Распределение аллелей гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца
Современные подходы к изучению развития болезней с наследственным предрасположением, в том числе сердечно-сосудистых, основаны на представлении о молекулярных механизмах развития заболеваний и выявлении генов-кандидатов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез. Для развития сердечно-сосудистых заболеваний первостепенное значение имеют гены, полиморфизмы которых коррелируют с нарушениями… Читать ещё >
Содержание
- СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
- 1. ВВЕДЕНИЕ
- 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 2. 1. Ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, дислипидемия
- 2. 1. 1. Ишемическая болезнь сердца
- 2. 1. 2. Гипертоническая болезнь
- 2. 1. 3. Дислипидемия
- 2. 2. Молекулы клеточной адгезии. Интегрины. Тромбоцитарный гликопротеин GPIIb-IIIa
- 2. 2. 1. Молекулы клеточной адгезии
- 2. 2. 2. Строение и функции интегринов
- 2. 2. 3. Гликопротеиновый комплекс GPIIIa (интегрин аНЫЗЗ), его роль в процессе агрегации тромбоцитов и развитии атеросклероза
- 2. 3. Характеристика кандидатных генов ИБС и ГБ
- 2. 3. 1. Аллоантигенная система тромбоцитов PL (A). Ген GPIIIa гликопротеинового комплекса GPIIb-IIIa (интегрина аПЬВЗ)
- 2. 3. 2. Гены белков свертывающей системы крови (коагуляционного фактора V и FII — протромбина)
- 2. 3. 3. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)
- 2. 1. Ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, дислипидемия
- 2. 1. Получение ДНК из клеток периферической крови
- 2. 2. Детекция мутаций гена GPIIIa
- 2. 3. Детекция мутаций G20210A гена протромбина, мутации
- 4. 1. Анализ аллельного распределения гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца
- 4. 1. 1. Контингент пациентов
- 4. 1. 2. Изучение распределения полиморфизмов гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ
- 4. 1. 3. Оценка основных клинических показателей пациентов в разных генотипических группах по гену GPIIIa
- 4. 2. Анализ аллельного распределения гена протромбина G20210A среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ
- 4. 3. Анализ аллельного распределения гена G1691А коагуляционного фактора V (мутация Ляйден) среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ
- 4. 4. Анализ аллельного распределения гена С677Т метилентетрагидрофалатредуктазы (MTHFR) среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ
Распределение аллелей гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Актуальность темы
Актуальной проблемой современной медицины является снижение риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, которые по-прежнему являются основной причиной смертности (около 1.2 млн. человек ежегодно) и инвалидизации (31.2 на 10 000 человек) в России [Гурвич И.Н., 2005]. Одним из наиболее важных эндогенных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и гипертонической болезни (ГБ) являются нарушения липидного обмена. Для оценки его нарушений и вероятности развития атеросклероза повсеместно используют определение у больных уровня общего холестерина и триглицеридов сыворотки крови, определение концентраций в сыворотке липопротеидов очень низкой, низкой, и высокой плотности (ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП), а так же их соотношение, называемое «индексом атерогенности». Процесс атерогенеза начинается, как полагают, при значении индекса атерогенности выше 3.0 [Tompson G.R., 1994]. Следовательно, коррекция дислипидемических состояний с целью снижения риска развития осложнений и уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний является весьма актуальной проблемой современной терапии.
В то же время применение гиполипидемических средств в широкой медицинской практике ограничивается высокой стоимостью препаратов этой группы и наличием целого ряда побочных эффектов [Либов И.А., Гультикова О. С., 2001]. С этой точки зрения представляется весьма актуальным использование в клинической практике дополнительных критериев, выделяющих среди больных с дислипидемиями группу риска, в первую очередь нуждающуюся в более интенсивном наблюдении и терапии, в том числе гиполипидемическими средствами.
