Полиморфизм генов вазоактивных гормонов и изменения характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности

Особым этапом в жизни женщин репродуктивного возраста является беременность, характеризующаяся выраженными гормональными, метаболическими и гемодинамическими изменениями. Даже у практически здоровых женщин беременность становится «стресс-тестом» для сердечнососудистой системы, которая функционирует с повышенной нагрузкой. Это повышение нагрузки обусловлено усилением обмена веществ, увеличением массы циркулирующей крови, развитием маточно-плацентарного круга кровообращения, прогрессирующим нарастанием массы" тела беременной, увеличением продукции ряда гормонов (Кошелева Н.Г. и др., 2002; Силиберто К. Ф. и др.-, 2006; Сокольникова И. В. и др., 2008; Williams D., 2003).

Нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы у беременных могут приводить к снижению компенсаторных функций плода, развитию хронической внутриутробной гипоксии и плацентарной недостаточности (Серов В.Н., 2005; Сидорова И. С. и др., 2006; Ткачева О. Н. и др., 2006; Логутова JI.C. и др., 2008; Мурашко Л. Е. и др., 2008). Одним’из опасных проявлений нарушенияфункционирования сердечно-сосудистой системы при беременности является артериальная гипертензия, распространенность которой, по данным зарубежных авторов, среди беременных составляет 5−15% (Gifford R.W. ' et al., 2000), а частота встречаемости в разных регионах России колеблется от 5 до 30% (Макаров О.В. и др., 2006; Ткачева О. Н. и др., 2006). Беременные с артериальной гипертензией предрасположены к развитию таких осложнений как отслойка плаценты, ДВС-синдром, • церебральные кровоизлияния, острая почечная недостаточность, эклампсия (Ткачева О.Н. и др., 2006).

К настоящему времени накоплено значительное число данных о влиянии различных генетических полиморфизмов на изменения функционирования сердечно-сосудистой системы у беременных (Sawidou M. et al., 2001; Chen.

M. et al., 2005; Xiangna Т. et al., 2006; Procopciuc L. et al., 2007). Однако результаты исследований по поиску ассоциаций генетических маркеров с предрасположенностью к развитию патологических проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы у беременных часто дают разные результаты в различных популяциях мира (Демин Г. С., 2008; Barden А.Е. et al., 2001; Dudding Т. et al., 2008; Sandrim V.C. et al., 2008; Zafarmand M.H. et al., 2008).

Клинико-генетические работы, посвященные молекулярно-генетическим аспектам изменений в функционировании сердечно-сосудистой системы при беременности, в России проведены лишь в отдельных популяциях, они достаточно фрагментарны и посвящены в основном рассмотрению" роли' генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы в развитии гипертонии при преэклампсии (Малышева О.В. и др., 2003; Мозговая Е. В., 2003; Спиридонова М. Г. и др., 2007; Дёмин Г. С., 2008; Акулова Л. Ю., 2011). Роль полиморфных маркеров других генов вазоактивных гормонов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при развитии беременности в нашей стране изучена крайне слабо.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры, инновационной? России» на 2009;2013 годы, (гос. контракт № 02.740.11.0496 «Генетические факторы мультифакториальных заболеваний человека»).

Цель исследования: изучить взаимосвязи полиморфизмов генов вазоактивных гормонов с морфофункциональными показателями сердечнососудистой системы у женщин и их динамикой при развитии беременности.

Задачи исследования:

1. Оценить ассоциации полиморфизмов генов вазоактивных гормонов (+1837G/A ANP, S311C PON2, -344С/Т CYP11B2, G460W ADD1, +46G/A ADRB2, G/A GNB3 (rs2301339), VNTR 4a/4b eNOS, -1903G/A СМА, K198N ЕТ-1, +6986G/A CYP3A5) с уровнем артериального давления у женщин вне беременности.

2. Изучить роль молекулярно-генетических маркеров в изменении уровня артериального давления у беременных.

3. Рассмотреть влияние генетических полиморфизмов на эхокардиографические показатели у женщин вне беременности.

4. Проанализировать взаимосвязи генов вазоактивных гормонов, с эхокардиографическими показателями у беременных.

5. Исследовать ассоциации генов-кандидатов с показателями центральной гемодинамики беременных и функционального состояния плода.

Научная новизна работы. Впервые изучены взаимосвязи генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с уровнем артериального давления и эхокардиографическими показателями у женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья РФ, и рассмотрена роль молекулярно-генетических маркеров в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности.

Выявлены значимые ассоциации маркеров генов вазоактивных гормонов с эхокардиографическими показателями у небеременных женщин и отсутствие таковых у беременных. Установлены генетические полиморфизмы, ассоциированные с выраженной динамикой уровня артериального давления у женщин при развитии беременности, и маркеры повышенного уровня артериального давления в конце беременности. Впервые выявлены ассоциации показателей центральной гемодинамики у беременных и функционального состояния плода с полиморфизмами генов вазоактивных гормонов.

