Современная диагностика наследственного гемохроматоза
В отличие от других заболеваний, осложняющихся перегрузкой железом, патогенез и этиология НГ мало исследованы, что затрудняет его раннюю диагностику. В силу многообразия и неспецифичности клинических проявлений, отсутствия характерных общепризнанных критериев выявления ранних стадий заболевания, длительности латентного периода заболевания, полисистемности поражения, что свойственно многим генным… Читать ещё >
Содержание
- Введение стр
- Глава 1. Обзор литературы: Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и лечение наследственного гемохроматоза. стр
- 1. 1. Нормальный метаболизм железа в организме. стр
- 1. 2. Наследственный гемохроматоз: этиология, генетика, патогенез, клиника, диагностика, лечение стр
- Глава 2. Материалы и методы. стр
- 2. 1. Общая характеристика больных стр
- 2. 2. Методы обследования больных стр
- 2. 3. Статистический анализ результатов стр
- Глава 3. Результаты и их обсуждение. стр
- 3. 1. Иммуногепетический профиль и выявление мутаций гена ЬШЕ стр
- 3. 2. Серологические маркеры вирусных гепатитов у больных наследственным гемохроматозом. стр
- 3. 3. Биохимический анализ крови. стр
- 3. 4. Клинический анализ крови, морфо-функциональные и биофизические свойства эритроцитов больных наследственным гемохроматозом. стр
- 3. 5. Исследование системы гемостаза. стр
- 3. 6. Метаболизм железа при наследственном гемохроматозе стр
- 3. 7. Первый опыт исследования кинетики железа у больных наследственным гемохроматозом. стр
- 3. 8. Радионуклидное исследование органов кроветворения. стр
- 3. 9. Сравнительный анализ содержания витамина В12 и фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови больных наследственным гемохроматозом. стр
- Заключение. стр
- Выводы. стр
- Список литературы. стр
- Список сокращений (отдельный лист)
- АлТ — аланинаминотрансфераза
- АсТ — аспартатаминотрансфераза
- 2. M- Р2-микроглобулин
- НЬАя — гемоглобин Аг
- HbF — фетальный гемоглобин
- I. g — иммуноглобулин
- КП — кровопускание
- ЛДГ — лактатдегидрогеназа
- МРТ — магнитно-резонансная томография
- НГ — наследственный гемохроматоз
- НТЖ — насыщение трансферрина железом
- ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки
- ОРЭ — осмотическая резистентность эритроцитов
- ПОКС — периферические отделы костной системы
- ПЭФ — плазмоэритроцитаферез
- РФП — радиофармпрепарат
- РЭС — ретикуло-эндотелиальная система
- СЖ — сывороточное железо sTfR — сывороточный трансферриновый рецептор т. 99 м
- Тс — технеции
- ФИОМ — фильтрационно-осмотический метод
- ФРЭ — ферритин эритроцитов
- ФС — ферритин сыворотки
- ЦОКС — центральные отделы костной системы
- ЩФ — щелочная фосфатаза
- HLA- Human Leucocyte Antigen System
Современная диагностика наследственного гемохроматоза (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Актуальность проблемы. Наследственный гемохроматоз (НГ) — патологическое состояние, характеризующееся тяжелым, хроническим прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Популяционными исследованиями установлено, что это одно из самых распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний в Европе, Америке, Австралии с частотой гетерозигот 10−16%, развивающееся (гомозиготность), в среднем, в 3−7 случаях на 1000 носителей гена НГ [Bothwel and Macphail, 1998; Phatak et al, 1998, Dadon M.M., 1982].
НГ относится к группе болезней «накопления», заключается в генетически обусловленном нарушении метаболизма железа и начинается задолго до проявления симптомов [Авцын А.П., 1991; Dadon М.М., 1982; Simon М., 1988]. Клиническая картина заболевания гетерогенна и обусловлена избыточным накоплением железа в виде ферритина и гемосидерина в паренхимагозньк органах с последующим их фиброзом и функциональной недостаточностью, что приводит к относительно ранней инвалидизации и гибели больных [Сеттарова Д.А., Токарев Ю. Н., 1988; Валенкевич Л. Н., Яхонтова О. И., 1991; Елисеев О. М., 1988; Niederau С. et al, 1996; Bothwell Т.Н., 1998].
Основной орган-«мишень» — печень. Молекулярный механизм, лежащий в основе токсического действия железа, это генерация свободных радикалов и перекисное окисление липидов [Bacon B.R., Britton R.S. et al, 1990; Bonkovsky H.L., 1991].
В отличие от других заболеваний, осложняющихся перегрузкой железом, патогенез и этиология НГ мало исследованы, что затрудняет его раннюю диагностику. В силу многообразия и неспецифичности клинических проявлений, отсутствия характерных общепризнанных критериев выявления ранних стадий заболевания, длительности латентного периода заболевания, полисистемности поражения, что свойственно многим генным болезням человека [Мутовин Г. Р., 1998], диагностика заболевания представляет для клиницистов значительные трудности, требует использования специальных, порой малодоступных и дорогостоящих биохимических, генетических, инструментальных и морфологических методов обследования больных. Нередко это является причиной запоздалой или ошибочной диагностики. В связи с этим разработка доступного в современных условиях диагностического алгоритма представляется актуальной.
Повышение интереса к проблеме НГ связано с идентификацией гена гемохроматоза HFE и выделением его белкового продукта [Feder et al, 1996; Waheed et al, 1997; Parkkila et al, 1997; Feder et al, 1998; Gross et al, 1998; Lebron et al, 1998]. С 1996 года начала разрабатываться генная диагностика НГ, т.к. были найдены две характерные мутации аллеля C282Y и H63D в гене HFE. Но ДНК-диагностика НГ является методом высоких медицинских технологий с использованием дорогостоящего оборудования и реактивов, что ограничивает его широкое применение.
До конца не решен вопрос адекватной специализированной лечебной помощи больным НГ.
Это приводит к отсутствию должной настороженности у врачей, которая на основании наличия некоторых клинико-гематологических проявлений позволяет заподозрить НГ.
В этой связи каждое исследование, направленное на изучение этиологии, патогенеза, диагностики, клинических проявлений и возможного выявления маркеров ранней бессимптомной стадии НГ представляется чрезвычайно важным.
В нашей работе ударение сделано на выявлении ранних признаков этого заболевания, поскольку развернутая стадия представлена во многих обзорах зарубежных. [Bothwel and Macphail, 1998; Finch C.A. and Huebers H.A., 1982, V. Fairbanks et al, 1984, 1985, 1995] и отечественных авторов [Сеттарова Д.А. et al, 1988, Абрамов М. Г., 1989, Елисеев О. М., 1988].
Ранняя диагностика позволит предупредить развитие осложнений за счет своевременно начатого лечения, улучшить прогноз течения болезни, увеличить выживаемость больных.
В литературе основное внимание уделяется изменениям обмена железа при наследственном гемохроматозе и только в отдельных работах представлены выявленые изменения гемоглобина, гематокрита, СОЭ.
Публикаций, посвященных оценке результатов комплексного исследования клинико-лабораторных показателей, в доступной нам литературе не найдено.
В этой связи представляло научно-практический интерес выявить возможные закономерности и особенности изменений клинико-лабораторных показателей больных при первичном диагностическом обследовании.
Полученные результаты ретроспективного анализа большого количества клинического материала, представленные в данном исследовании, с нашей точки зрения, могут стать основой для разработки алгоритма первичного обследования больных с подозрением на наличие НГ.
Цель работы.
Цель работы — определить критерии раннего установления диагноза наследственного гемохроматоза и разработать тактику обследования пациентов с подозрением на наличие этого заболевания.
Задачи исследования.
1. Изучить результаты ДНК-диагностики и типирования по НЬА-антигенам больных наследственным гемохроматозом для установления взаимосвязи между наличием НЬА маркеров и мутаций гена НБЕ.
2. Определить частоту носительства различных серологических маркеров вирусов гепатитов В/С для уточнения их влияния на течение и прогноз заболевания.
3. Провести оценку клинического анализа крови, включая детальное исследование морфо-функциональных и биофизических свойств эритроцитов. Определить клиническую значимость выявленных изменений.
4. Оценить изменения биохимических показателей сыворотки крови больных наследственным гемохроматозом для уточнения функционального состояния печени как органа-мишени.
5. Определить обмен железа и феррокинетику у данной категории пациентов. Использовать полученные показатели для дифференциальной диагностики и для оценки эффективности проводимой терапии.
6. Изучить содержание в сыворотке крови и эритроцитах витамина В12 и фолиевой кислоты для обоснованного их применения в составе комплексной терапии больных наследственным гемохроматозом.
7. Исследовать состояние системы плазменно-тромбоцитарного гемостаза с учетом опасности тромбозов при проведении лечебных кровопусканий.
8. Провести радионуклидные исследования органов кроветворения для уточнения функционального состояния гемопоэтической системы. Использовать полученные показатели для ранней и дифференциальной диагностики данного заболевания. Основные положения, выносимые на защиту:
1. Показатели обмена железа у больных наследственным гемохроматозом характеризуются гетерогенностью: ферритины сыворотки и эритроцитов, степень насыщения трансферрина железом являются наиболее информативными биохимическими маркерами данного заболевания. Показатель сывороточного ферритина — ведущий признак в оценке развития сопутствующих вирусных гепатитов: его уровень существенно выше у пациентов с наличием серологических маркеров вирусов гепатитов. 2. Выявлены разнонаправленные изменения гемостаза и фибринолиза, что характерно для синдрома ДВС. Имеет место активация свертывающего каскада, протекающая на фоне депрессии фибринолиза, что представляет тромбогенную опасность и должно учитываться при проведении многократных лечебных кровопусканий.
3. Феррокинетика больных наследственным гемохроматозом отличается высокой концентрацией плазменного железа, которое не используется для эритропоэза, а откладывается в депо. Эритропоэз у данных больных остается в пределах нормальных величин.
4. При сцинтиграфическом исследовании гемопоэтической системы с помощью радиоактивной метки обнаружено нарушение функции костного мозга (сниженное накопление РФП макрофагами центральных отделов костной системы и повышенное — в периферических отделах: плечевые, коленные, голеностопные суставы, бедренные кости) — печени (диффузная неравномерность распределения радионуклида с изменением размеров органа) и селезенки (спленомегалия и активное накопление РФП по отношению к печени). Степень выраженности найденных признаков служит контролем качества проводимой терапии и дополнительным прогностическим критерием.