Одним из таких критериев может служить генотипическая характеристика пациентов с дислипидемиями. Определение генетического статуса пациента позволяет определить риск развития сердечнососудистой патологии задолго до ее появления, а также уменьшить риск развития осложнений во время болезни и назначить индивидуальное лечение.
В настоящее время используется изучение молекулярно-генетических механизмов формирования сложных признаков, в том числе полигенных и мультифакториальных заболеваний, к которым относятся и атеросклероз, гипертоническая болезнь, полиметаболический синдром и др. Возникновение таких заболеваний обусловлено наследственной к ним предрасположенностью, которая в большинстве случаев вызвана точечными нуклеотидными заменами (мутациями) в геномной ДНК [6,8]. Наличие мутации в гомозиготном состоянии, а также доминантной мутации в гетерозиготном состоянии вызывает образование мутантного фенотипа, что обуславливает возникновение патологии или предрасположенности к ней. Для мультифакториальных заболеваний характерен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды. В патогенез таких заболеваний вовлекается большое количество генов, что обуславливает сложный характер наследования. Генетические особенности индивидуума могут быть как факторами, увеличивающими риск развития болезни, так и факторами, снижающими восприимчивость к заболеванию. Поскольку мутации содержатся в геномной ДНК каждой клетки организма на протяжении всей жизни, то посредством их диагностирования можно узнать о предрасположенности к патологии задолго до ее развития. Таким образом, детекция мутаций в генах, определяющих предрасположенность к наследственным заболеваниям, является одной из важных задач современной медицинской диагностики.
Современные подходы к изучению развития болезней с наследственным предрасположением, в том числе сердечно-сосудистых, основаны на представлении о молекулярных механизмах развития заболеваний и выявлении генов-кандидатов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез. Для развития сердечно-сосудистых заболеваний первостепенное значение имеют гены, полиморфизмы которых коррелируют с нарушениями в системе свертывания крови и метаболизма белков плазмы, а также повышенной агрегации тромбоцитов [Ardissino D, 1999, Franko R. F, 1997]. С этой точки зрения представляется актуальным изучение связи полиморфизмов генов фибриногенового рецептора тромбоцитов GPIIIa, генов коагуляционных факторов FV и FII (протромбина), а так же гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) с развитием ИБС и гипертонической болезни.
Несмотря на имеющиеся многочисленные сведения о влиянии полиморфизмов вышеперечисленных генов на развитие сердечнососудистой патологии, их прогностическая значимость остается дискуссионной, а изучение корреляции проводимой базовой терапией с генотипическими характеристиками пациентов с дислипидемиями не проводилось ни в России, ни за рубежом. В связи с этим, изучение ассоциации полиморфизмов указанных генов с развитием осложненного и нестабильного течения ишемической болезни сердца и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиями позволит оценить риск развития угрожающих жизни состояний, а также правильно определить способы их лечения и возможности применения тех или иных лекарственных препаратов.
Цель исследования. Изучить роль аллельных вариантов генов GPIIIa, MTHFR, коагуляционных факторов FII (протромбина) и фактора FV в развитии и осложненном течении ишемической болезни сердца и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиямиисследовать согласованность генотипических характеристик пациентов, страдающих дислипидемиями, с проводимой антигипертензивной терапией.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ распределения аллельных вариантов гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и гипертонической болезнью.
2. Оценить корреляцию генотипа по гену GPIIIa с проводимой антигипертензивной терапией среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ.
3. Провести анализ полиморфизма G20210A гена FII протромбина и G1691А гена коагуляционного фактора FV среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и гипертонической болезнью.
4. Изучить распределение полиморфизма С677Т '¦ гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) у больных дислипидемиями.
5. Оценить прогностическую значимость полиморфизмов PL, А гена GPIIIa, G20210A гена FII протромбина, G1691А фактора FV и С677Т гена MTHFR в развитии осложненного течения ИБС и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиями.
Научная новизна работы:
Впервые установлено, что для пациентов с дислипидемиями аллель PLA2 гена GPIIIa является генетическим фактором, определяющим предрасположенность к осложненному течению ишемической болезни сердца и нестабильному течению гипертонической болезни, требующему более продолжительной и многокомпонентной терапии.
