Влияние ингаляционных глюкокортикостероидов на состояние костной массы у детей с бронхиальной астмой

Актуальность проблемы.

Бронхиальная астма принадлежит к числу наиболее распространенных аллергических болезней у детей (8−15% в детской популяции). По данным различных авторов тяжелое течение регистрируется у 4 — 15% детей с этим заболеванием (Балаболкин И.И., Кудрявцева A.B., 1997, ISAAC, 1998). При этом, тяжелая форма болезни существенно снижает качество жизни больного ребенка. В связи с этим проблема повышения эффективности и безопасности терапии бронхиальной астмы, особенно тяжелых ее форм, приобретает приоритетное значение.

Согласно Национальной программе «Бронхиальная астма у детей, стратегия лечения и профилактика (1997)», терапия тяжелой формы бронхиальной астмы предусматривает использование глюкокортикостероидных препаратов, как системных, так и ингаляционных. В педиатрической практике наиболее широкое распространение получили глюкокортикостероиды для ингаляционного введения. Обладая мощным противовоспалительным эффектом, они обеспечивают высокий уровень контроля за течением болезни, снижают число тяжелых обострений болезни, улучшают показатели функции внешнего дыхания, редко дают выраженные системные побочные реакции (Reed R.E., 1990; Paterson G.Y., 1997, Чучалин А. Г., 2003).

На фоне широкого применения ингаляционных глюкокортикостероидов актуальным остается вопрос о безопасности их использования у детей с бронхиальной астмой (Hughes J.P., 1996, Aris R.M., 1999, Prise J., 2002). В связи с этим, особое внимание в последние годы уделяется изучению влияния ингаляционных глюкокортикостероидов на функциональное состояние надпочечников, скорость линейного роста ребенка, нарушение костного метаболизма, а также слизистые оболочки ротовой полости (№со1аг1к W.K., 1994; Wisniewski A.M., 1997; Pauwels R., 1998). Вместе с тем, все представленные в настоящее время результаты научных исследований в этом направлении носят противоречивый характер (Barnes P.J., Pedersen S., 2001). Так, до сих пор нет единого мнения об абсолютной безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов у детей. Это связано с тем, что при оценке побочных эффектов у детей с бронхиальной астмой, используются различные методологические подходы, не учитывают возраст, пол ребенка, тяжесть болезни, длительность приема, период назначения, а также дозу применяемого препарата (Bootsma G.T., 1996, Baker J.N., 1998; Allen D.B., 2002).

Большое теоретическое и практическое значение имеют исследования, направленные на изучение факторов риска, причин и частоты развития остеопении у детей с бронхиальной астмой (БА), получающих ингаляционные глюкокортикостероиды. До настоящего времени остается недостаточно изученным состояние минерализации скелета у детей на фоне приема ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в различные возрастные периоды. Вместе с тем важность понимания этого вопроса трудно преувеличить, поскольку 86−90% пиковой костной массы формируется в детском и подростковом возрасте (Bonjour J.Ph., 1991; Soyka L.A., 2000; I.M. Vander Sluis I.M., 2001). С другой стороны, изучение этой проблемы чрезвычайно важно для оптимизации технологий лечения бронхиальной астмы и повышения качества жизни этой категории пациентов. Вышеизложенное определило. цель и. задачи-исследования Цель исследования:

Оценить минеральную костную плотность и метаболизм костной ткани у детей с бронхиальной астмой в зависимости от возраста, пола, тяжести течения заболевания, длительности применения и вида ингаляционных глюкокортикостероидов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения болезни у обследованных детей.

2. Оценить состояние костной минеральной плотности и частоту встречаемости остеопении у детей с бронхиальной астмой.

3. Изучить биохимические маркеры костного метаболизма: костную щелочную фосфатазу, остеокальцин, С-концевые телопептиды в сыворотке крови и оксипролин в моче у обследованных детей.

4. Исследовать показатели минерального обмена — кальция, магния, фосфора в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой.

Научная новизна работы Впервые проведена оценка влияния ИГКС на уровень костной минеральной плотности и маркеры костного ремоделирования у детей 10−16 лет с бронхиальной астмой.

Впервые индивидуальные значения костной массы у детей с бронхиальной астмой оценивались с применением референтной базы, стандартизованных показателей и таблиц сопряженных значений — площади сканируемой поверхности к длине теласодержания минерала в костной ткани к площади сканируемой поверхности (Щеплягина Л.А., Моисеева Т. Ю., Круглова И. В., 2004).

Выявлено, что более низкие показатели костной минеральной плотности (ВМС и ВМО) существенно чаще встречаются у детей с тяжелой формой бронхиальной астмы. Установлено, что степень снижения костной минеральной плотности зависит от пола и существенно выше у девочек (р<0,05).

