without meningitis. //Proc. of thesixth Intern. Symp. Future Trends in Chemotherapy. 1984. May. Pisa. Ed. V.T. Andriole. -P 28−30.
  132. Rohwedder R., Bergan T., Thorsleinsson S.B. et al. //Chemotherapy (Basel). 1990. Vol.36. -P.77−84.
  133. H., Tomioka H., Sato K. //J. Chemotherapy (Japan). 1994. Vol. 42.-P. 1−5.
  134. Schaad U. B.//The use of new quinolones in pediatricmedicine. FAC Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy/Eds. D. Adams, T. T. Rubio. — Munich, 1992. -P. 259−268.
  135. Schmidt H.C.K., Neikes M., Weidenkamm E. et al. //Rev. infect. Dis. 1989. Vol.11, Suppl. 5.-P. 1268−1269.
  136. C., Heifetz C.L. / Eda The New Generation of Quinoionea.-New York- London, 1990.
  137. Siporin C., Heifetz C.L./ Eda The New Generation of Quinoionea.-New York- London, 1990. Vol. 33. — P. 131−135.
  138. A.A., Bochner F. //J. Clin. Pharmacol. 1988. Vol.28. -P.707−713.
  139. Sorgel F., Metz R., Naber K. et al. //J. Antimicrob. Chemother. -1988. Vol.22, Suppl. D. P. 155 -167.
  140. Sorgel F., Naber K.C., Metz R. et al. //J. Infection. 1989. Vol.17, Suppl. 1,-P. 14−18.
  141. SpongierS.K., Jacobs M.R., Appelbaum P.C. //J. Antimicrob Agents Chemother. 1994. Vol.38.-P. 2471−2476.
  142. C.L. //Amer. J. Med. 1987. Vol.82, Suppl. 6B. — P. 18−21.
  143. Stone J.W., Andrews J.M., Ashby J.P. el al. //J. Antimicrob. Agents Chemother. 1988.Vol.32.-P. 1508−1510.
  144. Swanson B.N., Boppana V.K., Vlasses P.M. et al. //J. Ibid. 1983. Vol.23.-P. 284−288.
  145. Takahashi Y., Fujihiro S., Kuriyama M. et al. //J. Chemotherapy (Tokyo).-1991. Vol.39.-P. 589−600.
  146. Teng R., Dogolo L.C., Willavize S.A. et al. //J. Antimicrob Chemother. 1997. Vol. 39, Suppl B. -P. 75−80.
  147. Thadepalli H., Reddy U., Chuah S.K. el al. // J. Antimicrob Agents Chemother. 1997. Vol.41.-P. 583−586.
  148. A. R., Sheld W. A. //J. Quinolone Antimicrobial Agents /Eds. D. C. Hooper, J. S. Wolfson, Washington, 1993. — 2-nded. — P. 381−398.
  149. Tulkens P.M. Intracellular distribution and activity of antibiotics. //Eur J. Clin Microbiol Infect Dis. 1991. Vol.10. -P. 100−106.
  150. Van Wijk J. A. E., de Long T. P. V. M" Van Cool J. D. et al //The use of new quinolones in pediatric medicine. FAC Advancesin antimicrobial and antineoplastic chemotherapy /Eds. D. Adams, T. T. Rubio. Munich, 1992. -P. 157−166
  151. Vernaud M., Morel C., Malbrun B. et al. Utilisation dune antibiopro-phylaxie par pefloxacine et fosfomycine en chirurgie cardiaque chezdes malades allergigues aux betalactamines. //J. Pathol Biol. 1989. Vol. 37. -P.
  152. Vincent J., Venitz J. Teng R. et al. //J. Antimicrob Chemother. 1997. Vol.39, Suppl B. -P. 75−80.
  153. Wilson J. embriological consideration in teratology methods administering agents and detecting malformations in experimental animals. //Technigues. Univ. Chicago Press, 1962. — P 231−262
  154. Wodworth A.N., Goa K.L.// Druga.- 1991.- Vol. 42.-P. 1018−1060
  155. Wolf M., Reguer B., Daldoos C. et al. Penetration of Pefloxacin into-cerebro-spinal fluid of patients with meningitis. //J. Antimicrob AgentsChemother. 1984. Vol.26. -P. 289−291.
  156. Woodcock J., Andrews J.M., Boswell F.J., et al. //J. Antimicrob AgentsChemother. 1997. Vol.41.-P. 101−106.
  157. Yajko D.M., Sanders C.A.// Antimicrob. Agents Chemother.- 1990.-Vol. 34, — P. 2442- 2444.491.495.
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!