Впервые проведен анализ аллельного распределения генов MTHFR, коагуляционных факторов FII (протромбина) и фактора FV среди пациентов с дислипидемиями в качестве дополнительных критериев в прогнозировании осложненного и нестабильного течения ИБС и ГБ. Впервые установлена прогностическая значимость аллеля 677 Т гена MTHFR в развитии ИБС у пациентов данной группы.
Практическая значимость работы.
Для назначения базовой антигипертензивной терапии больным с дислипидемиями, страдающим ГБ, необходимо учитывать генотип пациента по гену GPIIIa. Полученные результаты позволяют рекомендовать в целях профилактики и прогнозирования течения кардиоваскулярной патологии проведение молекулярно-генетических исследований с целью выявления носителей аллеля PLA2 гена GPIIIa и аллеля С677Т гена MTHFR.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Апробация работы.
Апробация работы проведена на заседании кафедры биологии и общей генетики Российского университета дружбы народов 14 июня 2007 года.
Основные положения работы доложены на XII международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации», Москва 3031 января, 2007 года.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
6. выводы.
1. Установлено, что носительство аллеля PLA2 гена гликопротеина GPIIIa для пациентов с дислипидемиями является генетическим фактором риска не для развития ишемической болезни сердца и гипертонической болезни как таковых, но определяет предрасположенность к осложненному течению ИБС и нестабильныму течению ГБ.
2. Установлено, что носители аллеля PLA2 гена GPIIIa представляют собой генетически детерминированную группу больных с дислипидемиями, требующую более активной, продолжительной и многокомпонентной антигипертензивной терапии.
3. Выявлена корреляционная зависимость между носительством мутантного аллеля 677 Т гена MTHFR и частотой развития ИБС у пациентов с дислипидемиями. Не установлена корреляция между генотипами гена MTHFR и частотой возникновения осложнений ИБС, таких как острый инфаркт миокарда и мерцательная аритмия, а также частотой возникновения гипертонической болезни.
4. Показано отсутствие корреляционной зависимости между носительством мутантных аллелей 2021 OA гена протромбина и 1691А гена коагуляционного фактора V и возникновением и интенсивностью развития гипертонической болезни и ишемической болезнью сердца у пациентов с дислипидемиями.
Практические рекомендации.
Для пациентов с дислипидемиями рекомендовано проведение генотипирования по генам GPIIIa и MTHFR в качестве дополнительного критерия в прогнозировании тяжести сердечно-сосудистых заболеваний, в оценке риска возможных осложнений, в решении вопроса об объеме базисной антигипертензивной и кардиотропной терапии, а также целесообразности применения гиполипидемических средств. Рекомендовано выявление носителей аллеля PLA2 гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями с целью прогнозирования и профилактики осложненного и нестабильного течения ИБС и ГБ.
Для носителей аллеля PLA2 гена GPIIIa рекомендовано проведение более активной, продолжительной и многокомпонентной антигипертензивной терапии. Для пациентов с дислипидемиями, являющихся носителями аллеля PLA2 гена GPIIIa, рекомендовано первоочередное назначение гиполипидемических средств, в том числе статинов, с целью коррекции липидного обмена. Для пациентов с дислипидемиями, являющихся носителями генотипа PLA1PLA1, рекомендована менее длительная и малокомпонентная терапия ИБС и гипертонической болезни.
Для пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ, рекомендовано проводить генотипирование по гену MTHFR с целью выявления носителей мутантного аллеля 677 Т в качестве дополнительного прогностического критерия для выявления группы риска по развитию ИБС с целью профилактики сердечно-сосудистой патологии.
Список литературы
- Аптон Г. А. Анализ таблиц сопряженности.//М.-«Финансы и статистика" — 1982.