Установлена частота встречаемости остеопении и ее зависимость от тяжести течения болезни. Частота остеопении выявлена у 22 (23%) детей с бронхиальной астмой, в том числе с тяжелой формой — у 26%, со средне-тяжелой формой заболевания — у 6% (р<0,05).

Не установлена зависимость между частотой встречаемости и длительностью терапии ИГКС. У больных с тяжелой формой заболевания при длительности терапии ИГКС менее 1 года остеопения диагностируется у 18,5%, а при длительности терапии более 2-х лет — у 30, 1% больных.

Доказано, что степень снижения костной минеральной плотности у пациентов, получающих ингаляционный беклометазон дипропионат существенно больше, чем у больных, получающих флутиказон пропионат. Установлена взаимосвязь между уровнем костной минеральной плотности и длительностью приема ингаляционного беклометазона дипропионата у детей с тяжелой формой бронхиальной астмы (г=-0,53, р<0,05).

При длительности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами более 2-х лет, независимо от пола, замедляются темпы костного ремоделирования, что сопровождается уменьшением показателей сывороточной щелочной фосфатазы, остеокальцина и С-концевых телопептидов, а также при тяжелой форме, независимо от длительности терапии, отмечаются более низкие показатели ионизированного кальция и фосфора в сыворотке крови.

Практическая значимость работы:

Доказано, что остеопения развивается чаще у детей с тяжелой формой бронхиальной астмы, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды более 2-х лет, преимущественно при использовании препаратов с высокой степенью биодоступности.

У девочек по сравнению с мальчиками снижение минеральной плотности кости наиболее существенно.

Более низкие значения минеральной плотности кости на фоне приема ингаляционных глюкокортикостероидов сопровождаются снижением маркеров формирования (костной щелочной фосфатазы, остеокальцина) и резорбции (С-концевых телопептидов) кости.

Внедрение результатов исследования в практику Полученные результаты используются в клиниках НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

1. Научно — практической конференции «Фармакотерапия аллергических заболеваний» (сентябрь, 2001 г., г. Москва).

2. 12 Национальном конгрессе по заболеваниям органов дыхания (октябрь 2002 г., г. Москва).

3. 13 Национальном конгрессе по заболеваниям органов дыхания (ноябрь, 2003 г., г. Москва).

ВЫВОДЫ:

1. Бронхиальная астма у 70% обследованных детей, характеризуется тяжелым, плохо контролируемым течением болезни, частыми обострениями, требующими длительной ингаляционной глюкокортикостероидной терапии. У 76% детей имеет место сопутствующая патология со стороны верхних дыхательных путей, у 38% - кожи, у 86% - желудочно-кишечного тракта, что усугубляет течение основного заболевания.

2. У детей с тяжелой формой бронхиальной астмы при длительности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами более 2-х лет содержание минерала в костной ткани (ВМС) и значения костной минеральной плотности (ВМБ), независимо от 2-зсоге, существенно ниже. Степень снижения абсолютных значений костной минеральной плотности существенно выше у девочек по сравнению с мальчиками (р<0,05).

3. Остеопения выявляется у 23% детей с бронхиальной астмой, обследованных в аллергологическом отделении многопрофильного стационара. Частота встречаемости остеопении составляет 26% при тяжелом течении болезниги 6% - при средне-тяжелой форме заболевания (р<0,05).

4. Прием ингаляционного беклометазона дипропионата приводит к снижению костной минеральной плотности (г=-0,53, р<0,05) независимо от длительности лечения.

5. При длительности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами более 2-х лет отмечается уменьшение показателей сывороточной щелочной фосфатазы, остеокальцина и С-концевых телопептидов, что свидетельствует о снижении темпов костного ремоделированияпри тяжелой форме Б А, независимо от длительности терапии, отмечаются более низкие показатели ионизированного кальция и фосфора в сыворотке крови.

Практические рекомендации С учетом установленных закономерностей рекомендуется включить в стандарт диагностики костной минеральной плотности у детей с бронхиальной астмой, получающих ИГКС костную денситометрию.

При индивидуальной оценке значений остеоденситометрии рекомендуется использовать таблицы сопряженных значений длины тела, площади сканируемой поверхности и содержания минерала в костной ткани для исключения гипердиагностики остеопении в детском возрасте.

При тяжелой форме бронхиальной астмы в комплексную терапию у детей, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды целесообразно включать препараты кальция с целью профилактики нарушений костного метаболизма.

Детям с тяжелой формой бронхиальной астмы целесообразно назначать ингаляционные глюкокортикостероиды с низкой степенью биодоступности.