Научно-практическое значение. Результаты работы вносят вклад в развитие представлений о роли генов вазоактивных гормонов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при развитии беременности. Генотип 311СС Р (Ж2, ассоциированный с повышенным уровнем диастолического и среднего артериального давления у небеременных женщин с повышенным индексом массы тела, может быть использован в качестве маркера по выявлению группы риска по развитию артериальной гипертензии. Генетические полиморфизмы 4a/4b eNOS, G460W ADD1, K198N ЕТ-1, связанные с показателями артериального давления у беременных, могут быть использованы в работе женских консультаций и акушерско-гинекологических стационаров" для выявления групп риска развития артериальной гипертензии к концу срока гестации. Дляпрогноза оценки функционального состояния^ плода рекомендуется использовать маркеры K198N ЕТ-1 и G460W ADD1.

Положения, выносимые на защиту:

1. Генетический полиморфизм* S311C PON2 ассоциирован, с уровнем артериального давления у женщин с повышенным индексом массы тела.

2. Генетические детерминанты эхокардиографических показателей у небеременных женщин.

3. Показатели артериального давления у беременных связаныс молекулярно-генетическими маркерами.

4. Эхокардиографические характеристики беременных не ассоциированы с генами-кандидатами.

5. Полиморфные маркеры генов вазоактивных гормонов взаимосвязаны с показателями центральной гемодинамики беременных и функциональным состоянием плода.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: III Международной Пироговской" научной медицинской конференции (Москва, 2008), II Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008),-1 Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), 73-й Всероссийской научной конференции «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов» (Курск, 2008), Всероссийской школе-семинаре для студентов, аспирантов и молодых учёных «Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы развития».

Белгород, 2009), III Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), IV Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва,.

2009), IX Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2009), V Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), Съезде кардиологов и терапевтов ЦФО России «Традиции, современность, будущее. Инновационные подходы в диагностике, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний» (Тверь, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья — будущее России» (Белгород, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону,.

2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы» (Белгород, 2010), 105th anatomische Gesellschaft (Hamburg, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 6 в журналах из перечня ВАК.

1. Агеева, М. И. Допплерометрические исследования в акушерской практике / М. И. Агеева. — М.: Видар-М, 2000. — 112 с.

2. Адашева, Т. В. Артериальная гипертония беременных: патогенез, классификация, подходы к лечению / Т. В. Адашева, О. Ю. Демичева // Лечащий врач. 2004. — № 2. — С. 43−47.

3. Акушерство: учеб. для студентов мед. вузов / Г. М. Савельева, В. И. Кулаков, А. Н. Стрижаков и др. — под. ред. Г. М. Савельевой. М.: Медицина, 2000. — 816 с. — (Учеб. лит. для*студентов мед. вузов).

4. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению / А. Л. Верткин, О. Н. Ткачева, Л. Е. Мурашко и др. // Лечащий врач. 2006. — № 3. — С. 18−22.

5. Бабак, О. Я. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов / О. Я. Бабак, Н. А. Кравченко // УкраТнсысий терапевтичний журнал. 2005. — № 2. — С. 89−96.

6. Балинова, Н. В. Антропогенетические аспекты формирования структуры популяций Калмыкии: автореф. дис.. канд. биол. наук: 03.00.14, 03.00.15 /Н. В. Балинова — Музей антропол. МГУ. -М., 2008.-28 с.

7. Бойцов, С. А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии / С. А. Бойцов // Consilium medicum 2004. — Т. 6, № 5. — С. 315−319.

8. Вейр, Б. Анализ генетических данных: дискрет, генет. признаки / Б. Вейр — пер. с англ. Д. В. Зайкина и др., — под ред. JI. А. Животовского, А. И: Пудовкина. М.: Мир, 1995. — 400 с.

9. Генетические детерминанты ремоделирования, сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертонии у узбеков / М. Р. Елисеева, Н. 3. Срожидинова, Г. А. Хамидуллаева и др. // Терапевтический архив. 2009. -Т. 81, № 1. — С. 64−69.

10. Гомазков, О. А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы эндоваскулярных патологий / О. А. Гомазков // Кардиология. 2000. -№ 1. — С. 32−39.

11. Гомазков, О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. 2001. — Т. 41, № 2. — С. 50−58.

12. Гормональная рилизинг-система НоваРинг у женщин с сахарным диабетом I типа в позднем репродуктивном периоде / Е. Н. Андреева, О. Р. Григорян, Т. В. Чеботникова и др. // Проблемы репродукции. 2006. — № 3. -С. 20−24.

13. Губич, О. И. Биохимия простагландинов группы, А: обзор / О. И. Губич, М. В. Шолух // Биохимия. 2006. — Т. 71, № 3. — С. 293−304.

14. Гусева, Н. Г. Эффективность и перспективы применения, вазапростана (простагландина Е 1) в ревматологии / Н. Г. Гусева // Терапевтический архив. — 2002. № 5. — С. 85−88.

15. Демин, Г. С. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов «сосудистой, системы» и «эндотелиальной дисфункции» с развитием преэклампсии: автореф. дис.. канд. биол. наук: 03.00.03 / Г. С. Демин — Ин-т цитологии РАН. СПб., 2008. — 25 с.