- Генерозов Э.В., Торшин И. Ю. Влияние мутаций на риск развития заболеваний.// Брошюра под ред. Третьякова В.Е.- http://www.pynny.ru
- Гигани О.О., Буянова Н. И. и соавт. Аллельные формы гена В-цепи интегрина как фактор к генетической предрасположенности к некоторым гинекологическим заболеваниям.//Вестник РУДН. -2003.-Т.5(24).- С.23−28.
- Гурвич И.Н. Состояние здоровья населения России: 1989 2003 гг.// Русский журн. „СПИД, рак и общее здоровье“. — 2005. — Т.9. — С.72−83.
- Касапова Е.Н., Иткес А. В., Зотова Т. Ю. Распределение аллелей гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.//Вестник РУДН. Серия Медицина 2006.- № 3(35). — С. 69−75.
- Либов И.А., Гультикова О. С. Некоторые клинические аспекты применения статинов для лечения больных ишемической болезнью сердца и гиперлипидемиями.//Моск. Мед. журнал. 12.2001. — С. 14−15.
- Мяндина Г. И., Пягай П. Э., Иткес А. В. и др. Аллель PLA2 гена гликопротеина GP3A как фактор генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям мочеполовой системы.//Вестник РУДН. Серия Медицина. 2006. — № 2(34). — С. 14 — 18 .
- Радзинский В.Е., Иткес А. В. и др. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода по генотипам матери и плода.//Акушерство и гинекология. 2003. — № 10. — С.23 — 26.
- Сидоренко Б.А., Грацианский Н. А. Ишемическая болезнь сердца.// ММЭ под ред. Покровского В. И. М. 1991. — т.2. — с. 355.
- Терещенко С. Н, Акимова О. С. Использование Р-адреноблокаторов у больных с относительными противопоказаниями к их применению.// Сердце. -2002.- Т. 1.- С. 180.
- Тюрин Ю.Н., Макаров А. А. Статистический анализ данных на компьютере.//М. „ИНФА“. 1998. — глава 9.
- Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. //М. Изд-во АН СССР. — 1963.
- Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки.// М.:БИНОМ Пресс. — 2003. — С.272.
- Шмолова Т.А. Теория статистики.//М., „Финансы и статистика“, 1998. глава 9.
- Шхвацабая И.К., Богословский В. А. Гипертоническая болезнь.// ММЭ под ред. Покровского В. И., т.1, с. 471, М., 1991.
- Araki A, Sako Y. Determination of free and total homocysteine in human plasma by high performance liquid chromatography with fluorescence detection.// J Chromatogr.- 1987.-422.- P.43−52.
- Araujo F., Santos A., Araujo V., et al. Genetic risk factors in acute coronary syndromes.// Haemostasis 1999. — 29. — P.212−228.
- Ardissino D., Mannucci P., Merlini P., et al. Prothrombotic genetic risk factors in young survivors of myocardial infarction.//Blood 1999. — 94. — P.46−51.
- Arruda VR, Annichino-Bizzacchi JM, Goncalves MS, Costa FF. Prevalence of the prothrombin gene variant (nt20210A) in venous thrombosis and arterial disease.// Thromb Haemost- 1997- 78- P. 1430−3.
- Balkau B, Eschwege E, Tichet J, Marre M. Proposed criteria for the diagnosis of diabetes: evidence from a French epidemiological study (D.E.S.I.R.).//Diabetes Metab. 1997.- 23.- P. 428−34.
- Beer J.H., Pederiva S. Genetics of platelet receptor singlle-nucleotide polymorfism: clinical implications in trombosis.// J. Neural Transm. 2000. — V.107.-P. 266−272.
- Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C.//Nature.-1994−369-P. 64−67.
- Boers GHJ, Smals AGFI, Trijbels FJM, Fowler B, Bakkeren JAJM, Schoonderwaldt HC, Kleijer WJ, Kloppenborg PWC. Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease.// N Engl J Med.-1985.-313, — P.709−715.