5. НЬА-типирование и ДНК-диагностика (выявление мутаций гена НБЕ) должны проводиться одновременно: у пациентов с классическими маркерами наследственности системы НЬА (антигены НЬА-АЗ, В7, В14) мутация С282У гена НРБ найдена только в 18,5%, а мутация НбЗБ — в 26,2%. Комплексный анализ — типирование лимфоцитов периферической крови по НЬА — антигенам серологическим методом и генетическое исследование ДНК — также дает возможность установить диагноз наследственного гемохроматоза у пациентов без наличия НЬА — антигенов АЗ, В7, В14, у гетерозиготных по НЬА и у пациентов в доклинической стадии заболевания.
6. Серологические маркеры вирусов гепатитов В/С усугубляют течение заболевания. У пациентов с наличием этих маркеров имеются значительные изменения гемостаза и метаболизма железа. При исследовании показателей биохимического анализа сыворотки крови у данной группы больных отмечается диспротеинемия, повышение активности ферментов АсТ, АлТ, тимоловой пробы, увеличено количества В-липопротеидов.
7. Отличительной особенностью больных наследственным гемохроматозом является резкое снижение концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах при ее нормальном содержании в сыворотке крови. Уровень витамина В12 в сыворотке крови и эритроцитах в большинстве случаев находится в пределах границ физиологической нормы. Определяемые параметры требуют дифференцированного подхода к лечебному применению данной группы витаминов у больных с перегрузкой железом.
Научная новизна и практическое значение работы.
В России работа является первым комплексным исследованием клинико-лабораторных показателей пациентов с наследственным гемохроматозом.
Полученные результаты помогут в более ранней диагностике этой тяжелой наследственной патологии и разработке патогенетически обоснованных методов лечения данного заболевания.
Предложен алгоритм первичного обследования больных с подозрением на наличие наследственного гемохроматоза, включающий: НЬА-типирование и ДНК-диагностику, серологическое исследование сыворотки крови на наличие маркеров вирусов гепатитов В и/или С, полный клинический анализ крови с детальным изучением морфо-функциональных и биофизических свойств эритроцитов, биохимические показатели функции печени, обмен железа и феррокинетику, исследование системы тромбоцитарно-плазменного гемостаза, содержание фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке и эритроцитах, радионуклидное исследование органов кроветворения.
При изучении клинического анализа крови выявлено несоответствие между содержанием общего гемоглобина и гемоглобина в одном эритроците: у 50−55% больных имелось снижение концентрации МСН при нормальных показателях общего НЬ. Найдены морфо-функциональные изменения эритроцитов при наследственном гемохроматозе.
При исследовании метаболизма железа и феррокинетики установлена гетерогенность изменений показателей. Отмечено достоверное увеличение НТЖ, ферритинов сыворотки и эритроцитов и не найдено высоких цифр сывороточного железа.
Продемонстрированы изменения гемопоэтической системы, свойственные больным наследственным гемохроматозом. Данные показатели можно использовать для прогноза и оценки эффективности проводимой терапии.
Обнаружено, что мутация гена НРЕ НбЗБ встречается с большей частотой, чем мутация С282У. Не у всех пациентов, имеющих классические НЬА-маркеры, найдены мутации гена I наследственного гемохроматоза, что доказывает необходимость проведения комплексного ! генетического обследования больных.
Частота выявления серологических маркеров вирусов гепатитов В/С у пациентов с наследственным гемохроматозом не превышает таковую в популяции доноров. Наличие данных маркеров усугубляет течения заболевания, что подтверждается изменением биохимических показателей сыворотки крови, метаболизма железа и состоянием гемостаза.
Установлены разнонаправленные изменения гемостаза и фибринолиза, что должно учитываться при проведении лечебных мероприятий эфферентной терапии с целью предупреждения возможных тромбогенных осложнений. г и.
Показано значительное снижение концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах больных наследственным гемохроматозом, что свидетельствует о дефиците этого витамина.
Ретроспективная оценка клинико-лабораторных показателей дает возможность более ранней дифференциальной диагностики наследственного гемохроматоза, выработки тактики лечения, что значительно улучшает прогноз при этой патологии.
Публикации.
По материалам исследования опубликовано 7 научных работ. Структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической части, результатов и их обсуждения, заключения и выводов, изложенных на 124 страницах. Материал диссертации содержит 15 рисунков, 23 таблицы, снабжен указателем литературы, состоящим из 415 источников, из них 110 отечественных и 295 иностранных.
Выводы.
1. У больных с гомозиготной формой наследственного гемохроматоза доказана высокая частота встречаемости антигенов НЬА АЗ 96,0% (против 30,3% в популяции доноров) — В7 87,9% (против 23,4% в контрольной группе) — В13 12,1% (против 9,0% в контрольной группе), В14 18,2% (против 5,0% у здоровых лиц). У пациентов с гетерозиготной формой заболевания частота встречаемости антигенов НЬА составила для антигена АЗ — 55,1% (против 30,3% в сравнении с контролем) — В7 — 34,8% (против 23,4%) в контроле) — В14 — 12,3% (против 5,0% в контроле). Мутация С282У установлена в 18,5%, мутация НбЗБ — в 26,2% случаев.
2. Показатели обмена железа у больных наследственным гемохроматозом характеризуются гетерогенностью. В среднем в 40,0% случаев уровень сывороточного железа обнаружен в пределах нормальных показателей. Повышение ферритина сыворотки и эритроцитов, высокая степень насыщения трансферрина железом, конкретные признаки заболевания, определяются соответственно у 85% и 65% больных.
3. Морфо-функциональные изменения эритроцитов: анизоцитоз, анизохромия (окраска по Нох1у), наличие аномальных форм (мишеневидных, овало-, дакрио-, аканто-, микросфероцитов и др.) выявлено у 94% больных и используется при дифференциальной диагностике наследственного гемохроматоза с другой патологией эритрона. Несоответствие между нормальным содержанием общего гемоглобина и снижением его концентрации в одном эритроците отмечается у 67% больных.
4. Установлено значительное снижение уровня фолиевой кислоты в эритроцитах у 98% больных. Уровень витамина В12 в сыворотке и эритроцитах не изменялся.
5. При сцинтиграфическом исследовании органов кроветворения выявлено в 60% случаев повышение захвата радиоактивной метки макрофагами периферических отделов костной системы: плечевые, коленные, голеностопные суставы, бедренные кости, у 52% больных — снижение накопления радионуклида центральными отделами. В 75% случаев найдены изменения размеров печени и распределения в гепатоцитах радиофармпрепарата. У 85% больных установлено увеличение селезенки и повышение накопления в ней радионуклидной метки по отношению к печени. Степень выраженности сцинтиграфических изменений служит контролем качества проводимой терапии.
6. Доказаны разнонаправленные изменения гемостаза и фибринолиза, свидетельствующие о наличии тромбогенной опасности. Укорочение АЧТВ нашли в 41,8% случаев, удлинение АЧТВ — в 52,2%, показатель не изменялся у 6,0% пациентов. Укорочение тромбинового времени отмечено у 41,8% обследованных, удлинение того же показателя — у 40,3% больных, в 17,9% случаев он не менялся. Этаноловый тест положительный у 76,1% пациентов. О-фенантралиновый тест значительно укорочен у 82,1%. Изменения не зависят от пола и формы заболевания.
Заключение
.
Наследственный гемохроматоз, несмотря на успехи в накоплении знаний, остается наименее известной патологией современной медицины.
Это тяжелое HLA-ассоциированное полисистемное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное генетическим дефектом, который приводит к повышенному всасыванию железа в желудочно-кишечном тракте.
Распространенность наследственного гемохроматоза: среди белой европейской расы гомозиготы встречаются от 1 на 100 до 1 на 300 жителей в разных странах, гетерозиготы — 10% европейского населения [Павлов Ч.С., 2001]. По разным литературным данным, 50% - 80% этих пациентов имеют мутацию C282Y на недавно открытом гене HFE хромосомы 6. Варианты гемохроматоза существуют и при мутациях еще неизвестных генов.
Feder J.N. в 1996 году назвал наследственный гемохроматоз «генетическим нарушением XXI века».
Пациенты с идентичной генетической основой демонстрируют различные фенотипические проявления заболевания. Фенотип может проявляться и как ранняя смерть, и как бессимптомное течение вплоть до зрелого возраста. В настоящее время большинству пациентов диагноз ставится только на развернутой стадии заболевания или аутопсии. Наследственный гемохроматоз редко диагностируется в популяции в целом, часто его путают с синдромом перегрузки железом, что увеличивает частоту диагностических ошибок до 45,2% [Сеттарова Д.А., 1988].
Как сообщается в разных источниках, у врачей нередко уходит 4−5 лет на выяснение правильного диагноза, несмотря на большое количество публикаций, предостерегающих от поздней ошибочной диагностики этого тяжелого заболевания.
Причины для поздней диагностики следующие: низкая осведомленность врачей о высокой частоте наследственного гемохроматоза, ожидание найти классическую триаду симптомов (цирроз, диабет, гиперпигментация), которые присутствуют только на развернутой стадии заболевания и у небольшого числа пациентов, неспецифичность и полиморфизм ранних симптомов (недомогание, легкая утомляемость, слабость, умеренные артралгии, диспепсия), разнообразие жалоб больных, длительный период скрытого течения болезни, полиорганность отложения железа, необходимость использования специальных, порой малодоступных и дорогостоящих методов обследования и лечения.
Актуальна и требует клинического решения проблема обоснования, разработки и совершенствования методов диагностики, клинико-морфологических особенностей и лечения больных наследственным гемохроматозом.
Цель настоящей работы — показать на основании ретроспективного анализа результатов комплексного многофакторного специализированного обследования пациентов с наследственным гемохроматозом, разработанного в ГНЦ РАМН, современные возможности диагностики заболевания на ранней стадии и создать алгоритм диагностического поиска, доступный для врачей-интернистов к применению в амбулаторных условиях.