16. Дзяк, Г. В. Генотипические «ансамбли» полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы у больных с гипертонической болезнью / Г. В. Дзяк, Т. В. Колесник // Укра’шський кардюлопчний журнал. -2008.-№ 2.-С. 37−43.

17. Елисеева, Ю. Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль / Ю. Е. Елисеева // Вопросы медицинской химии. -2001.-Т. 47, № 1.-С. 43−54.

18. Ившин, А. А. Мозговое кровообращение — зеркало гестоза? / А. А. Ившин // Лечащий врач. 2006. — № 10. — С. 18−22.

19. Калакуток, 3. Н: Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и риск эссенциальной гипертензии у адыгов и русских: дис.. канд. мед. наук: 03.00.04. 03.00.15 / 3. Н. Калакуток. — Краснодар — Уфа, 2002. 148 с.

20. Карпов, Ю. А. Европейские рекомендации по артериальной гипертонии: блокаторы ангиотензиновых рецепторов усиливают позиции / Ю. А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2007. — Т. 15, № 20. — С. 1434−1440.

21. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике: в 2 т. / Ю. А. Брюховецкий, В. В. Митьков, А. И. Соколов и др. — под ред. В. В. Митькова, М. В. Медведев. М.: Видар, 1996. — Т. 2. — 408 с.

22. Кобалава, Ж. Д. Артериальная гипертония' и ассоциированные расстройства при беременности: обзор / Ж. Д. Кобалава, К. Г. Серебрянникова // Сердце. 2002. — Т. 1, № 5. — С. 244−250.

23. Кутаковский, М. С. Эссенциальная гипертензия: гипертон. болезнь: причины, механизмы, клиника, лечение / М. С. Кушаковский. 5-е изд., существ, доп. и перераб. — СПб.: Фолиант, 2002.-415 с.

24. Либов, И. А. Современный взгляд на патогенез сердечной недостаточности и основы её лечения / И. А. Либов.// Лечащий врач. 2001. -№ 8.-С. 42−49.

25. Логутова, Л. С. Современные подходы в комплексной* терапии беременных с гестозом тяжелой степени / Л. С. Логутова, Н. X. Хапий, Ж. Ю. Пырсикова // Трудный пациент. 2008. — Т. 6, № 1. — С. 23−26.

26. Лупинская, 3. А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока / 3. А. Лупинская // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. — 2003. — Т. 3, № 7. — С. 107−114.

27. Лысенкова, С. П. Неотложные состояния и анестезия в акушерстве: клиническая патофизиология и фармакотерапия / С. П. Лысенкова, В. В. Мясникова, В. В. Пономарев. СПб.: Элби-СПб, 2004. — 600 с. -(Руководство для врачей).

28. Макаров, Л. М. Сравнение способов измерения интервала (^-Т и их клиническое значение / Л. М. Макаров, С. Н. Чупрова, И. И. Киселева // Кардиология. 2004. — Т. 44, № 5. — С. 71−73.

29. Манухин, И. Б. Беременность и роды у больных митральным порокам сердца / И. Б. Манухин, М. М. Шехтман, О. Б. Невзоров. М.: Триада-Х, 2001. — 144 с.

30. Маркель, A. JI. Генетика артериальной гипертонии / A. JL Маркель // Вестник Российской академии наук. 2008. — Т. 78, № 3. — С. 235−246.

31. Морман, Д. Физиология сердечно-сосудистой системы / Д. Морман, JI. Хеллер. 4-е междунар. изд. — СПб.: Питер, 2000. — 250 с. — (Физиология).

32. Мурашко, JI. Е. Принцип выбора гипотензивной терапии при гестозе / Л. Е. Мурашко, Ф. С. Бадоева, М. С. Губарева // Медицинский вестник. 2008. — 31 окт. (№ 34). — С. 20−22.V.

33. Мустафина, О. Е. Анализ ассоциаций Т174М полиморфизма гена ангиотензиногна с эссенциальной гипртензией у русских и татар в Башкортостане / О. Е. Мустафина, Т. Р. Насибуллин, Э. К. Хуснутдинова // Молекулярная биология. 2002. — Т. 36, № 4. — С. 599−604.

34. Наточин, Ю. В. Основы физиологии почки / Ю. В. Наточин. Л.: Медицина, 1982.-208 с.

35. Окороков, А. НДиагностика: болезней внутренних органов: в 8 т. / А. НОкороков. М.: Мед. лит., 2003;2004. .- Т. 8: Диагностика болезней сердца и сосудов. Болезни миокарда. Сердечная недостаточность. — М, 2004. — 416 с. — (Руководство).

36. Охапкин, М. Б. Преэкламисия: гемодинамический адаптационный синдром / М. Б. Охапкин, В. Н. Серов, В- .О. Лопухин // АГ-инфо. 2002. — № З.-С. 9−12.

37. Перевезснцсв, О. А. Генетическая гетерогенность наследственной предрасположенности к гипертонической болезни: автореф. дис.. канд. мед. наук: 03.00.15 / О. А. Перевезенцев — Рос. гос. мед. ун-т. М., 2009. -24с.

38. Персианинов, Л. С. Особенности функции системы кровообращения у беременных, рожениц и родильниц: моногр. / Л. С. Персианинов, В. Н. Демидов. М.: Медицина, 1977. — 287 с.