Клинический пример 1.

Людмила Л., история болезни № 1927/2003.

Наследственность по аллергическим заболеваниям отягощена — у дедушки — бронхиальная астма.

Из анамнеза известно — ребенок от 2-й беременности, протекавшей с гестозом первой и второй половины, с угрозой прерывания во второй половине, ОРВИ. Роды срочные, масса 2950 г, длина 49 см. Раннее развитие без особенностей.

Грудное вскармливание до 1 месяца, с переходом на искусственное вскармливание молочными адаптированными смесями.

Перенесенные заболевания — частые ОРЗ (до 9−10 в год).

Дебют атопического дерматита с 1 месяца после перевода ребенка на искусственное вскармливание. Отмечалось поражение сгибательных поверхностей предплечий, конечностей. В дальнейшем отмечалось улучшение течения атопического дерматита.

В 8 лет в осенне-зимний период девочка трижды перенесла обструктивный бронхит. В возрасте 9-ти лет в мае у ребенка развился типичный приступ затрудненного дыхания. Купировали приступ приемом эуфиллином. Осенью этого же года был выставлен диагноз:

•————————-Бронхиальная астма: Терапия инталом, тайледом — без эффекта:

Приступы стали развиваться на фоне ОРВИ, в ночное время, после физической и эмоциональной нагрузки, во время цветения. Получала в качестве базисной терапии ингаляционный глюкокортико стероид флютиказон пропионат в дозе 125 мкг 2 раза в сутки через спейсер. На фоне этой терапии состояние с полоэ/сительной динамикой: количество приступов уменьшилось, стали протекать легче. Длительность приема флютиказона пропионата на момент госпитализации — 2 года и 9 месяцев непрерывно.

При поступлении жалобы на кашель в ночное время.

Данные клинического осмотра: состояние средней тяжести по основному заболеванию, самочувствие удовлетворительное. Вес — 43 кг, рост -158 см. Физическое развитие среднее, гармоничное. Колсные покровы бледные, чистые. Видимые слизистые оболочки чистые, катаральных явлений нет. Миндалины 1 степени, рыхлые, чистые. Носовое дыхание умеренно затрудненно, отделяемое скудное. В легких дыхание э/сесткое, хрипов нет. Сердечная деятельность удовлетворительная. Живот мягкий, безболезненный. Стул неустойчивый. Диурез в норме.

Данные лабораторно — инструментального обследования.

Клинический анализ крови — без патологии, эозинофилы 3%.

Общеклинический анализ мочи — без особенностей.

Уровень глинка в сыворотке крови снижен до 9,8 мкМоль/л.

Иммунологический анализ крови — уровень общего Е в сыворотке крови повышен — 320 МЕ/мл, некоторое повышение и^М, уровень в норме.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выявило увеличение желчного пузыря (56×13 мм), перегиб в телеуплотнение.

•————-стенок поджелудочной железы, умеренную неоднородность печеночной паренхимы за счет холестаза.

Функция внещнего дыхания: ФЖЕЛ -112%, ОФВ1 -95%, ИТ -84%, ПСВ -95%, МОС25 -81%, МОС50 — 65%, МОС75 — 54%.

Заключение

: Умеренное нарушение бронхиальной проходимости преимущественно на уровне периферических отделов.

Коэ/сные скарификагщонные пробы: Выявлена поливалентная сенсибилизация низкой степени к бытовым и пыльцевым аллергшенам.

Рентгенография грудной клетки — без патологии.

Рентгенография кистей: Костный возраст соответствует календарному, синостоза в 1-ой пястной кости еще нет.

Клинический диагноз: Бронхиальная астма, атоническая форма, тяэ/селое персистирующее течение с частыми приступами, период обострения. Атопический дерматит, распространенная форма, период ремиссии. Круглогодичный аллергический ринит. Дискинезия желчевыводящих путей.

Результаты денситометрии:

Показатели Фактические значения показателя Стандартизованные по возрасту Стандартизованные по длине.

Средняя «должная» -1ст Средняя «должная» -1а ВМС 28,2 37,25 29,43 35,19 28,28.

ВМЭ 0,815 0,997 0,859 0,960 0,821.

Е-всоге -2,7 ———— ———— -— —.— ———— ——-;

У девочки имеется снижение содержания минерала и минеральной костной плотности при сравнении показателей со стандартизованными по возрасту и по длине тела.

Рекомендовано: лечение основного тяжелого заболевания с возможным переводом на комбинированный препарат (будесонид + формотерол), провести коррекцию выявленных нарушений минеральной плотности костной ткани препаратами кальция и витамина Д занятия лечебной физкультурой.