- Boneu B, Leger P, Arnaud C. Haemostatic system activation and prediction of vascular events in patients presenting with stable peripheral arterial disease of moderate severity. Royat Study Group.// Blood Coagul Fibrinolysis -1998.- 9, — P. 129−35.
- Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes. //JAMA -1995.-274.-P. 104 957.
- Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow: with special reference to factors with influence and modify sedimentation properties of hematopoietic cells.//Scand J Clin Lab Invest.-1968.-2 l (suppl 97).- P. 1−109.
- Brattstrom L, Wilcken DEL, O» hrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease. The results of a metaanalysis.// Circulation- 1998.-98.- P.2520−6.
- Braunwald E. Shattuck lecture—cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities.// N Engl J Med- 1997.337.- P. 1360−9.
- Brown К, Luddington R, Williamson D, Baker P, Baglin T. Risk of venous thromboembolism associated with a G to A transition at position 20 210 in the 39-untranslated region of the prothrombin gene. //Br J Haematol.- 1997.98.- P. 907−909.
- CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).// Lancet-1996.-348.-P. 1329−39.
- Carter AM, Ossei-Gerning N, Grant PJ. Platelet glycoprotein Ilia Р1л polymorphism in young men with myocardial infarction.//Lancet- 1996.-348.-P.485−6.
- Clarke R, Daly L, Robinson K, et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease.// N Engl J Med-1991.-324.-P.l 1 491 155.
- Clarke R, Daly L, Robinson K, Naughten E, Cahalane S, Fowler B, Graham I. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med.// 1991.-324.-P.1149−1155.
- Collet BS. Blockade of platelet GPIIMIIa receptors as an antithrombotic strategy.// Circulation-1995.- 92, — P.2373−80.
- Coughlin SR. Thrombin signalling and protease-activated receptors.// Nature- 2000.- 407, — P.258−64.
- Cumming AM, Keeney S, Salden A, Bhavnani M, Shwe KH, Hay CR. The prothrombin gene G20210A variant: prevalence in a UK anticoagulant clinic population.// Br J Haematol. -1997.-98.-P.353−355.
- Dalery K, Lussier-Cacan S, Selhub J, Davignon J, Latour Y, Genest J Jr. Homocysteine and coronary artery disease in French Canadian subjects: relationship with vitamins B12, B6, pyridoxal phosphate and folate.//Am J Cardiol.- 1995.-75, — P. l 107−1111.
- Dawson DL, Hiatt WR, Creager MA, Hirsch AT. Peripheral arterial disease: medical care and prevention of complications.// Prev Cardiol -2002.- 5.-P. 119−30.
- Dufourcq P, Louis H, Moreau C, Daret D, Boisseau MR, Lamaziere JM, Bonnet J. Vitronectin expression and interaction with receptors in smooth muscle cells from human atheromatous plaque.// Arterioscler Thromb Vase Biol -1998.-18.-P.168−76.
- Engbersen AMT, Franken DG, Boers GHJ, Stevens EMB, Trijbels FJM, Blom HJ. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am J Hum Genet.//1995.-56.- P. 142−150.
- Feng D, Lindpaintner K, Larson MG, et al. Increased platelet aggregability associated with platelet GPIIIa Pl^ polymorphism.// Arterioscler Thromb Vase Biol- 1999.-19.-P. 1142−7.
- Fontana P, Gaussem P, Aiach M, Fiessinger JN, Emmerich J, Reny JL. P2Y12. H2 haplotype is associated with peripheral arterial disease: a case-control study.// Circulation- 2003.- 108.-P. 2971−3.
- Fowkes FG, Lowe GD, Housley E, Rattray A, Rumley A, Elton RA, MacGregor IR, Dawes J. Cross-linked fibrin degradation products, progression of peripheral arterial disease, and risk of coronary heart disease.// Lancet- 1993.342.- P.84−6.