На первом этапе диагностического поиска, всем больным с подозрением на наличие наследственного гемохроматоза, необходимо исследовать развернутый анализ крови с определением числа тромбоцитов, ретикулоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы. Недопустимо ограничиваться редуцированным анализом с определением гемоглобина, лейкоцитов и СОЭ, распространенным в учреждениях здравоохранения. Подобный анализ, создавая видимость исследования, не дает информации, уводит врача в сторону от правильного диагноза.
Результаты изучения клинического анализа крови у пациентов с наследственным гемохроматозом, с нашей точки зрения, представляют определенный интерес для практического здравоохранения уже в силу доказательности отсутствия у подавляющего числа больных высоких показателей гемоглобина, количества эритроцитов, гематокрита, содержания гемоглобина в одном эритроците.
У пациентов всех исследованных групп имелся разный уровень НЬ: в большинстве случаев показатели находились в пределах физиологической нормы, в отдельных ситуациях НЬ превышал верхнюю границу нормы или был снижен. Снижение концентрации гемоглобина в одном эритроците была отмечена нами в 47,0−75,0% случаев.
Снижение показателя МСН является характерным для больных наследственным гемохроматозом, видимо, как следствие нарушений в патогенетических звеньях метаболизма железа.
Следует отметить, что полученные нами данные расходятся с данными литературы [Barton J.C. et al, 2000], которые говорят о высоких цифрах гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, концентрации гемоглобина в одном эритроците у 75,0% обследованных больных. Авторы объясняют это повышенным синтезом эритроцитов на фоне повышенного содержания железа.
Однако исследования феррокинетики доказывают наличие нормального эритропоэза у | пациентов с наследственным гемохроматозом, несмотря па высокую концентрацию плазменного железа. Этот факт подтверждают и данные клинического анализа крови. С нашей точки зрения, свободное железо не участвует в усилении эритропоэза, а откладывается в депо.
Исследованы морфо-функциональные и пластические (деформируемость) свойства эритроцитов при наследственном гемохроматозе. Выявленные изменения носят разноплановый характер вне зависимости от пола и возраста. Найдено, что при этом заболевании имеются определенные сдвиги популяционного состава и морфологических свойств эритроцитов, которые могут носить как патологический, так и компенсаторно-приспособительный характер. Возможно, они отражают изменение кислородно-транспортной и гемостатической функции клеток красной крови при этом заболевании и являются немаловажным фактором в его патогенезе.
Появление аномальных форм эритроцитов (мишеневидных, овало-, дакрио-, аканто-, микросфероцитов) может свидетельствовать о возникновении осложнения заболевания или сочетании с патологией эритрона.
Фракция аномального клеточного пула и наличие эритроцитов с малым содержанием гемоглобина говорят о неэффективном эритропоэзе и, возможно, также являются следствием нарушений в процессах метаболизма железа.
Изменения деформируемости эритроцитов выявлено не было. Контроль над данным показателем поможет прогнозировать обострение процесса.
Подробно исследован метаболизм железа. Показатели обмена железа у больных наследственным гемохроматозом характеризуются гетерогенностью, подтверждая полиморфность клинического течения и степень нарушения метаболизма железа при этой патологии. Повышенное содержания сывороточного железа не отмечалось в 100% случаев: у 5,0−8,0% больных данный показатель снижался до 10,5±2,3 мкмоль/л. Поэтому этот достаточно простой метод может быть использован только в комплексе с другими.
Ферритины сыворотки и эритроцитов, степень насыщения трансферрина железом являются наиболее информативными биохимическими маркерами наследственного гемохроматоза [Lederle F.A., 1988, Sherloch S., 1991, Андреева А. П. et al, 1988], свидетельствующими о повышении общих и органных запасов железа в организме пациентов, что согласуется с нашими данными.
Изменения показателей метаболизма железа наиболее выражены у мужчин с наличием классических HLA-маркеров: гаплотипов HLA АЗ-В7 и АЗ-В14. Следовательно, половой признак играет большую роль при оценке прогрессирования заболевания и эффективности применяемых методов лечения.
Показатель сывороточного ферритина — ведущий параметр в оценке развития сопутствующих вирусных гепатитов: его уровень достоверно выше у пациентов с наличием серологических маркеров вирусов гепатитов.
Исследована частота встречаемости серологических маркеров вирусов инфекционных гепатитов при наследственном гемохроматозе с учетом большого количества парентеральных манипуляций. Установлено, что количество данных маркеров не превышает таковое в донорской популяции, но усугубляет течение заболевания, что подтверждается анализом биохимических показателей крови, метаболизма железа и оценкой функции плазменно-тромбоцитарного гемостаза.
Изменения биохимических показателей сыворотки крови при наследственном гемохроматозе гетерогенны. Найдены диспротеинемия, повышение активности ферментов АсТ, АлТ, тимоловой пробы, увеличено количества В-липопротеидов. Но патологически значимые изменения биохимических показателей выявлены только у пациентов с наличием НЬА — гаплотипов АЗ-В7, АЗ-В 14 и серологическими маркерами вирусов инфекционных гепатитов.
С учетом нарушенной белоксинтезирующей функции печени и необходимостью проведения эфферентных методов терапии (флеботомии, малообъемный прерывистый плазмоэритроцитаферез), исследовано состояние плазменно-тромбоцитарного гемостаза и системы фибринолиза у больных наследственным гемохроматозом.
Установлены разнонаправленные изменения АЧТВ, тромбинового времени и паракоагуляционных тестов, характерные для синдрома ДВС. Имеется активация свертывающего каскада, протекающая на фоне депрессии фибринолиза. Это может приводить к развитию тромбогенной опасности и синдрому диссеминированного впутрисосудистого свертывания в момент поступления экзогенного прокоагулянтного материала и должно учитываться при проведении многократных лечебных кровопусканиях.
Отмеченные нами изменения не носят зависимости от пола и формы наследственного гемохроматоза, но достоверно более выражены в группах пациентов с наличием сывороточных маркеров вирусов гепатитов В и/или С.
Наличие данных маркеров усугубляет функциональные изменения печеночной паренхимы, что проявляется в дисбалансе синтеза компонентов плазменного гемостаза.
Найденные изменения могут усложнять клиническое течение наследственного гемохроматоза, требовать коррекции лечения и служить контролем проводимой терапии.
С учетом влияния на кроветворение, исследовано содержание витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах больных наследственным гемохроматозом.
Отличительной особенностью этих пациентов является резкое снижение концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах при ее нормальном содержании в сыворотке крови. Уровень витамина В12 в сыворотке и эритроцитах больных находился в пределах границ физиологической нормы, но у женщин с наличием HLAмаркеров A3, В7, В14 (условно «гетерозиготная» форма гемохроматоза) содержание его в эритроцитах снижалось.
Найденные изменения требуют дифференцированного подхода к лечебному применению данной группы витаминов у больных с перегрузкой железом.
При сциптиграфическом исследовании гемопоэтической системы пациентов с помощью радиоактивной метки выявлено в разной степени выраженности нарушение функции костного мозга (повышение захвата радиоактивной метки макрофагами периферических отделов костной системы: плечевые, коленные, голеностопные суставы, бедренные кости и снижение захвата радионуклидов центральными отделами) — печени (диффузная неравномерность распределения радионуклидной метки с изменением размеров органа) и селезенки (увеличение размеров органа и накопления радионуклидной метки в нем по отношению к печени).
Выявленные сцинтиграфические признаки нарушения функции ретикуло-эндотелиальной системы характерны для наследственного гемохроматоза, косвенно свидетельствуют о патологических сдвигах в кроветворной системе обследованных больных, а степень их выраженности может служить контролем качества проводимой терапии и дополнительным прогностическим критерием.
Проведено комплексное генетическое обследование больных наследственным гемохроматозом: HLA-типирование и ДНК-диагностика (выявление мутаций гена HFE).
Установлено, что у пациентов с наличием клинической картины гемохроматоза и классическими маркерами наследственности системы HLA (антигены HLA-A3, В7, В14, гаплотипы АЗ-В7, АЗ-В14) мутация C282Y гена HFE выявляется только в 18,5%, а мутация H63D — в 26,2% случаев.
По клиническим данным, типирование по HLA-антигенам шире выявляет наследственный гемохроматоз. Исследование ДНК не исключает проведения HLA-типирования, эти два исследования должны проводиться одновременно.
Комплексное обследование — выявление HLA серологическим методом и генетическое ДНК типирование дает возможность диагностировать наследственный гемохроматоз у пациентов с гиперсидерозом неясного генезас клинической картиной гемохроматоза, но без наличия HLA — антигенов A3, В7, В14- у лиц, гетерозиготных по HLA и у пациентов в доклинической стадии заболевания, характеризующейся нормальным или несколько сниженным содержанием железа.
Синдром гиперсидероза встречается при других заболеваниях. Без результатов определения у больного классических маркеров наследственности гемохроматоза (антигены HLAA3, В7, В14) и мутаций HFE гена, можно говорить только о «сидерозе» органов.
Таким образом, результаты, полученные в процессе комплексного обследования больных, позволяют заподозрить и установить диагноз наследственного гемохроматоза прижизненно, проводить дифференциальную диагностику с хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной этиологии, поражениями печени при болезни Коновалова-Вильсона, аутоиммунной гемолитической анемией и вторичным (приобретенным) гиперсидерозом другой этиологии.
Для постановки раннего диагноза должны быть также обследованы родственники пациентов с наследственным гемохроматозомбольные с необъяснимым подъемом ACT, АЛТ с /или без гепатомегалиипациенты с увеличением печени неясной этиологии даже при нормальных функциональных печеночных тестахпациепты, имеющие одномоментно диабет и гепатомегалиюмужчины до 45 лет с нарушением половых функций и женщины с незапланированной аменореей.
Подозрительным является пациент с артритом мелких суставов кисти в сочетании с крупными суставами, особенно женщины до менопаузы с аменореей.
Можно заподозрить заболевание при необъяснимой застойной сердечной недостаточности, кардиомиопатиях или перикардите.
Гиперпигментация в сочетании с диабетом или какими-либо другими клиническими проявлениями дают основания для исследования метаболизма железа.
На основании полученных результатов, мы разработали и рекомендуем следующий диагностический алгоритм обследования больных при подозрении на наличие наследственного гемохроматоза: клинико-анамнестические данные — развернутый клинический анализ крови с изучением морфо-функциональных свойств эритроцитов и их деформируемости. определение серологических маркеров вирусов инфекционных гепатитов В/С исследование метаболизма железа анализ биохимических показателей сыворотки крови коагулограмма радионуклидные методы диагностики (сцинтиграфическое исследование гемопоэтической системы).