39. Подзолков, В. И. Блокаторы АТ1 -ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан / В: И: Подзолков-К. К. Осадчий // Русский медицинский журнал. 2009: — Т. 17, № 8 — С. 552−557.

40. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск мультифакториальных заболеваний / О. Е. Мустафина, Н. 3. Тхаркахова, А. М. Бикмеева и др. // Медицинская генетика. — 2002. — Т. 1, № 5. — С. 212 221.

41. Постникова, С. Л. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике / С. Л. Постникова // Русский медицинский журнал. 2004. — Т. 12, № 7. — С. 496−500.

42. Пронин, В. С. Клиника и диагностика синдрома гиперальдостеронизма / В. С. Пронин, О. Ю. Гурова Текст. // Врач. — 2005. -№ 3. С. 7−11.

43. Ройтберг, Г. Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система: учеб. пособие для системы послевуз. подгот. врачей / Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. М.: БИНОМ, 2003. — 856 с.

44. Савицкий, Н. Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики / Н. Н. Савицкий — АМН СССР. 3-е изд., испр. и доп. — Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1974. — 311 с.

45. Сидорова, И. С. Руководство по акушерству: учеб. пособие / И. С. Сидорова, В. И. Кулаков, И. О. Макаров. М.: Медицина, 2006. — 847 с.: ил.

46. Сидорова, И. С. Этиопатогенетические основы ведения беременных с фетоплацентарной недостаточностью / И. С. Сидорова, И. О. Макаров // Гинекология. 2006. — Т. 8, № 5−6. — С. 28−31.

47. Силиберто, К. Ф. Физиологические изменения, связанные с беременностью / К. Ф. Силиберто, Г. Ф. Маркс, А. Эйнштейн // Хирург. -2006. -№ 12.-С. 25−28.

48. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / А. Д. Макацария, А. Л. Мищенко, В. О. Бицадзе и др. М.: Триада-Х, 2002. — 494 с.

49. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестозов: метод, указания № 99/80 / М-во здравоохранения РФ, Рос. гос. мед. ун-т — Г. М. Савельева, В. И. Кулаков, В. Н. Серов и др. М.: [б. и.], 2000. -27 с.

50. Струтынский, А. В. Эхокардиограмма: анализ и интерпретация: учеб. пособие / А. В. Струтынский. 2-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2003. — 208 с.

51. Ткачева, О. Н. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных / О. Н. Ткачева, А. В. Барабашкина. М.: Пагри, 2006. — 140 с.

52. Тобаяхонова, Б. Б. Полиморфизм генов а-аддуцина и предсердного натрийуретического пептида в развитии артериальной гипертонии у казахов / Б. Б. Тобаяхонова // Терапевтический вестник. 2009. — № 4. — С. 20−22.

53. Фейгенбаум, X. Эхокардиография / X. Фейгенбаум — пер. с англ. под ред. В. В. Митькова. 5-е изд. — М.: Видар, 1999. — 512 с.

54. Физиология водно-солевого обмена и почки / Д. А. Бабарыкин, Л. Н. Иванова, Ю. В. Наточин и др. — отв. ред. Ю. В. Наточин — РАН, Отд-ние физиологии. СПб.: Наука, 1993. — 576 с.

55. Физиология человека: учеб. для студентов мед. вузов / В. М. Покровский, Г. Ф. Коротько, С. Н. Авдеев и др. — под ред. В. М Покровского, Г. Ф. Коротько. 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2003. — 656 с.

56. Функциональная диагностика в акушерстве и гинекологии: справ, пособие / под ред. Г. П. Максимова. Киев: Здоровья, 1989. — 224 с.

57. Чазова, И. Е. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы: новые возможности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / И. Е. Чазова // Consilium Medicum. 2007. — Т. 9, № 5. — С. 10−12.

58. Чихладзе, Н. М. Симптоматическая артериальная гипертония при первичном и вторичном гиперальдостеронизме / Н. М. Чихладзе, И. Е. Чазова // Consilium medicum. Прил. Системные гипертензии. — 2007. — Т. 9, № 1. С. 10−14.

59. Шиллер, Н. Б. Клиническая эхокардиография / Н. Б. Шиллер, М. А. Осипов.-М.: Мир, 1993.-347с.

60. Яровая, Г. А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции: обзор / Г. А. Яровая // Вопросы медицинской химии. 2001. — Т. 47, № 1.-С. 20−42.

61. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial? cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura et al. // Nature. 1988. — Vol.: 332, № 6163.-P. 411−415.4 '.

62. Adamkova, V. Genetic determination of an endothelial function and the size of the heart sections in juvenile hypertensives / V. Adamkova, J. A. Hubacek, H. Pistulkova et al. // J. Appl. Biomed. 2006. — Vol. 4, № 2. P. 59−65.

63. Aldosterone synthase gene (CYP11B2) C-344T polymorphism, plasma aldosterone, renin activity and blood pressure in a multi-ethnic population / A. Barbato, P. Russo, A. Siani et al. // J. Hypertens. 2004. — Vol. 22, is. 10. — P. 1895−1901.

64. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations / V. E. Dosenko, V. Y. Zagoriy, N. V. Haytovich et al. // Acta. Biochim. Pol. 2006. — Vol. 53, № 2. — P. 299−302.

65. Alvi, F. M. ACE I/D and G2350A polymorphisms in Pakistani hypertensive population of Punjab / F. M. Alvi, S. Hasnain // Clin. Exp. Hypertens. -2009.-Vol. 31, № 5. P. 471−480.

66. Analysis of candidate genes and hypertension in African American adults / K. E. Whitfield, X. Yao, K. B. Boomer et al. // Ethn. Dis. 2009. — Vol. 19, № 1.-P. 18−22.

67. Analysis of renin-angiotensin aldosterone system gene polymorphisms in Malaysian essential hypertensive and type 2 diabetic subjects / V. Ramachandran, P. Ismail, J. Stanslas et al. // Cardiovasc Diabetol. 2009. — Vol. 8, 25 Feb.-Art. 11.

68. Angiotensin II type 1 receptor gene Al 166C polymorphism is associated with the increased risk of pregnancy-induced hypertension / K. Nalogowska-Glosnicka, B. I. Lacka, M. J. Zychma et al. // Med. Sei. Monit. 2000. — Vol. 6, № 3. — P. 523−529.

69. Angiotensin-Converting enzyme and adducin-1 polymorphisms in women with preeclampsia and gestational hypertension / C. Mando, P. Antonazzo, S. Tabano et al. // Reprod. Sei. 2009: — Voll 16, № 9. — P. 819−826.

70. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism in hypertensive ruralpopulation of Hary ana,. India1 / S. Gupta, B. K. Agrawal, R. K. Goel et.ali. // J-. Emerg. Trauma. Shock. 2009. — Vol. 2, № 3. — P. 150−154:

71. Arakawa, K. Serine protease angiotensinII systems / K. Arakawa // J. Hypertens. Suppl. 2002. — Vol. 14, is. 5. — S. 3−7.

72. Association analysis of ?2-adrenergic receptor polymorphisms with hypertension in Japanese- / N. Kato, T. Sugiyama, H. Morita et all., // Hypertension. 2001. — Vol. 37, is. 2. — P. 286−292.

73. Association' between adducin-1 G460W variant and blood pressure in Swedes Is dependent on interaction with body mass index and gender / C. FavaM. Montagnana, P: Almgren et al. // Am. J. Hypertens. 2007. — Vol. 20, is. 9. — P. 981−989.

74. Association between hypertension and the alpha-adducin, betal-adrenoreceptor, and G-protein beta3 subunit genes in the Japanese populationthe Suita study / K. Shioji, Y. Kokubo, T. Mannami et al. // Hypertens. Res. 2004. -Vol. 27,№ 1.-P. 31−37.

75. Association between polymorphisms of ACE, B2AR, ANP and ENOS and cardiovascular diseases: a community-based study in the Matsu area / C. J. Hu, C. H. Wang, J. H. Lee et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2007. — Vol. 45, № 1. -P. 20−25.

76. Association between the CYP3A5 genotype and blood pressure / H. Ho, A. Pinto, S. D. Hall et al. // Hypertension. 2005. — Vol. 45, is. 2. — P. 294 298.

77. Association of a mast cell chymase gene variant, with HDL cholesterol, but not with blood pressure in the Ohasama study / M. Fukuda, T. Ohkubo, T. Katsuya et al. 7/ Hypertens Res. 2002. — Vol. 25, № 2. — P. 179 184.

78. Association of aldosterone synthase (CYP11B2 C-344T) gene polymorphism and susceptibility to essential hypertension in a south Indian Tamil population / S. Rajan, P. Ramu, G. Umamaheswaran et al. // Indian. J. Med. Res. -2010.-Vol. 132.-P. 379−385.

79. Association of alpha-adducin gene and G-protein beta3-subunit gene with essential hypertension in Chinese / X.' H. Huang, K. Sun, Y. Song et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi = Chinese medical journal. 2007. — Vol. 87, № 24. — P. 1682−1684.

80. Association of CYP3A5 genotypes with blood pressure and renal function in African families / M. Bochud, C. B. Eap, R. C. Elston et al. // J. Hypertens. 2006. — Vol. 24, is. 5. — P. 923−929.

81. Association of CYP3A5 polymorphisms with hypertension and antihypertensive response to verapamil / T. Y. Langaee, Y. GongH. N. Yarandi et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2007. — Vol. 81, № 3. — P.* 386−391.

82. Association of the -344T/C aldosterone synthase gene variant with essential hypertension / Z. Hlubocka, M. Jachymova, S. Heller et al. // Physiol. Res. 2009. — Vol. 58, № 6. — P. 785−792.

83. Association’of the G-344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis / S. Sookoian, T. F. Gianotti, C. D. Gonzalez et al. // J. Hypertens. 2007. — Vol. 25, is. 1. — P. 5−13.

84. Association of the C-344T polymorphism of CYP11B2 gene with essential hypertension in Hani and Yi minorities of China / W. Tang, H. Wu, X. Zhou et al. // Clin. Chim. Acta. 2006. — Vol. 364, № 1−2. — P. 222−225.