- Franco RF, Trip MD, ten Cate H, van den Ende A, Prins MH, Kastelein JJ, Reitsma PH. The 20 210 G fi A mutation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene and the risk for arterial disease. // Atherosclerosis 2004. -163. — P.135−40.
- Franken DG, Boers GHJ, Blom HJ, Trijbels FJM, Kloppenborg PWC. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease patients.// Arterioscler Thromb. -1994.-14.- P. 465−470.
- Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase.// Nat Genet -1995.-10.-P.il 1−113.
- Genest J Jr, McNamara JR, Salem DN, Wilson PWF, Schaefer EJ, Malinow MR. Plasma homocysteine levels in men with premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol.// 1990.-16.- P. l 114−1119.
- Genest J Jr, Ordovas JM, McNamara JR, Robbins AM, Meade T, Cohn DS, et al. DNA polymorphisms of the apolipoprotein В gene in patients with premature coronary artery disease.//Atherosclerosis.-1990.-82.- P.7−17.
- Gershoni-Baruch R., Dagan E., Israeli D. et al. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with breast and/or ovarian cancer risk in jewish women. //Eur. J. Cancer.-2000, — Vol. 36, N.18. P.2313−2316.
- Giles WH, Croft JB, Keenan NL, Lane MJ, Wheeler FC. The validity of self-reported hypertension and correlates of hypertension awareness among blacks and whites within the stroke belt.// Am J Prev Med- 1995.- 1.-P. 163−9.
- Glueck CJ, Shaw P, Lang JE, et al. Evidence that homocysteine is an independent risk factor for atherosclerosis in hyperlipidemic patients.// Am J Cardiol- 1995.-75.-P.132−6.
- Goldschmidt-Clermont PJ, Roos CM, Cooke GE. Platelet PI*2 polymorphism and thromboembolic events: from inherited risk to pharmacogenetics. //J Thromb Thrombol -1999.-8.-P.89−103.
- Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease.//7th ed. New York, NY: McGraw-Hill-1995.- P.1981−2030.
- Goodall AH, Curzen N, Panesar M, Hurd C, Knight CJ, Ouwehand WH, Fox KM. Increased binding of fibrinogen to glycoprotein IIIa-proline33 (HPA-lb, P1A2, Zwb) positive platelets in patients with cardiovascular disease.// Eur Heart J- 1999.-20.-P.742−7.
- Goyette P, Frosst P, Rosenblatt DS, Rozen R. Seven novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and genotype/phenotypecorrelations in severe methylenetetrahydrofolate reductase deficiency.//Am J Hum Genet.- 1995.-56, — P. 1052−1059.
- Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AMV, Rosenblatt DS, Matthews RG, Rozen R. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification.//Nat Genet.-l994.-7.-P. 195−200.
- Hanson SR, Harker LA. Interruption of acute platelet-dependent thrombosis by the synthetic antithrombin D-phenylalanyl-L-prolyl-Larginyl chloromethyl ketone. //Proc Natl Acad Sci USA -1988.- 85.- P.3184−8.
- Harker LA, Hanson SR, Runge MS. Thrombin hypothesis of thrombus generation and vascular lesion formation.// Am J Cardiol 1995- 75.- 12B-17B.
- Hegele RA. SNP judgments and freedom of association.//Arterioscler Thromb Vase Biol -2002.- 22.- P.1058−61.
- Herren T, Strieker H, Haeberli A, Do DD, Straub PW. Fibrin formation and degradation in patients with arteriosclerotic disease.// Circulation -1994.90.- P.2679−86.
- Herrmann S-M, Poirier O, Marques-Vidal P, et al. The Leu33/ Pro polymorphism (Pl^/Pl^) of the glycoprotein Ilia (GPIIIa) receptor is not related to myocardial infarction in the ECTIM study.//Thromb Haemost -1997.-77.-P.l 179−81.
- Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication.// N Engl J Med -2001, — 344.- P. 1608−21.