Дизайн диагностического поиска.
Клиника.
Гепатомегалия (цирроз, фиброз), сахарный диабет, миокардиопатия, артропатмия, меланодермия, гипогонадизм, астено-вегетативный синдром и др.
Кровь: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, метаболизм железа, гемостазиограмма, содержание 1витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах, серологическое исследование сыворотки крови на наличие вирусспецифических маркеров гепатитов.
Список литературы
- Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова JI.C. Микроэлементы человека. // М., Медицина, 1991, 496 стр.
- Акоев В.Р. Структура эритроцитарной мембраны при наследственном гемохроматозе // диссертация к.м.н, Москва, 2000 г.
- Акоев В.Р., Щербинина С. П., Шныров B.JI. Микрокалориметрическое исследование мембран теней эритроцитов при наследственном гемохроматозе. // Гематология и трансфузиология, № 5−6, 1992, стр.34−36
- Акоев В.Р., Щербинина С. П., Матвеев A.B., Тараховский Ю. С., Деев A.A., Шныров B.JI. Исследование структурных переходов в мембранах эритроцитов при наследственном гемохроматозе. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, № 3, 1997, стр.279−284
- Алексеенко И.Ф. Железодефицитные состояния. // М., АО «Медицинская газета», метод, рекомендации, 192 стр., 1996
- Алексеев JL, Дедов И., Болдырева М., Никонова Т., Зилов А., Прокофьев С., Хаитов Р. // DNA-HLA генотипирование при индивидуальном прогнозе сахарного диабета I типа. Аллергология и иммунология, 2001, том 2, № 2, стр.113−114
- Альпидовский В.К., Анемии.// Москва, «Медицина», 1981
- Аркадьева Г. В., Диагностика и лечение железодефицитных анемий // Москва, ВУНМЦ, 1999.
- Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы. // М., Медицина, 1988.
- Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. //Москва, «Медицина», 1997
- Белицкая Е.Я. Учебное пособие по медицинской статистике.// JL, 1982, стр.8085
- Берковский A.JT., Васильев С. А., Жердева JI.B., Козлов A.A., Мазуров A.B., Сергеева Е. В. // Пособие по изучению адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, — Москва, 1999, стр.2−3.
- Бокарев И.Н., Щепотин Б. М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови. // Киев «Здоровья»,-1989, стр.74−75
- Бугланов A.A. Метаболизм железа и металлопротеиды (обзор)// Вопросы мед. химии,-1988-№ 3 .-стр.2−7
- Бугланов A.A., Казакбаева Х. М., Салихов Т. Ф. Твердофазный иммуноферментный метод определения ферритина в сыворотке крови человека // Гематология и трансфузиология.-1988.-№ 5.-стр.53−55-
- Вирусные гепатиты. Методическое пособие для врачей. // Москва, «Агар», 1996, под ред. проф. М.Х. Турьянова
- Володичева Е.М., Щербинина С. П., Мисюрин A.B., Зборовский С. С. Иммуногенетический профиль и выявление мутаций гена HFE у больных наследственным гемохроматозом. // Новое в трансфузиологии, выпуск 35, 2003, стр.45−56
- Володичева Е.М., Щербинина С. П., Цыба II Н., Орел Е. Б., Рудакова В. Е. Гемостаз при наследственном гемохроматозе. // Тромбоз, гемостаз и реология, № 1 (13), апрель 2003, стр. 59−62
- Воробьев А.И., Васильев С. А., Городецкий В. М. Синдром острого диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови в клинической практике.// Клин. лаб. диагн. 1997- 5:12−14.
- Воробьев А.И., Васильев С. А., Городецкий В. М. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение. // Тер. Архив, 2002,№ 7, стр. 73−76
- Воробьев В.Г., Трунова Е. М. Динамика уровня сывороточного ферритина в разные периоды течения острых лейкозов// Гематология и трансфузиология-1991-№ 10-стр.14−15
- Гольдберг Д.И., Гольдберг Е. Д. Справочник по гематологии 6-е изд.-Томск, 1980.- стр.68−80.
- Губнер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов.// М., Медицина, 1978
- Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии // Ньюдиамед-АО, Москва, 1998, 35 стр.
- Ершова Л.И., Лиховецкая З. М., Курбанова Г Н., Щербинина С. П., Горбунова Н. А Патогенетические аспекты гемолиза и изменения реологических свойств крови при наследственном гемохроматозе.// Терапевтический архив, 1998, № 11. Стр. 74 76
- Ермаченко Л.А., Ермаченко В. М. Атомно-абсорбционный анализ с графитовой печатью.// методическое пособие для практического использования в санитарно-гигиенических исследованиях, М., 1999
- Жеребцов Л.Ф., Митерев Ю. Г., Королько Ю. Р., Кубанцева И. В., Мелехова О. П., Рогачева H.A. Тактика трансфузионно-инфузионной терапии анемического синдрома у больных циррозом печени. // Гематология и трансфузиология, 1988, № 9, 42−46
- Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. // Москва, «Медицина», 1983 г., 207 стр.
- Зборовский С.С., Мисюрин A.B., Щербинина С. П. Первый опыт генетичече кого тестирования наследственного гемохроматоза в России. // Гематолоия и трансфузиология, 2001, т.46, № 3, стр.64−65
- Зотиков Е.А. Антигенные системы человека и гомеостаз. // Москва, «Наука», 1982, 235 стр.
- Идельсон Л.И. // Справочник по функциональной диагностике/ Под ред. И. А. Кассирского.-М., 1970.- стр.400−405
- Идельсон Л.И. Методы диагностики гемолитических и мегалобластных анемий. //Лекция. М., 1985
- Ивашкин В.Т., Павлов Ч. С. Синдром перегрузки железом у больных хроническими вирусными гепатитами.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 4/2001, стр.57−58)
- Кириленко В.А., Коробко А. П., Южанина В. М., Федоров A.A. К дифференциальной диагностике желтушной формы гемохроматоза и вирусного гепатита.// Тер. Архив, 1982, № 8, стр. 148−150
- Коломийцева М. Г, Габович Р. Д. Микроэлементы в медицине. // Москва «Медицина», 1970, стр.146−150.
- Кольцова Г. Н., Мельниковская H.H., Лиходзиевекий К. Г., проф. Розенберг Г. Я. Биологически активные гидроксамовые кислоты — комплексоны железа, // Гематология и трансфузиология, 1984, № 1, стр.56−58
- Козииец Г. И., Симоварт Ю. А. Поверхностная архитектоника клеток периферической крови в норме и при заболеваниях системы крови.-// Таллин, 1984
- Козловская Л.В., Николаев А. Ю. Учебное пособие по клиническим, лабораторным методам исследования. // М., «Медицина», 1985, стр.110−141
- Левина A.A. Андреева А. П., Замчий С. А. и др. Определение концентрации трансферрина в сыворотке крови методом радиальной диффузии. // Проблемы гематологии, 1982, № 4, стр.50−52
- Левина A.A., Андреева А. П., Замчий С.А и др. Определение концентрации ферритина в сыворотке крови радиоиммуным методом. // Гематология и трансфузиология. 1984. -№ 5. — стр.57−60
- Левина A.A., д.б.н. Андреева А.П., Назарли А. Х., Кудрявцева Л.М., Цибульская М. М., Хо Тхи Ким Ван, проф. Токарев Ю. Н. Нарушения метаболизма железа при наследственных эритроцитопатиях. // Гематология и трансфузиология, № 1, 1988, стр.11−15
- Левина A.A., Андреева А. П., Цветаева Н. В., Цибульская М. М., Минаева Л. М., Токарев Ю. Н. Антиоксидантная активность сыворотки и эритроцитов у больных рефрактерными анемиями. // Гематология и трансфузиология, № 7, 1991, стр.11−14-
- Левина A.A., Андреева А. П., Цибульская М. М., Цыпип А. И., Быков С. С., Токарев Ю. Н. К вопросу об общей железосвязывающей способности трансферрина при гиперсидеремиях. // Гематология и трансфузиология, 1992, vol 37, стр. 13−16
- Левина A.A., Андреева А. П., Цибульская М. М. и др. Взаимосвязь между циркулирующими иммунными комплексами и ферритином сыворотки при гиперсидерозах различной этиологии // Гематология и трансфузиология-1991−36, № 1-стр.22−25
- Левитан Б.H. Состояние гемостаза и некоторых биологических систем при хронических диффузных заболеваниях печени. Патогенез, диагностика // диссертация д.м.н., 1994
- Лопаткина Т.Н., Танащук Е. Л., Сюткин В. Е., Попова И. В. Оценка выживаемости и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени сочетанной (вирусной, алкогольной) этиологии. // Тер. Архив, 2002, № 2, стр. 44−46
- Мамукова Ю.И., Левина A.A., Цветаева Н. В., Казюкова Т. В., Рахнянская A.A., Цибульская М. М., Колошеипова Т. Н., Хорошко Н. Д. Определение витамина В12 и фолатов у больных анемиями различной этиологии. // Проблемы гематологии, 1/02, стр. 36,
- Мамукова Ю.И., Коган А., Катруха Г., Левина A.A., Цветаева Н. В., Казюкова Т. В., Цибульская М. М., Хорошко Н. Д. Трансферриновые рецепторы и значение их определения при анемиях различной этиологии. // Проблемы гематологии, 1/02, стр.36
- Меньшиков В.В., ред. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. // Москва., Медицина, 1987
- Митерев Ю.Г., Назаретян М. К., Андреева А.С и др. Ферритин: структура, функция и клинические аспекты// Гематология и трансфузиология-1983.-28,№ 6.-стр.38−44-
- Окон Е.А. Цитофотометрическое определение содержания негемового железа в гепатоцитах. Условия проведения реакции Перлса на изолированных клетках печени // Цитология.-1998.-Т.40, № 7 С. 610−612-
- Ойвип И. А. Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований. // Сборник работ кафедры патологической физиологии, Душанбе, вып.4, 1959. Стр. 149−161,
- Павлов Ч.С. Гемохроматоз: диагностика и лечение. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 5.2001, стр.2−7
- Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. // Л., Наука, 1982, 224 стр. Подулясская А. Ю. Ферритины история изучения и клиническое значение // Сов. Медицина.-1986-№ 2-стр.79−83- Подымова С. Д. Болезни печени.// М., «Медицина», 1998-
- Романова Е.А. Значение метаболизма железа и цитохрома Р450 в ранней диагностике и оценке эффективности терапии наследственного гемохроматоза. // Автореферат дисс. к.м.н., М., 1999 г.