85. Association study between the variants of the human ANP gene and essential hypertension / D. Rahmutula, T. Nakayama, M. Soma etal. // Hypertens. Res. 2001. — Vol. 24, № 3. — P. 291−294.

86. Associations between angiotensinogen gene variants and left ventricular mass and function in the HyperGEN study / W. Tang, R. B. Devereux, D. C. Rao et al. // Am. Heart J. 2002. — Vol. 143, № 5. — P. 854−860.

87. Beta2- and beta3-adrenergic receptor polymorphisms are related to the onset of weight gain and blood pressure elevation over 5 years / K. Masuo, T. Katsuya, Y. Fu et al. // Circulation. 2005. — Vol. 111, № 25. — P. 3429−3434.

88. Beta-adrenoceptor polymorphisms Text. / K. Leineweber, R. Buscher, H. Brucktet al.] // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. — 2004. Vol. 3 69, № 1. — P. 1 -22.

89. Bianchi, G. Adducin polymorphism: detection and impact on hypertension and related disorders / G. Bianchi, P. Ferrari, J. A. Staessen // Hypertension. 2005. — Vol. 45, is. 3. — P. 331−340.

90. Big endothelin in chronic heart failure: marker of disease severity or genetic determination? / L. Spinarova, J. Spinar, A. Vasku et al. // Int. J. Cardiol. 2004. — Vol. 93, № 1. — P. 63−68.

91. Brodde, O. E. Betaland beta2-adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular diseases / O. E. Brodde // Fundam. Clin. Pharmacol. 2008. — Vol. 22, № 2.-P. 107−125.

92. Cheng, X. Association between aldosterone synthase CYP11B2 polymorphism and essential hypertension in Chinese: a meta-analysis / X. Cheng, G. Xu // Kidney Blood Press. Res. 2009. — Vol. 32, № 2. — P. 128−140:

93. Chronic renal insufficiency among Asian Indians with type 2 diabetes: I. Role of RAAS gene polymorphisms / P. Prasad, A. K. Tiwari, K. M. Kumar et al. // BMC Med. Genet. 2006. — Vol. 7. — P. 42.

94. Combination of polymorphisms in the beta2-adrenergic receptor and nitric oxide synthase 3 genes increases the risk for hypertension / M. Misono, S. Maeda, M. Iemitsu et al. // J. Hypertens. 2009. — Vol. 27, is. 7. — P. 1377−1383.

95. Combined analysis of polymorphisms in angiotensinogen and adducin genes and their effects on hypertension in a Japanese sample: The Shigaraki Study / S. Tamaki, Y. Nakamura, Y. Tabara et al. // Hypertens. Res. 2005. — Vol. 28, № 8.-P. 645−650.

96. Cowley, A. W. Jr. Long-term control of arterial blood pressure / A. W. Jr. Cowley // Physiol. Rev. 1992. — Vol. 72, № 1 — p. 231−300.

97. CYP11B2 gene haplotypes independently and in concurrence with aldosterone and aldosterone to renin ratio increase the risk of hypertension' / A. Nejatizadeh, R. Kumar, T. Stobdan et al. // Clin. Biochem. 2010. — Vol. 43, № 1−2. — P. 136−141.

98. CYP3A5 genotype is associated with diagnosis of hypertension in elderly patients: data from the DEBATE study / K. T. Kivisto, M. Niemi, E. Schaeffeler et al. // Am. J. Pharmacogenomics. 2005. — Vol. 5, № 3. — P. 191 195.

99. CYP3A5 genotype predicts renal CYP3A activity and blood pressure in healthy adults / R. C. Givens, Y. S. Lin, A. L. Dowling et al. // J. Appl. Physiol. 2003. — Vol. 95, № 3. — P. 1297−1300.

100. Delcayre, C. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone / C. Delcayre, B. Swynghedauw // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. -Vol. 34, № 12.-P. 1577−1584.

101. Devereux, R. B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method / R. B. Devereux, N. Reichek // Circulation. 1977. — Vol. 55, № 4. — P. 613−618.

102. Diez, J. Profibrotic effects of angiotensin II in the heart: a matter of mediators / J. Diez // Hypertension. 2004 — Vol. 43, is. 6. — P. 1164−1165.

103. Dzholdasbekova, A. U. The association between polymorphism of Lysl98Asn of endothelin-1 gene and arterial hypertension risk in Kazakh people / A. U. Dzholdasbekova, A. E. Gaipov // Eur. J. Gen. Med. 2010. — Vol. 7, № 2. -P. 187−191.

104. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample / B. Wolff, H. J. Grabe, C. Schluter et al. // J. Hypertens. 2005. — Vol. 23, is. 7. — P. 1361−1366.

105. Endothelin-1 gene and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in adolescents with juvenile and obesity-associated hypertension / A. Barath, E. Endreffy, C. Bereczki et al. // Acta Physiol. Hung. 2007. — Vol. 94,№ 1−2.-P. 49−66.

106. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis / T. Dudding, J. Heron, A. Thakkinstian et al. // J. Thromb. Haemost. 2008. — Vol. 6, № 11- P. 1869−1875.