- Hill JS, Hayden MR, Frohlich J, Pritchard PH. Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease. // Atherosclerosis-2005−179-P. 333−338
- Hillarp A, Zoller B, Svensson PJ, Dahlback B. The 20 210 A allele of the prothrombin gene is a common risk factor among Swedish outpatients with verified deep venous thrombosis. //Thromb Haemost. -1997.-78.-P.990−992.
- Honda S, Honda Y, Bauer B, Ruan C, Kunicki TJ. The impact of three-dimensional structure on the expression of P1A alloanti-gens on human integrin рз.// Blood -1995.-86.-P.234−42.
- Jacobsen DW. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease.// Clin Chem -1998.-44.-P. 18333.
- Jenkins AL, Nannizzi-Alaimo L, Silver D, Sellers JR, Ginsberg MH, Law DA et.al. Tyrosin phosphorylation of the b3 cytoplasmic domain mediates integrin cytoskeletal interaction.// J.Biol.Chem. -1998. — V.273. — P. 13 878 -13 885.
- Jin Y, Dietz HC- Nurden A- Bray PF. Single-strand conformation polymorphism analysis is a rapid and effective method for the identification of mutations and polymorphisms in the gene for glycoprotein Ilia. //Blood- 1993.82.- P.2281−88.
- Joven J, Simo JM, Vilella E, et al. Lipoprotein (a) and the significance of the association between platelet glycoprotein Ilia polymorphisms and the risk of premature myocardial infarction.//Atherosclerosis- 1998.- 140.-P. 155−9.
- Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Kofoed S, Jensen G, Nordestgaard BG. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses.// Blood- 2002.- 100.-P. 3−10.
- Kang SS, Wong PWK, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie N. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease.//Am J Hum Genet.-1991.-48.- P.536−545.
- Kang SS, Zhou J, Wong PWK, Kowalisyn J, Strokosch G. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase.// Am J Hum Genet.- 1988.- 43.- P.414−421.
- Karhunen PJ, Penttila A. Vailidity of post-mortem alcohol reports.// Alcohol Alcohol -1990−25.-P.25−32.
- Kawashiri M, Kaj inami K, Nohara A, et al. Effect of common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation on coronary artery disease in familial hypercholesterolemia.// Am J Cardiol -2000.-86(8).-P.840−5.
- Kekomaki S, Hamalainen L, Kauppinen-Makelin R, Palomaki H, Kaste M, Kontula K. Genetic polymorphism of platelet glycoprotein Ilia in patients with acute myocardial infarction and acute ischemic stroke.// J Cardiovasc Risk- 1999.-6.-P. 13−7.
- Kekomaki S, Partanen J, Kekomaki R. Platelet alloantigens HPA-1, -2, -3, -5 and -6 in Finns.//Transfus Med- 1995.-5.-P. 193−8.
- Klerk M, Verhoef P, Clarke R, Blom HJ, Kok FJ, Schouten EG. MTHFR studies collaboration group. MTHFR 677C—>T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. //JAMA -2002.-288.- P.2023−31.
- Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Briet E, Vandenbrouke JP, Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study.// Lancet. -1993.-342.-P.1503−1506.
- Lane DA, Grant PJ. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. //Blood- 2000.- 95.-P. 1517−32.
- Lang T, de Gaudemaris R, Chatellier G, Hamici L, Diene E. Prevalence and therapeutic control of hypertension in 30,000 subjects in the workplace.// Hypertension- 2001.- 38.- P.449−54.
- Lansa F., Kieffer N., Phillips D.R. et al. Characterization of the human platelet glycoprotein Ilia gene. Comparison with fibropectin receptor beta-subunit gene.//J Biol Chem. 1994. — V. 61. — P.812−814.
- Lasne D, Krenn M, Pingault V, Arnaud E, Fiessinger JN, Aiach M, Rendu F. Interdonor variability of platelet response to thrombin receptor activation: influence of Pl^ polymorphism. //Br J Haematol -1997.-99.-P.801−807.