- Руководство по гематологии под ред. Воробьева А. И. в 2 т- // М., Медицина, 1985
- Серов В.В., Лапин К. Морфологическая диагностика заболеваний печени.// М., 1989
- Серов В.В. Оценка новой международной классификации хронического гепатита. // Архив патологии, 1996, № 1, стр.3−5-
- Сеттарова Д.А., Ильинская И. И., Сеттаров И. А. Десфераловая проба при наследственном гемохроматозе.// Мед. журнал Узбекистана, 1991, № 3, стр. 1922
- Сеттарова Д.А., Токарев Ю. Н. Наследственный (идиопатический) гемохроматоз: клиника, диагностика, принципы лечения. // Гематология и трансфузиология, № 9, 1988, т. 33, стр. 3 — 7
- Сеттарова Д.А., Токарев Ю. Н., Донсков С. И., Манишкина Р. П., Красавцева Т. К., Клинова Э. Г., Бессарабов А. Б. Наследственный гемохроматоз.// Советская медицина, 1988, № 4, стр. 98−102
- Смирнов O.A., Радченко В. Г., Ермолов С. Ю., Окон Е. Э., Митрофанов H.A., Кудрявцев Б. Н., Сабурова Г. С., Станжевский A.A. Цитаферез в терапии больных с первичным гемохроматозом. // Эфферентная терапия, 1999, т. 5, № 3, стр. 46−49.
- Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. // СПб, 1998-
- Соболева С.С. «Скеннографические исследования селезенки в гематологии»//Методические рекомендации//Москва, 1974 г. «Справочник практического врача» // Ред. Воробьев А. И., М., Медицина, т.1: стр. 172, 1990
- Сулейман С. Цитофотометрическая характеристика эритроцитов и лимфоцитов при апластической анемии // Гематология и трансфузиология.-1991.-№ 3.-стр.34−35.
- Сысоева Е. П. Иммунные цитопении у больных хроническими вирусными гепатитами // Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии, гепатологии, № 4, 2001, стр. 55−56.
- Токарев Ю. Н., Щербинина С. П. «Наследственный гемохроматоз»// «Медицинская газета», № 125 (4986), с.3−4, 18 октября 1989 г. Токарев Ю. Н., Сеттарова Д. А. Наследственный гемохроматоз // Клин. Медицина ЬХУГ (3): 136−142, 1988
- Токарев Ю.Н., Сеттарова Д. А., Донсков С. И., Манишкина В. П. с соавт. Особенности распределения НЬА антигенов у больных наследственным гемохроматозом //. Материалы 59-й научной сессии ЦНИИ гематологии и переливания крови, Москва, 1987. стр. 100−101
- Томас Б. Ф., Харлей А. X. Интерпретация кожных изменений. // В кн. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 2. Пер. с англ. / Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера. Р. Г. Петерсдорфа, М.:Медицина.- 1993.544 стр., стр.53−63
- Турбина Н.С., Карпов А. П., Михайлова Е. А. е1 а1 Сцинтиграфические исследования костного мозга, печени, селезенки при гемодепрессиях.// Гематология и трансфузиология, № 4, 1987, стр.40−42
- Уорд Д.Х., Кушнер Д. П., Каплан Д. Железо. Метаболизм и клинические нарушения. // Современная гематология и онкология: пер. с англ./ под ред. В. Ф. Фербенкса.- М.: Медицина, 1987, стр.11−58
- Ференси П. Гемохроматоз и болезнь Вильсона. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 4/2001, стр.64−66:
- Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени, — Москва: Медицина, 1988.-стр.87−88
- Цветаева Н.В., Левина A.A., Мамукова Ю. И., Колошейнова Т. И., Цыбульская М. М., Хорошко Н.Д.et al Клиническое значение определения В12 и фолатов при различных формах анемий. // Тгематология и трансфузиология, 2003, № 4, т.48, стр. 21−25.
- Шуваль Д., Показания к трансплантации печени.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2001, № 4, том XI, Стр.77−78-
- Щербинина С.П., Пустовойт Л. А., Левина A.A., Клинова Э. Г., Лавров А. Е. Содержание некоторых витаминов и гормонов у больных наследственным гемохроматозом. // Актуальные вопросы клинической медицины.- Москва, 1994, — стр.20−22-
- Щербинина С.П., Цыба H.H., Максимов П. И., Володичева Е. М. Опыт лечения больных с наследственным гемохроматозом. // Информационный бюллетень «Новое в трансфузиологии», .2002, Вып.30, стр.54−5676
- Щербинина С.П., Мигунов В. Н., Варламова Е. Ю., Худова С.Ю и др. Показатели гуморального иммунитета фракций аутологичной плазмы больных снаследственным гемохроматозом // Аллергология и иммунология, 2002, т. 3 № 2, 293−299
- Acton R.T., Barton J.С. HFE genotype frequencies in consecutive reference laboratory speciemens- comparisons among referral sources and assotiation with initial diagnosis.// Genet Test, 2001, winter, 5(4): pp. 299−306-
- Adams P.C., Chau C.A. Hepatic ferritin uptake and hepatic iron// Hepatology. -199 011, № 5 pp. 805−808-
- Adams P.C., Powell L.W., Halliday J.M. Isolation of a human hepatic ferritin receptor // Hepatology. 1988. -vol. 9. — pp. 719−721
- Adams P.C., Chakrabarti S. Genotypic/phenotypic correlations in genetic hemochromatosis-.evolution of diagnostic criteria // Gastroenterology .-1998.- Vol.114, № 2.-pp. 319−323,
- Adams P.C., Campion M.L., Gandon G., Legall J.Y., David V., Jouanolle A.M.
- Clinical and family studies in genetic hemochromatosis: microsatellite and HFEstudies in five atypical families.// Hepatology, 1997, vol. 26, pp. 986−990
- Aisen P. The transferrins. In Iron in Biochemistry and Medicine, II, // Eds. A.
- Jacobs, M. Worwood. New York, Academic Press, 1980, pp. 87−130-
- Amidon R.W., Jankovich R.D. Hereditary hemochromatosis. // Ann Intern Med, 2001, Dec 18- 135(12) — 1091
- Andersen P. B, Birgegard G., Nyman R., and Hemmingsson A. Magnetic resonance imaging in idiopathic haemochromatosis: // Europ. J. Haematol. -1991-Vol.47, № 3-pp.-174−178
- Andrews N.C. Haemochromatosis. 5-th congress European Hematological Association// Birminghem, 2000, pp. 191−196
- Anthony A.C. Megaloblastic anemia’s. // In: Hoffman R.H. et al (eds.). Hematology: Basic Principles and Practice, 2nd Ed. New York: Churchill Livingstone, 1995: pp. 552−585
- Arosio P., Levi S., Gabril E. et al. Ferritins and isoferritins as Biochemical Markers // Amsterdam.-1984 pp. 33−47
- Atkinson B.G., Blaker T. W., Tomlinson J. et al. Ferritin is a transitionally regulated heat shock protein of avian reticulocytes // J. Biol. Chem.-1990. 265, № 24. — pp. 14 156−14 162-
- Bacon B.R., Britton R.S. The pathology of hepatic iron overload: a free radical -mediated process? // Hepatology, 1990, vol.11, pp. 127−137
- Balla G., Jacob H.S., Balla J., Rosenberg M., Nath K., Apple F., Eaton J.W., Vercelloti G.M. Ferritin: a cytoprotective antioxidant strategem of endothelium. // J.Biol. Chem., 1992, vol.267, pp. 18 148−18 153
- Barton J.C., Harmon L., Rivers C., Acton R.T. Hemochromatosis: assotiation of severity of iron overload with genetic markers. // Blood Cells Mol. Dis.-1996-vol. 22, № 3, pp. 195−204
- Barton J.C., Bertoli L.F., Rothenberg B.E. Peripheral blood erythrocyte parameters in hemochromatosis: evidence for increased erythrocyte hemoglobin content. // J. lab. Clin. Med., 2000, Jan, 135(1): pp. 96−104
- Bassett M.L., Halliday J.W., Ferris R.Q., Powell L.W. Diagnosis of hemochromatosis in young subjects: Predictive accuracy of biochemical screening tests. // Gastroenterology, 1984, 87, № 3, pp. 628−634
- Bassett M.L. Haemochromatosis: iron still matters.// Intern Med J 2001 May-Jun- 31(4): pp. 237−42).
- Basset M.L., Halliday J.W., Powell L.W., Doran T., Bashir H. Early detection of idiopathic haemochromatosis: relative value of serum ferritin and HLA typing. // Lancet. 1979, vol. 2, № 8132, pp. 4−7
- Basset M.L., Halliday J.W., Powell L. W. Hemochromatosis-newer concepts: diagnosis and management. // Chicago’s Year Book, 1980, pp. 1−44 Bates G.W., Graham G. Iron and Copper proteins.// New York, Hematology, 1976 -pp. 400−407.
- Bhavnani M., Lloyd D., Bhattacharyya A. et al. Screening for genetic Hemochromatosis in blood samples with raised alanin aminotransferase. // Gut. -2000, v. 46, p.707−710
- Beppu M., Mizukami A., Nagoya M., Kikugawa K. Binding of anti-band 3 autoantibody to oxidatively damaged erythrocytes. Formation of senescent antigen on erythrocyte surface by an oxidative mechanism. // J. Biol. Chem., 1990, vol. 256, pp. 3226−3233
- Bernat S.I. A vasanyagcsere nehany parameterenek kvantitativ osszefiiggese es vasfelszivodas alakulasa vasanyagcserezavaraban. // Tranzfuzio, 1983, № 16, pp. 7379.
- Beutler E., Gelbart T., West C. et al. Mutation analysis in hereditary hemochromatosis // Blood Cells Mol. Dis. 1996-Vol.22.-pp.l87−194
- Bezkorovainy A// American Chemical Society: Meeting, 179-th: Abstracts.-Washington, 1980,-pp. 480−481.
