Кардиоваскулярная патология при системной красной волчанке у мужчин

Актуальность проблемы.

Высокая сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность в результате атеросклеротического поражения сосудов продолжает вызывать пристальный интерес ученых различных специальностей. В свете воспалительной теории атеросклероза представляется особенно актуальным изучение его взаимосвязи с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка (СКВ) и антифосфолипидный синдром (АФС) [28].

Успехи терапии за последние десятилетия способствовали увеличению продолжительности жизни больных СКВ. Одной из ведущих причин смерти пациентов с СКВ в настоящее время является кардиоваскулярная патология, обусловленная преждевременным развитием атеросклеротического поражения сосудов [28, 392].

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) как причина летальности больных СКВ составляют по данным разных авторов от 4 до 76% [41, 107, 131, 143, 206, 302, 365, 396, 416, 421]. Клинические проявления атеросклероза (стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ), поражение мозговых и периферических артерий) наблюдаются примерно у 20% пациентов [69, 174, 190, 212, 292, 365, 396]. Средний возраст возникновения инфаркта миокарда у больных СКВ составляет 49 лет, что на 20 лет меньше, чем в основной популяции [95]. Субклинические формы заболевания регистрируются значительно чаще — у 35−40%) пациентов [36, 63, 93, 125, 198, 285, 297, 298, 359].

Одним из методов раннего выявления атеросклеротического поражения сосудов и риска кардиоваскулярных катастроф является ультразвуковое исследование (УЗИ) сонных артерий с высоким разрешением, позволяющее определять атеросклеротические бляшки, оценивать толщину комплекса интима-медиа (КИМ) [88, 104, 246,283,418, 426].

Классические факторы риска кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) при СКВ подобны таковым в основной популяции: дислипидемия, сахарный диабет, курение, избыточный вес, артериальная гипертензия, возраст, малоподвижный образ жизни, отягощенная наследственность по ССЗ и др. [28]. К факторам риска атеросклероза относят и принадлежность к мужскому полу. У мужчин риск ишемической болезни сердца (ИБС) примерно в 3 раза выше, чем у женщин того же возраста при одинаковом уровне холестерина [12]. В недавних исследованиях показано значительное увеличение частоты ИМ и инсульта у больных СКВ, поэтому само заболевание и его лечение признаны вероятными факторами риска кардиоваскулярного поражения [140, 154, 336]. В ряде работ ускоренное развитие атеросклероза связывают с активностью и длительностью заболевания, тяжестью повреждения внутренних органов [154], кумулятивной дозой глюкокортикоидов (ГК) [96, 249, 292], наличием нефрита [83, 144, 153], повышением антител к кардиолипину [55].

Воспалительный компонент имеет существенное значение в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов, что позволяет рассматривать атеросклероз как своеобразную форму хронического воспалительного заболевания [28, 340]. Общность патогенеза, вероятно, является одной из причин ускоренного развития атеросклероза при СКВ.

Маркерами КВЗ считают различные иммунологические медиаторы, в том числе С-реактивный белок (СРБ), растворимые рецепторы фактора некроза опухоли-а (рФНОа), растворимый (р) CD40 лиганд (L) [28]. Небольшое увеличение концентрации СРБ отражает субклиническое воспаление в сосудистой стенке, связанное с атеросклеротическим процессом [328]. Поэтому определение СРБ с помощью высокочувствительных методов рассматривается как информативный лабораторный тест для оценки риска развития и прогрессирования атеросклероза [3, 22, 25, 45, 281, 328, 331, 333]. В последние годы опубликован ряд работ, в которых оценивалась связь между развитием атеросклеротического поражения сосудов и концентрацией СРБ при СКВ [16, 72, 105, 130, 250, 296, 336, 360, 372, 412, 429]. В клинических исследованиях показано, что увеличение концентрации ФНОа (или его рецепторов) коррелирует с развитием атеросклероза и его осложнений в основной популяции [81, 136, 324, 385]. Работы по изучению связи между уровнем ФНО рецепторов и атеросклеротическим поражением сосудов при СКВ единичны [145, 158, 336]. По современным представлениям pCD40L является важным серологическим маркером и патогенетическим медиатором воспаления, тромбообразования, атерогенеза [28, 57, 67, 113, 157, 165, 166, 191, 301, 355]. Повышение концентрации pCD40L в сыворотке крови ассоциировано с увеличением кардиоваскулярного риска в общей популяции [67, 165, 166, 191, 355, 406]. Однако участие pCD40 лиганда в развитии атеросклеротического поражения сосудов при СКВ не исследовалось. Таким образом, работы по изучению взаимосвязи между концентрацией иммунологических маркеров и атеросклеротическим поражением сосудов при СКВ немногочисленны, а результаты неоднозначны [28, 336, 372].