107. Folkow, Bl Physiological aspects of primary hypertension / B. Folkow //Physiob Rev. 1982. — Vol- 62, № 2. -P- 347−504;

108. Forssmann, W. G. The endocrine heart: and natriuretic peptides: histochemistry, cell biology, andfunctionalaspects of the renal urodilatin system / W. G. ForssmannR. Richter, ML Meyer // I listochem. Cell. Biol. 1998: — Vol- 110, № 4.-P. 335−357.

109. Gene polymorphisms ofthe renin-angiotensim system and early development of hypertension / M. Barbalic,, T. Skaric-Juric, F. Cambien et al. // Am. J. Hypertens. 2006. — Vol. 19, is. 8- - P. 837−842.

110. Genetic analysis of the atrial" natriuretic peptide gene in essential hypertension / N. Kato, T. Sugiyama, H. Morita et al. // Clinical Science. 2000. -Vol. 98, № 3.-P. 251−258.

111. Genetic and environmental determinantsof plasma nitrogenoxides and risk of ischemic heart disease / N. Jeerooburkhan-, E. CI, JbnesS- Bujac et al-.r // Hypertension. 2001. -Vol. 38, is. 5. — P. 1054−1061.

112. Genetic polymorphisms of the rennin-angiotensin-aldosterone systems in-end-stage renal disease / E. Lovati, A. Richard, B. Frey et al. // Kidney Int. -2001. Vol. 60, № 1 — P. 46−54.

113. Genetic variants in the ADD1 and GNB3 genes and blood pressure response to potassium supplementation / D. H. Yu, D. P. Liu, L. Y. Wang et ali. // Front. Med. China. 2010. — Vol. 4, № l.-P. 59−66.

114. Genotype-specific influence on nitric oxide synthase gene expression, protein concentrations, and enzyme activity in cultured human endothelial cells / J. Song, Y. Yoon, K. U. Park et al. // Clin. Chem. 2003. — Vol. 49, № 6, pt. 1. — P. 847−852.

115. G-Protein beta (3) subunit gene variant and left ventricular hypertrophy in essential hypertension / E. Poch, D. Gonzalez, E. Gomez-Angelats et al. // Hypertension. 2000. — Vol. 35, is. 1, pt. 2. — P. 214−218.

116. Guyton, A. C. Arterial pressure and hypertension / A. C. Guyton. — Philadelphia: Saunders, 1980. 564 p.

117. Heritability of blood pressure traits and the genetic contribution to blood pressure variance explained by four blood-pressure-related genes / M. J. van Rijn, A. F. Schut, Y. S. Aulchenko et al. // J. Hypertens. 2007. — Vol. 25, is. 3. -P. 565−570.

118. Husain, A. The chymase-angiotensin system in humans / A. Husain // J. Hypertension. 1993 2004.-Vol. 11, is. 11.-P. 1155−1159.

119. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human heart / H. Urata, A. Kinoshita, K. S. Misono et al. // J. Biol. Chem. 2004 1990. — Vol. 265, № 36. — P. 22 348−22 357.

120. Insertion/deletion polymorphism of angiotensin converting enzyme gene in Korean hypertensive adolescents / E. Y. Park, H. M. Ahn, J. A. Lee et al. //Heart Vessels. -2009. Vol. 24, № 3. — P. 193−198.

121. Kitsios, G. ACE (I/D) polymorphism and response to treatment in coronary artery disease: a comprehensive database and meta-analysis involving-study quality evaluation / G. Kitsios, E. Zintzaras // BMC Med. Genet. 2009. -Vol. 10.-P. 50.

122. Lack of association1 between ACE and bradykinin" B2 receptor gene polymorphisms and ACE inhibitor-induced coughing in hypertensive Koreans / S. W. Woo, S. Bang., M. W. Chung et al. // J. Clin. Pharm. Ther. 2009. — Vol. 34, № 5.-P. 561−567.

123. Lack of association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and hypertension in Japanese / K. Ono, T. Mannami, S. Baba et al. // Hypertens. Res. 2003. — Vol. 26, № 2. — P. 131−134.

124. Masaki, T. The endothelin family: an overview / T. Masaki // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. — Vol. 35, № 4, suppl. 2. — P. S3-S5:

125. Maternal EDN1 G5665T polymorphism influences circulating endothelin-1 levels and plays a role in determination of preeclampsia phenotype / P. K. Aggarwal, V. Jain, R. Srinivasan et al. // J. Hypertens. 2009. — Vol. 27, is. 10.-P. 2044;2050.

126. McMachon, E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist / E. McMachon // Curr. Opin. Pharmacol. — 2001. -Vol. 1, № 2. P. 190−196.

127. Mosteller, R. D. Simplified calculation of body surface area / R. D. Mosteller //N. Engl. J. Med. 1987. — Vol. 317, № 17. -P. 1098.

128. No association of the CYP3A5*1 allele with blood pressure and left ventricular mass and geometry: the KORA/MONIGA Augsburg echocardiographic substudy / W. LiebJ. Bolbrinker, A. Doring et al. // Clin. Sei. (Lond). 2006. -Vol. Ill, № 6.-P. 365−372.