- Bloom P.D., Gordeuk V.R., MacPhail A.P. HLA-linked hemochromatosis and other forms of iron overload.//Dermatol. Clin. -1995, vol.13, № 1, pp. 57−63 Bodmer W.P. The HLA system: Structure and function. // J. Clin. Pathol., 1987, 40, № 9, pp. 948−958
- Bothwell Т.П., Charlton R. W., Cook J.D., Finch C. A. Iron metabolism in man. // Oxford, Blackwell, 1979: pp. 256−83.
- Bothwell Т.Н., Charlton R.W. Iron deficiency in women: report for the International Nutrition Anemia Consultative Group, 1981, pp. 1−68.
- Bothwell Т.П., Overview and mechanisms of iron regulation. // Nutr. Rev. 1995, 53 (9): pp. 237−45.
- Bonkovsky H. L Iron and the liver.//Amer. J. Med. Sci.-1991, vol. 301, № 1, pp. 32−43 Bonkovsky H.L., Banner B.F., Lambrecht R.W., et al. Iron in liver diseases other than hemochromatosis. // Semin. Liver Dis 16: pp. 65−82, 1996
- Bourel M., Simon M., Deugnier Y., Messner M. et al. Hemochromatose idiopathique en 1984.// Acta Gastroenterol. Belg. 48: pp. 268−277, 1985
- Bradley L.A., Haddow J.E., Palomaki G.H. Population screening for haemochromatosis: expectations based on a study of relatives of symptomatic probands.// J. Med. Screen.-1996, vol. 3, № 4, pp. 171−177
- Bradley L.A., Haddow J.E., Palomaki G.H. Population screening for haemochromatosis: a unifying analysis of publisched intervention trials.// J. Med. Screen.-1996, vol. 4, № 4, pp. 180−184
- Brodanova M., Bednar B. Leceni idiopaticke hemochromatozy krevnimi odbery a chelaty. // Cas .Lek. ces, 1974, 113, 15, pp. 465−469
- Brink B., Disber P., Lynch S., Jacobs P., Charlton R., Bothwell T. Patters of iron storage in dietary iron overload and idiopathic hemochromatosis. // J. Lab. Clin. Med., 1977, 88: pp. 725−31
- Brittenham G.M. Disorders of iron metabolism: iron deficiency and overload.// In: Hoffman R.H. et al (eds). Hematology: Basic Principles and Practice, New York: Churchill Livingstone, 1995: pp. 492−522.
- Bruschke G., Mucke W. Die Hamochromatose. // Z. Clin. Med., 1985, 40, № 20, pp. 1489−1494
- Busuttil R.W., Klintmalm G.B. Transplantation of the liver. // W.D. Saunders Company, 1996, pp.617−625-
- Bulaj Z.J., Griffen L.M., Jorge C.B. et al Clinical and biochemical abnormalities in people heterozygous for hemochromatosis.//N.Eng. J. Med., 1996, vol. 335, № 24, pp. 1799−1805.
- Cardoso E.M., Stal P., Hagen K., Cabeda J.M. et al. HFE mutations in patients with hereditary haemochromatosis in Sweden. // J. Intern.Med. -1998-Vol.243-pp. 203−208
- Carella M., D’Ambrosio L., Totaro A.G. et al. Mutation analysis of the HLA-H gene in Italian Hemochromatosis patients.// Amer. J. Hum. Genet., 1997, v.60, № 4, p.828−832
- Chanarin I. Megaloblastic anaemia, cobalamin, and folate. // J. clin. Pathol., 1987, 40, № 9, pp. 978−984
- Charbonnel B., Chupin M., Le Grand A., Guillon J. Pituitary function in idiopathic haemochromatosis. Hormonal study in 36 male patients. // Acta endocrinol., 1981, 98, № 2, pp. 178−183
- Cianciulli P., Sorrentino F., Maffei L., Amadori S. Continuous low-dose subcutaneous desferrioxamine to prevent allergic manifestations in patients with iron overload // Ann. Haematol.-1996-Vol.73, № 6, pp. 279−281
- Cohen A. Management of iron overloads in the pediatric patients. // Hematol. Oncol. Clin. N. Amer., 1987,1, № 3, pp. 521−544
- Claeys D., Waiting M., Julmy F., Wuillemin W.A., Meyer B.J. Haemochromatosis mutations and ferritin in myocardial infarction: a case-control study. // Eur. J. Clin. Invest. 2002, Mar, 32, pp. 1: 3−8
- Conrad M.E., Umbreit J.N., Peterson RDA et al. Function of itegrin in duodenal mucsoal uptake of iron. // Blood, 81: pp. 517−521, 1993
- Corwin Q., Edwards M.D., Linda M., Griffen B.A., James P., Kushner M.D. Southern Blood Club Symposium: An Update on Selected aspects of Hemochromatosis. // Am J. Med. Sci, 1990, 300(4), pp. 245−250
- Сох T.M., Lord D.K. Hereditary haemochromatosis. // Eur. J. Haematol., 1989, 42: pp. 113−125
- Crawford R., Bottomley S.//Врачебная недооценка частоты анемий, связанных с избытком железа.// Второй международный симпозиум «Патология эритрона и метаболизма железа» Рязань, 1995.- стр. 62— 63.
- Crawford D.H., Jazwinska E.S., Cullen 1.М., Powell L.W. Expression of HLA-linked hemochromatosis in subjects homozygous or heterozygous for the C282Y mutation. // Gastroenterology, 1998, vol. 114, pp. 1003−1008
- Crosby W.H. A History of Phlebotomy Therapy for hemochromatosis, MD, FACP. // The American Journal of the Medical Sciences. 1991, № 1, pp.28−31
- Dabestani A., Child J.S., Perloff J.K., Figueroa W.G., Schelbert H.R., Engel T.R. Cardiac abnormalities in primary hemochromatosis. // Ann N Y Acad Sci. 1988- 526: pp. 234−44
- Danielson B.G., Geisser P., Schneider W. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration.// ISBN № 3, 85 819, pp. 223−6, 1998 Darnis F. Traitement de 1' hemochromgtose idiopathique. // Rev. Prat., 1997, 27, № 7, pp. 409−418
- Datz C., Lalloz M.R., Vogel W. et al. Predominance of the HLA-H Cys282Tyr mutation in Austrian patients with genetic haemochromatosis // J. Hepatol.-1997-Vol.27-pp.773−779
- Davis N.E. Hereditary hemochromatosis. //J. Insur. Med., 2001- 33(3): pp. 260−1 de Gobbi M., Roetto A., Pipemo A., Mariani R., Alberti F., Papanikolaou G., Poli lockitch G., Girelli D., Fargion S., Сох T.M., Gasparini P., Cazzola M., Camasche F.
- Natural history of juvenile haemochromatosis. // Br. J. Haematol. 2002, Jun, 117(4): pp. 973−9.
- Deugnier Y., Guyader D., Crantock L. et al. Primary liver cancer in genetic hemochromatosis: a clinical, phatological, and phatogenetic study of 45 cases.// Gastroenterology, 1993, v. 104, № 2, pp. 228−234
- Dezier J.F., Vernet M. Determination de la ferritine serique: Interet et limites.// Presse Medicale, 1992, vol. 21, № 27, pp. 1283−1286
- Dolbey C.H. Hemochromatosis: a review. // Clin. J. Oncol, nurs 2001, Nov-Dec, 5(6): pp. 257−60
- Drysdale J.W., Munro H.N. Regulation of synthesis and turnover of ferritin in rat liver. //J. Biol. Chem., 1966, 241, pp. 3630−7
- Drysdale J.W., Adolman F.G., Arosio P. Human isoferritins in normal and disease states. // Semin. Hematol., 1977, pp. 1471−88
- Dyrszko H., Eberhardt G., Eckert G. the Distribution of HLA-antigens in German Patients with idiopathic hemochromatosis, // Klin. Nschr.", 1979, 57, № 10, pp. 529 531
- Edwards C.Q., Griffen L.M., Bulaj Z.J., Kushner J.P. Заболеваемость гемохроматозом среди клинически не отобранных гомозигот.// Сборник: Второй международный симпозиум «Патология эритрона и метаболизма железа», Рязань, 1995, стр.65−66
- Edwards C.Q., Carroll M., Bray P. Hereditary hemochromatosis diagnosis in siblings and children. //New. Engl. J. Med. 1977-v.297-№l, pp. 7−13
- Edwards C.Q., Griffen L.M., Ajioka R.S., Kushner J.P. Screening for hemochromatosis: phenotype versus genotype // Seminars Haematol. -1998-Vol.35, № 1, pp. 72−76
- Egyed A. Carrier mediated iron transport through erythroid cell membrane. // Brit. J. Haematol. 1988, 68, № 4, pp. 483−486
- Enns C.A., Susaman H.H. Physical characterization of the transferrin receptor in human placentae. // J. Biol. Chem., 1981, 256, pp. 9820−9823.
- Ernst O., Sergent G., Bonvalet P. et al. Hepatic iron overloads diagnosis and quantification with MR imaging // Amer.J. Roengenol.-1997.-Vol. 168, № 5. pp. 1205−1208-
- Fairbanks V.F., Klee G.G. Ferritin. // Prog. Clin. Pathol., 1981, 8, pp. 175−203 Fairbanks V.F., Baldus W.P. Hemochromatose (surcharge en fer) // Maladies Metaboliques, 1995, № 15, pp. 1132−1134.
- Fairbanks V.F., Baldus W.P. Hemochromatosis: the neglected diagnosis // Mayo Clin. Proc., 61: pp. 296, 1986
- Farolino D.L., Rustagi P.K., Currie M.S., Doeblin T.D., Logue G.L. Teardrop -shaped red cells in autoimmune hemolytic anemia. // Amer. J. Hematol., 1986, 21, № 4, pp. 415−418
- Feder J.N., Gnirke A., Thomas W., Tsuchihashi Z., Ruddy D.A., Basava A. et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis //NatureGenetics., 1996-Vol.l3-pp. 399−408
- Feder J.N., Penny D.M., Irrinki A., Lee V.K., Lebron J.A., Watson N. et al. The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998-Vol.95-pp. .14 721 477
- Feder J. N, Tsuchihashi Z., Irrinki A., Lee V.K., Mapa F.A. et al. The hemochromatosis founder mutation in IILA-H disrupts beta2-microglobulin interaction and cell surface expression. // J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, pp. 1 402 514 028
- Finch C.A., Huebers H.A. Maintenance of normal iron balance. // Haematologia., 1987, 20, № 4, pp. 225−229.