Несмотря на большое количество исследований, посвященных проблеме ускоренного развития атеросклероза при СКВ, сведения о распространенности, факторах риска и механизмах атерогенеза остаются во многом противоречивыми [28, 63, 140, 247, 250, 291, 336, 359, 360, 372, 382, 429]. Кроме того, эти исследования проводились, в основном, у женщин, что обусловлено их преобладанием среди больных СКВ. Итак, актуальность проблемы, а также отсутствие в литературе данных, касающихся атеросклеротического поражения сосудов при СКВ у мужчин, послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования.

Выявить традиционные и связанные с заболеванием факторы риска развития атеросклероза у мужчин с СКВ. Оценить распространение клинических и субклинических проявлений кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с СКВ. Изучить роль иммунологических маркеров (СРБ, растворимых рецепторов ФНОа, pCD40 лиганда) в атерогенезе при СКВ.

Задачи исследования.

1. Изучить факторы риска развития атеросклероза у мужчин с СКВ.

2. Оценить частоту клинических и субклинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов (с использованием ультразвукового исследования сонных артерий).

3. Сравнить факторы риска и выраженность атеросклеротического поражения сосудов при СКВ у мужчин и в контрольной группе.

4. Проанализировать взаимосвязь между отдельными факторами риска, наличием и выраженностью атеросклеротического изменения сосудов.

5. Изучить ассоциацию маркеров воспаления (СРБ, растворимых рецепторов ФНОа, pCD40 лиганда) с клиническими и субклиническими проявлениями атеросклероза.

Научная новизна.

В настоящей работе впервые продемонстрировано ускоренное развитие атеросклероза при СКВ у мужчин.

Показано распространение факторов риска, клинических и субклинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов.

Установлена связь уровней СРБ, растворимых рецепторов ФНОа и pCD40 лиганда с атеросклеротическим изменением сосудов при СКВ.

Практическая значимость.

Ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов диктует необходимость своевременного выявления и коррекции модифицируемых факторов риска.

С целью ранней диагностики кардиоваскулярной патологии, связанной с атеросклерозом, необходимо динамическое обследование всех мужчин с СКВ с использованием УЗИ сонных артерий, суточного ЭКГ-мониторирования и других методов.

У больных СКВ целесообразно определение концентрации СРБ в динамике для оценки кардиоваскулярного риска.

Положения, выносимые на защиту.

1. У мужчин с СКВ наблюдается ускоренное развитие атеросклероза, а также высокая частота клинических и субклинических проявлений атеросклеротических изменений сосудов.

2. Атеросклеротическое поражение сосудов обусловлено как классическими, так и связанными с заболеванием факторами риска.

3. Наличие субклинического поражения сонных артерий по данным УЗИ является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений у пациентов с СКВ.

4. Уровень СРБ ассоциируется с суммарным коронарным риском, толщиной КИМ сонных артерий и может использоваться в качестве маркера кардиоваскулярного риска у мужчин с СКВ.

5. Концентрация растворимых рецепторов ФНОа и pCD40 лиганда взаимосвязана с наличием атеросклероза и толщиной КИМ сонных артерий при СКВ.

Внедрение в практику.

Основные результаты работы внедрены в практику клиники ГУ Института ревматологии РАМН: проводится тщательное обследование пациентов с СКВ для выявления и коррекции модифицируемых факторов риска развития атеросклерозас целью ранней диагностики кардиоваскулярных нарушений осуществляется динамическое наблюдение больных СКВ с использованием УЗИ сонных артерий, суточного ЭКГ-мониторированияопределяется уровень СРБ в динамике для оценки кардиоваскулярного риска.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ: 5 статей, 6 тезисов, 3 из которых в иностранной печати.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Проблема тромбозов в ревматологии» (Москва, 2004), на 4-м Съезде ревматологов России (Казань, 2005), на ежегодном Европейском конгрессе ревматологов EULAR (Амстердам, 2006). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 30 мая 2006 года.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 39 отечественных и 402 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 53 таблицами и 21 рисунком.