129. Novel Genetic Variants in the Alpha-adducin and Guanine Nucleotide Binding Protein Beta Polypeptide 3 Genes and Salt-Sensitivity of Blood Pressure / T. N. Kelly, T. K. Rice, D. Gu et al. // Am. J. Hypertens. 2009. — Vol. 22, is. 9. -P. 985−992.

130. Paraoxonase 2 gene C31 IS polymorphism is associated with a risk of large vessel disease stroke in a Polish population / A. Slowik, D. Wloch, P. Szermer et al. // Cerebrovasc. Dis. 2007. — Vol. 23, № 5−6. — P. 395−400.

131. Physiological interaction between a-adducin and WNK1-NEDD4L pathways on sodium-related blood pressure regulation / P.1 Manunta, G. Lavery, C. LanzanLet al. // Hypertension. 2008. — Vol. 52, is. 2. — P. 366−372.

132. Polymorphisms of the betal-adrenergic receptor gene are associated* with essential hypertension in Chinese Text. / Y. Peng, H. Xue, L. Luo [et ah] // Clin. Chem. Lab. Med. 2009. — Vol. 47, № 10.-P. 1227−1231.

133. Polymorphisms of the (32-adrenoceptor (ADRB2) gene and essential' hypertension: the ECTIM and PEGASE studies / S. Herrmann, V. Nicaud, L. Tiret et ah. // J. Hypertens. 2002. — Vol. 20- is. 2. — P. 229−235.

134. Positive association of CYP11B2 gene polymorphism with genetic predisposition to essential hypertension / K. Tsukada, T. Ishimitsu, M. Teranishi et al. // J. Hum. Hypertens. 2002. — Vol. 16, № 11. — P. 789−793.

135. Potter, L. R. Natriuretic peptides, their receptors, and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions / L. R. Potter, S. Abbey-Hosch, D. M. Dickey // Endocr. Rev. 2006. — Vol. 27, № 1. — P. 47−72.

136. Reciprocal interactions of obstructive sleep apnea and hypertension associated with ACE I/D polymorphism in males / R. G. Koyama, L. F. Drager, G. Lorenzi-Filho et al. // Sleep. Med. 2009. — Vol. 10, № 10. — P. 1107−1111.

137. Regulation of vascular contractility and’blood pressure by the E2F2 transcription factor / J. Zhou, Y. Zhu, M: Cheng et al. // Circulation: 2009. -Vol. 120, № 13. P. 1213−1221.

138. Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure, and responses to renin-angiotensin, system inhibition / N. Moore, P. Dicker, J. K. O’Brien et al.-// Hypertension. 2007. — Vol. 50- is. 2. — P. 340−347.

139. Role of endothelin-1 in the pathogenesis of chronic chagasic heart disease / H. B. Tanowitz, H. Huang, L. A. Jelicks et al. // Infect. Immun. 2005. — Vol. 73, № 4. — P. 2496−2503.

140. Screening of the endothelinl gene (EDN1) in a cohort of patients with essential left ventricular hypertrophy / M. G. Castro, F. Rodriguez-Pascual, N. Magan-Marchal et al. // Ann: Hum. Genet. 2007. — № 71, pt. 5. — P. 601−610.

141. Single nucleotide polymorphisms of three candidate genes in essential hypertension / B. C. Hu, S. L. Chu, J. G. Wang et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. -2006. Vol. 45, № 4. — P. 281−284.

142. Sookoian, S. Role of the C-344T aldosterone synthase gene variant in left ventricular mass and left ventricular structure-related phenotypes / S. Sookoian, T. F. Gianotti, C. J. Pirola // Heart. 2008. — Vol. 94, № 7. — P. 903 910.

143. The ADD1 G460W polymorphism is not associated with variation in blood pressure in Canadian Oji-Cree / C. P. Busch, S. B. Harris, A. J. Hanley et al. // J. Hum. Genet. 1999. — Vol. 44, № 4. — P. 225−229.

144. The angiotensinogen gene M235T polymorphism and development ofpreeclampsia/eclampsia: a meta-analysis and meta-regression of observational' studies / M. H. Zafarmand, M. E. Nijdam, A. Franx et al. // J. Hypertens. 2008. -Vol. 26, is. 9.-P. 1726−1734.

145. The Ser31 ICys variation in the paraoxonase 2 gene increases the risk of type 2 diabetes in northern Chinese / Y. Qu, Z. Yang, F. Jin et al. // J. Genet. — 2008. Vol. 87, № 2. — P. 165−169.

146. Thibault, G. Tonin, an esteroprotease from rat sub maxillary glands / G. Thibault, J. Genest // Biochimica et Biophysica Acta. Enzymology. 1999. 1981.-Vol. 660, is. l.-P. 23−29.

147. Which definition for echocardiographic left ventricular hypertrophy? / E. Abergel, M. Tase, J. Bohlender et al. // Am. J. Cardiol. 1995. — Vol. 75, № 7.-P. 498−502.

148. Yanagisawa, M. Molecular biology and biochemistry of the endothelins / M. Yanagisawa, T. Masaki // Trend. Pharmacol. Sei. 1989. — Vol. 10, is. 9.-P. 374−378.