- Garcia Y., Callejas J., Hernandez P. Use of ferrokinetics in the follow-up of patientswith polycythaemia vera.// Haematologia, 1988, 21, № 1, pp. 41−46.
- Gastaldi G., Bagni В., Trotta F., Menegale G., Cavallini A.R., Pifaanelli A. Folic aciddeficiency in /З-thalassaemia heterozygotes. // Scand. J. Haematol., 1983, 30, № 2, pp.125.129
- Gordeuk V.R. Hereditary and nutritional iron overload.// Bailliere’s Clin Haematol., 1992, vol.5, pp. 169−186
- Gottschalk R., Seidl C., Loffler T. et al. HFE codon 63| 282 (H63D / C282Y) dimorphism in German patients with genetic hemochromatosis.// Tissue Antigens. -1998-Vol.51-pp. 270−275
- Guillon J., Charbonnel B. Les Hemochromatoses dites idiopathiques //Rev. Prat., 1997, 27, № 7, pp. 369−378
- Haddy T.B., Castro O.L., Rana S.R. Hereditary hemochromatosis in children, adolescents and young adults // Amer. Journal pediatr. Hematol. Oncol., 1988, 10, № 1, pp.23−34
- Hallberg L., Rossander P., Hulten L., Brune M. et al: Calcium and iron absorption: Mechanism of action and nutritional importance. //Eur J Clin Nutr 46: pp. 317−327, 1992.
- Halme L., Helio Т., Makinen J., Hockerstedt K., Farkkila M., Piippo K., Krusius Т., Kontula K. HFE haemochromatosis gene mutations in liver transplant patients.// Scand. J. Gastroenterol. 2001, Aug, 36(8): pp. 881−5-
- Hash R.B. Hereditary hemochromatosis. // J Am Board fam Pract, 2001 Jul-Aug- 14(4): pp. 266−73).
- Hehlmann R., Mohp C., Walther B. Arthropathie als Friihsymptom der Hamochromatose. //Schweiz. Med. Wschr., 1984, 114, № 7, pp. 583−590 Herbert V. Hereditary hemochromatosis. // Ann Intern Med, 2001, Dec 18- 135(12) — pp. 1091
- Hershko С. Новые направления в терапии хелаторами железа. // Сборник: Второй международный симпозиум «Патология эритрона и метаболизма железа», Рязань, 1995, стр.71−72
- Huebers H.A. Iron Absorption: Molccular aspects and its regulation.// Acta haematol. Jap., 1986, 49, № 8, pp. 1528−1535-
- Huebers H., Huebers E., Csida E. Intestinal absorption of iron bound to transferrin.// Blood, 1981, 58, pp. l-28a1.subo M., Saito A., Toda G. Hepatocellular carcinoma without hepatitis virus markers. //Nippon Rinsho, 2001, Oct, 59, suppl 6: 446−9-
- Jager I I.J., Mehring U., Gotz G.F. et al. Radiological features og the visceral and skeletal involvement of hemochromatosis.// Eur. Radiol.-1997, vol. 7, № 8, pp. 11 991 206
- Jacobs A., Summers M.R. Iron uptake and ferritin syntheses by peripheral blood leucocyte in-patients with primary idiopathic haemochromatosis. // Brit. J. Haematol, 1981, vol. 49, pp. 649−652
- Jazwinska E.C., Cullen L.M., Busfield F., Pyper W.R., Webb S.I., Powell L.W., Morris C.P., Walsh T.P. Hemochromatosis and HLA-H.// Nat. Genet., 199.6, vol. 14, pp. 249−251
- Jazwinska E.C., Pyper W.R., Burt M.J. et al. Haplotype analysis in Australian Hemochromatosis patients: evidence for a predominant ancestral haplotype exclusively associated with hemochromatosis.// Amer. J. Hum. Genet.-1995-vol. 56, № 2, pp. 428−435
- Jensen P.D., Jensen F.T., Christensen T., Ellegaard J. Non-invasive assessment of tissue iron overload in the liver by magnetic resonance imaging.// Brit. J. Haematol.-1994-vol. 87, № 1, pp. 171−184
- Jones R.L., Grady R.W., Peyerson C. M. Nutrition in Hematology// Eds.J. Linderbaum, New York, 1983, pp. 167−201
- Jouanolle A.M., David V., Le Galf J.Y. Genetic Hemochromatosis // Ann Biol. Clin (Paris), 1997b, vol.55, pp. 189−193
- Jouanolle A.M., Fergelot P., Gandon G., Yaouang J., David V., Le Galf J.Y. A candidate gene for hemochromatosis: frequency of the C282Y and H63D mutations. // Hum. Genet., 1997a, vol. 100, pp. 544−547
- Kang J.O. Chronic irons overload and toxicity: clinical chemistry perspective. // Clin Lab Sci. 2001, summer, 14(3): pp. 209−19, quiz 222
- Kelly T.M., Edwards C.Q., Meikle A.W., Kushner J.P. Hypogonadism in hemochromatosis: Reversal with iron depletion. // Ann. Intern. Med., 1984, 161, № 5, pp. 629−631
- Kohgo Y., Niitsu Y., Kondo H., ICato J., Tsushima N., Sasaki K., Hiniyama M., Numata Т., Nishisato Т., Urishizaki I. Serum Transferrin receptor as a new index of erithropoiesis. //Blood, 1987, 70, pp. 1955−19 958.
- Kontoghiorghes G.J. Современные результаты лечения оральным хелатором железа препаратом деферипрон (L1) // Сборник: Второй международный симпозиум «Патология эритрона и метаболизма железа», Рязань, 1995, стр. 7778
- Malgnus E.M. Folate Studies. Folate and Vitamin B12 Values in Relations to Bone Marrow Pattern. //Scand. J. Haemat., 1975, Suppl. 24, pp.111
- Mahgoub M.A., Groves M J., Pippard M.J. Iron status and erythropoiesis: Determinants of serum transferrin receptor concentration in patients with polycythaemia or hereditary haemochromatosis.// Brit. J. Haematol. 1997, 97.Suppl. n. 1 p.72
- McDonald R.A. et al, Folic acid deficiency and hemochromatosis// Acta haematol., 1965, № 3, pp. 1240−1241
- McDonald N.S., Figueroa W.G. Manganese absorption and retention in humans. //UCLA Rep. 1969 Jun 30- pp. 51−2.^
- McCarthy G.M., Crowe J., McCarthy C.J., Eustace S., Kenny D. Hereditary hemochromatosis- a common, often unrecognized, genetic disease. // Cleve Clin J Med, 2002, Mar, 69(3): pp. 239−40, 242-
- Milder M.S., Cook J.D., Stray S., Finch C.A. Idiopathic hemochromatosis: an interim report. // Medicine (Baltimore). 1980, 59: pp. 34−49
- Milman N., Graudal N., Nielsen L.S., Fenger K. An HLA study in 74 Danish haemochromatosis patients and in 21 of their families //Clin. Genet. 41: pp. 6−11, 1992-
- Modell B. Advances in the use of iron-cheating agents for the treatment of iron overload.// Prog. Hematol. 1979,11: pp. 267−312
- Morgan E.H. Iron in Biochemistry and Medicine// New York, 1974, -pp. 30−71 Morgan E.H. Transferrin, biochemistry, physiology and clinical significance. // Mol. Asp. Med., 1981, 4, pp. 1−123.
- Nardi F., De Masi E. The role of gastric biopsy in the diagnosis of haemochromatosis. // Ttal. J. Gastroenterol.", 1982, 14, № 4, pp. 228−229.
- Nash S., Marconi S., Sikorska K., Naeem R., Nash G. Role of liver biopsy in the diagnosis of hepatic iron overload in the erei of genetic testing. // Am J. Clin. Pathol., 2002, Jul, 118(1): pp. 73−81-
- Nelson R.L., Persky V., Davis F., Becker E. Risk of disease in siblings of patients with hereditary hemochromatosis. // Digestion 2001, 64(2): pp. 120−4
- Neonaki M., Cunninghame V., Graham D., White K.N., Bomford A. Down-regulation of liver iron-regulatory protein 1 in haemochromatosis. // Biochem. Soc. Trans. 2002, 30(4): pp. 726−8
- Niederau C., Fischer R., Sonnenberg A., Stremmel W., Trampisch H.J., Strohmeyer G. Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrothic patients with primary hemochromatosis. //N.Engl. J. Med. 313: pp. 1256−1262, 1985
- Niederau C., Stremmel W., Strohmeyr G.W. Clinical spectrum and management ofhaemochromatosis. //Baill. Clin. Haematol. 7: pp. 881−901, 1994-
- Niederau C., Berger M., Stremmel W., Starke A., Strohmeyer G., Ebert R., Siegel E.,
- Creutzfeldt W. Hyperinsulinaemia in noncirrhotic haemochromatosis: Impairedhepatic insulin degradation? // Diabetologia, 1984, 26, № 6, pp. 441−444
- Niederau C., Stremmel W., Strohmeyer G. Diagnose der primaren Hamochromatose //
- Dtsch. Med. Wschr., 1988, 113, № 42, pp. 1644−1650.
- Niederau C., Fisher R., Stremmel W., Strohmeyer G et al Longterm survivalin patients with hereditary hemochromatosis. // Gastroenterology 1996, 110: pp. 710 719.
- Niederau C., Strohmeyer G. Strategies for early diagnosis of haemochromatosis.// Eur. Gastroenterol. Hepatol. 2002, Mar, 14(3): pp. 223−9
- Nienhuis A.W., Benz E.J., Propper R.- Thalassemia major: molecular and clinical aspects. // Ann Intern Med. 1979, 91: pp. 883−97
- Phatak P.D., Sham R.L., Raubertas R.F. et al. Prevalence of hereditary hemochromatosis in 16 031 primary care patients.// Ann Intern Med, 1998, vol. 129, pp.954−961
- Pippard M.J., Callender S.T., Weatherall D.J. Intensive iron chelation therapy with desferoxamine in iron-loading anaemias. // Clin. Sci Mol Med., 1978, 54: pp. 99 106-
- Popper H. Viral versus chemical hepatocarcinogenesis. // J. Hepatol., 1988, 6, № 2, pp. 229−238
- Propper R.D., Cooper B., Rufo R.R. Continuous subcutaneous administration of deferoxamine in patients with iron overload. // N. Engl. J. Med., 1977, 297: pp. 41 823.