ВЫВОДЫ.

1. Кардиоваскулярные факторы риска с большей частотой встречаются у мужчин с СКВ по сравнению с контрольной группой (у 98,7% и 41% соответственно, р<0,0001). У пациентов чаще выявляется артериальная гипертензия (у 55% больных и 31% мужчин группы контроля, р=0,02), преимущественно отмечается повышение диастолического АД (р=0,002), и гипертриглицеридемия (р<0,001). Суммарный коронарный риск выше у мужчин с СКВ (р=0,0001).

2. Кардиоваскулярные заболевания, обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов имеют место у мужчин с СКВ в 26,7% случаев. При этом ИБС диагностирована у 21,3% пациентов, в том числе стенокардия — у 14,7%, инфаркт миокарда в анамнезе — у 5,3%. Ишемический инсульт — у 6,7% пациентов.

3. Обнаружено раннее развитие атеросклероза у мужчин с СКВ. Значения средней и максимальной толщины комплекса интима-медиа сонных артерий при ультразвуковом исследовании выше у пациентов с СКВ по сравнению с группой контроля (р=0,03 и р=0,023 соответственно). Признаки атеросклеротического поражения сонных артерий (толщина КИМ более 0,9 мм) выявляются у 54,7% больных и у 34,3% мужчин контрольной группы (р=0,04). Атеросклеротические бляшкиу 33,3% пациентов и у 3,1% контроля (р=0,001).

4. Больные с признаками атеросклеротического поражения сосудов значительно старше (р<0,0001), имеют большие ИМТ (р=0,004), частоту курения (р=0,05) по сравнению с пациентами с ТИМ<0,9 мм. Сопоставление больных с и без атеросклероза по признакам, связанным с заболеванием, выявляет статистически значимые различия по возрасту начала болезни (р<0,0001), длительности течения СКВ (р=0,001), индексу повреждения (р=0,02), продолжительности ГК терапии (р=0,001), кумулятивной дозе ГК (р=0,01).

5. Больные СКВ с АФС имеют более высокий СКР (р=0,02) по сравнению с пациентами без АФС. Признаки атеросклеротического поражения сонных артерий (атеросклеротические бляшки и утолщение КИМ более 0,9 мм) значимо чаще выявляются у больных с АФС — у 80%) по сравнению с пациентами без АФС — у 45% (р=0,008). Толщина КИМ сонных артерий также значительно выше у больных с АФС (р=0,01). Кардиоваскулярные заболевания диагностированы у 45% пациентов с АФС и у 20% без АФС (р=0,03), ИБС — у 35% и у 16,4% больных соответственно (р=0,07).

6. Полученная выраженная корреляция СРБ с СКР (р=0,006), КВЗ (р=0,03), ИБС (р=0,005), частотой атеросклеротического поражения сосудов (р=0,0005), значениями ТИМ средней (р=0,0004) и максимальной (р=0,3) свидетельствует, что уровень.

СРБ может являться прогностическим маркером в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений у мужчин с СКВ. Взаимосвязь СРБ с атеросклерозом подтверждена методом логистической регрессии (р=0,061). 7. Концентрация рФНОаР1 ассоциируется с атеросклеротическим поражением сосудов (р=0,01), средней (р=0,008) и максимальной (р=0,003) толщиной КИМ. Установлена статистически значимая связь между уровнем pCD40L и средней и максимальной толщиной КИМ сонных артерий (р=0,002 и 0,01 соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Высокое распространение классических факторов риска, клинических и субклинических проявлений атеросклероза у мужчин с СКВ, а также ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов диктует необходимость своевременного выявления и коррекции модифицируемых факторов риска.

2. С целью ранней диагностики кардиоваскулярной патологии, связанной с ! атеросклерозом, необходимо динамическое обследование всех мужчин с СКВ с использованием УЗИ сонных артерий, суточного ЭКГ-мониторирования и других методов.

3. Целесообразно определение концентрации СРБ в динамике для оценки кардиоваскулярного риска у больных СКВ.