- Powell L.W. Haemochromatosis. // Brit. J. of Hospital Med., 1993, № 6−7, pp. 152 154-
- Powell L.W., Bassett m.Z., Halliday J.W. Haemochromatosis: 1980 update // gastroenterology, 1980, vol.78, pp. 34−381
- Press R.D. Hepatic iron overload: Direct HFE (HLA-H) mutation analysis vs quantitative iron assaya for the diagnosis of hereditary Hemochromatosis.// J. Clin. Pathol., 109: p. 577, 1998
- Rankin M., Dixon J. Haemochromatosis: work and social implications. // Aust Nurs J 2000, Jun, 7(11): pp. 1−3-
- Rajantie J., Siimes M.A. Why concentration of serum ferritin does not in all circumstances reflect storage iron but is still of value in its estimation. // Scand. J. haematol, 1983, 31, № 1, pp. 20−22-
- Reeves H.L., Friedman S.L. Activation of hepatic stellate cells a key issue in liver fibrosis. // Front Biosei, 2002, Apr, 1: 7: pp. 808−26
- Russel L.C. Hereditary hemochromatosis: should clinicians screen for this common disease? // J Am Acad Nurse Pract 2000 Jul- 12(7): pp. 273−9
- Saab G.A., Jurjus A., Sarrou E.A. Ferritin synthesis by monocyte derived macrophages in thalassemic patients with intrinsic iron overload. // Europ. J. Haematol., 1987, 38, № 26, pp. 105−110
- Sampierto M., Piperno A., Lupica L. et al. High prevalence of the His63Asp HFE mutation in Italian patients with porphyria cutanea tarda // Hepatology, 1998, Vol. 27.-pp. 181−184
- Savin M.A., Cook J. D. Mucosac iron transport by rat intestine.// Blood, 1980, 56: pp. 1029−35.
- Scheuer P.J., Lefkowitch J.H. Liver Biopsy Interpretation // 5th Ed., 1994, Major Problems in Pathology, vol. 31, Saunders, London, 315 S
- Schwartz R.S., Silberstein L.E., Berkman E.M. Autoimmune hemolytic anemia’s. // In: Hoffman R.H. et al. Hematology: Basic Principles and Practice, 2nd Ed. New York: Churchill Livingstone, 1995: pp. 710−728-
- Seese N.K., Venditti C.P., Chomey K.A. et al. Localization of the hemochromatosis disease gene: linkage disequilibrium analysis using an American patient collection.// Blood Cells mol. Dis., 1996, vol.22, № 1, pp. 36−46
- Seymour C.A., Peters T.J. Organelle Pathology in Primary and Secondary Haemochromalosis with Special Reference to Lysosomal Changes. //Brit. J. Haemat., 1978, 40, № 2, pp. 239−253
- Shalev H., Kapleushnik Y., Haeskelzon L., Degani O., Kransnov T., Sphilberg O., Yaniv I., Tamary H. Clinical and laboratory manifestations of congenital dyserythropoietic anemia typel in joung adults. // Eur. J. Haematol. 2002, Mar., 68(3): pp. 170−4
- Sham R.L., Ou C.Y., Cappuccio J. et al. Correlation between genotype and phenotype in hereditary Hemochromatosis: analysis of 61 cases. // Blood Cells Mol. Dis., 1997, v. 23, p. 314−320.
- Shumak K.H., Rachkewich R.A. Transferrin receptors on human reticulocytes: Variation in site number in hematological disorders. // Amer. J. Hematol.", 1984, 16, № 4, pp. 23−32.
- Shurkhina E.S., Shcherbinina S.P., Kolodei S.V., Yermakova T.A. Nhe Influence of Emoxipin on the red blood cell density at iron disorders // Biomarkers and Environment, 2001, Suppl. 1, Vol. 4, pp. 4 7
- Siemons L.J., Mahler Ch. Hypohonadotropic hypohonadism in hemochromatosis, recovery of reproductive function after iron depletion. // J. clin. Endocrinol., 1987, 65, № 3, pp. 585−587-
- Simon M., Bourel M., Fauchet R., Genetet B. Idiopathic Haemochromatosis. Demonstration of recessive transmission and early detection by family HLA typing. // N. Engl. J. Med., 1977, 297: pp. 1017−21
- Simon M., Brissot P., 1988, Genetics of hemochromatosis: HLA association and mode of inheritance, // Ann NY Acad. Sei 526: p. 11-
- Spinzi G., Terruzzi V., Minoli G. Liver biopsy. // N Engl J Med, 2001, Jun 28- 344(26): p. 2030
- Steinberg S. E., Fonda S., Campbell C. L., Hillman R. S. Cellular abnormalities of folate deficiency. //Brit. J. Haematol., 1983, 54, № 46, pp. 605−612-
- Strachan T., Read A.P. Human molecular genetics. //1998, London, 596 p. Stremmcl W., Niederau C., Strohmeyer G. Therapie der Hamochromatose.// Dtsch. Med. Wschr., 1988, 113, № 42, pp. 1648−1650.
- Summers K.M. et al 1990, Identification of homozygous hemochromatosis subjects by measurement of hepatic iron index. // Hepatology 12: pp. 20−25
- Tagliabue A., Turconi G., Allegrini M., De Stefano P., Borgna-Pignatti C., Bongo I., Dezza L., Cazzola M. Ascorbic acid status in thalassemia major. // Haematologica, 1984, 69, № 5, pp. 542−548
- Terada T., Nakanuma Y. Survey of iron-accumulative macroregenerative nodules on cirrhotic livers. // Hepatology. 1989.vol.10, № 5.- pp. 851−854-
- Timms A.E., Sathananthan R., Bradbury L., Athanasou N. A., Brown M.A. Genetic testing for haemochromatosis in-patients with chondrocalcinosis. // Aim Rheum Dis, 2002, Aug, 61(8): pp. 745−7
- Troisier M. Diabete sucre. // Bulletin de la Societe Anatomique, Paris, 1871- 44: pp. 231−5
- Umbreit J.N., Conrad M.E., Moore E.G., Latour L.F. Iron Absorption and Cellular Transport: The Mobilferrin/Paraferritin Paradigm.// Seminars in Hematology, vol. 36, № 1 January 1998, pp. 13−26.
- Urushizaki I. Trends in research of iron binding proteins. // Acta haematol. Jap., 1986, 49, № 8, pp. 1620−1626
- Uzel C., Conrad M.E. Absorption of Heme Iron. // Seminars in Hematology, vol 36, № 1 January, 1998, pp 27−34.
- Vachon A., Passot E. Resultats a long terme et indications du traitement des hemochromatoses par saigness repetees// Lyon. Med., 1974, 232, 16, pp. 341−347
- Van der Weyden M., Fong H. Red cell basic ferritin content of patients with megaloblastic anaemia due to vitamin B12 or folate deficiency. // Scand. J. Haematol., 1984, 33, № 4, pp. 373−376-
- Van Lerberghe S., Hermans M.P., Dahan K., Buysschaert M. Clinical expression andinsulin sensitivity in type 2 diabetic patients with heterozygous mutations forhaemochromatosis. // Diabetes Metab 2002 Feb- 28(1): pp. 33−8
- Vautier G., Murray M., Olynyk J.K. Hereditary haemochromatosis: detection andmanagement. // Med. J. Aust. 2001, Oct, 15- 175(8): pp. 418−21.von Recklinghausen F.D. Uber Hamochromatose. //Tagebl Versamml Natur Arzte
- Heidelberg 1889- 62: pp. 324−5
- Waalen J., Felitti V., Gelbart T., Ho N.J., Beutler E. Prevalence of hemochromatosis -related symptoms among individuals with mutations in the HFE gene.// Mayo Clin Proc 2002, Jun, 77(6): pp. 522−30
- Walker R.J., Williams R. Iron Biochemistry and Medicine // Eds A. Jacobs, M. Worwood., London, 1974, p. 589
- Wakabayashi Y., Shiokawa T., Takaku F. Effect of Folic Acid on the DNA Synthesis in Peripheral Lymphocytes from Patients with Liver Cirrhosis. // Acta Haematol Jap, 1979, 42, № 3, p. 341
- Waxman S., Eustace S., Hartnell G. Myocardial involvment in primary hemochromatosis demonstrated by magnetic resonance imaging.// Amer. Heart.J., 1994, vol. 128, № 5, pp. 1047−1049
- Weatherhall D.J. The Thalassemias. // In: Stamatoyoannopoulos G., Nienhuis A.W., Majerus P.W., Varmus FI. (eds.). The Molecular Basis of Blood Diseases, 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1994: pp. 157−206-
- Wickramasinghe S.N., Gill D.S., Broom G.N., Akinyanju O.O., Grange A. Limited value of serum ferritin in evaluating iron status in children with protein-energy malnutrition.// Scand. J. Haematol., 1985,35,№ 3, pp. 292−298
- Wolf L. M., Proust B. Exploration biologique des’hemochromatoses. // Rev. Prat., y997, 27, № 7, pp. 361−368 Worwood M. Serum ferritin. // In: Jacobs A., Worwood M. Eds. Iron in biochemistry and medicine., II. London, Academia Press, 1980, pp. 203−44.
- Wuifhekel U., Dullman G. The diagnostic value of bone marrow iron.// Folia-Ilaematol (Leipz)., 1990, 117(3), hh. 419−34
- Yoshino Y., Shinjo S., Shimada K., Hirai Y., Hisayasu S., Orimo H. Chemistry and function of ferritin and hemosiderin. // Acta haematol. Jap., 1986, 49, № 8, pp. 16 421 649-
- Yoshimoto M., Yawata Y. Red cell membrane abnormalities as phatogenesis of microcytosis in-patients with iron deficiency. // Acta haematol. Jap., 1983, 46, № 4, pp. 814−821
- Zeluff G.W., Jackson D. Hemochromatosis-Cardiomyopathy and Other Complications. // Heart. A. Lung", 1979, 8, № 4, pp. 761−765
- Zucker-Franklin D. Physiological and Pathological Variations in the Ultrastructure of Neutrophils and Monocytes. // Clin. Haematol., 1975, 4, № 36, pp. 485 508