- Lefkovits J, Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. //N Engl J Med -1995.- 332.- P. 1553- 59.
- Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Boggian O, Bernardi F, Coccheri S, Palareti G. Venous thromboembolism, oral contraceptives and high prothrombin levels.// J Thromb Haemost -2003.- 1, — P. 112−7.
- Liao JK. Endothelium and acute coronary syndromes.// Clin Chem-1998.-44.- P.1799−808.
- Malinow MR. Homocysteine and arterial occlusive diseases.//J Intern Med.- 1994.-236.- P.603−617.
- Marques-Vidal P, Evans AE, Cambou JP, Arveiler D, Luc G, Bingham A, Cambien F. Awareness and control of hypertension and hypercholesterolaemia in France and Northern Ireland.// QJM -1997.-90.-P. 341−5.
- McCully KS. Homocysteine and vascular disease.// Nat Med -1996.-2.-P.86−9.
- Michelson AD, Furman MI, Goldschmidt-Clermont PJ, et al. Platelet GPIIIa P1A polymorphisms display different sensitivities to agonists.// Circulation- 2000.-101.-P. 1013−8.
- Mikkelsson J, Perola M, Kauppila LI, et al. The GPIIIa P1A polymorphism in the progression of abdominal aortic atherosclerosis.//Atherosclerosis- 1999.-147.-P.55−60.
- Mikkelsson J, Perola M, Laippala P, Penttila A, Karhunen PJ. Glycoprotein Ilia p1/^ polymorphism and sudden cardiac death.// J Am Coll Cardiol -2000.-36.- P. 1317−23.
- Miletich JP, Prescott SM, White R, Majerus PW, Bovill EG. Inherited predisposition to thrombosis.// Cell.- 1993.-72.- P.477- 480.
- Miller JW, Nadeau MR, Smith D, Selhub J. Vitamin B6 deficiency vs folate deficiency: comparison of responses to methionine loading in rats.// Am J ClinNutr.- 1994.-59.- P. 1033−1039.
- Miller SA, DykesDD, PoleskyHF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells.// Nucl Acids Res -1988.- 16.-P.1215−18.
- Motti C, Gnasso A, Bernardini S, et al. Common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Correlation with homocysteine and other risk factors for vascular disease. //Atherosclerosis- 1998.-139.-P.377−83.
- Motulsky AG. Nutritional ecogenetics: homocysteine-related arteriosclerotic vascular disease, neural tube defects, and folic acid.// Am J Hum Genet-1996.-58.-P. 17−20.
- Mudd SH, Levy HL, Skovby F. Disorders of transsulfuration. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic basis of inherited disease. //7th ed. New York, NY: McGraw-Hill- 1995.- P. 1279−326.
- Nicholls P, Young IS, Graham CA. Genotype/phenotype correlations in familial hypercholesterolemia.// Curr Opin Lipidol- 1998.-9.- P.313−7.
- Nygard О, Vollset SE, Refsum H, et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study.// JAMA-1995.-274.-P. 1526−33.
- O’Malley JP, Maslen CL, Illingworth DR. Angiotensin-converting enzyme DD genotype and cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia.//Circulation.- 1998.-97, — P. 1780−3.
- Ohman EM, Kleiman NS, Talley JD, et al. Simultaneous platelet glycoprotein Ilb/Hla integrin blockade with accelerated tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction.// Circulation-1994.-90.- P. 561−564.
- Okazaki H, Majesky MW, Harker LA, Schwartz SM. Regulation of platelet-derived growth factor ligand and receptor gene expression by alpha-thrombin in vascular smooth muscle cells. //Circ Res- 1992.- 71.- P.1285−93.
- Olszewski AJ, McCully KS. Homocysteine content of lipoproteins in hypercholesterolemia.// Atherosclerosis- 1991.-88.-P.61−8.
- Ouriel K. Peripheral arterial disease.// Lancet- 2001.- 358.- P. 1257−64.
- Owada M, Aizawa Y, Kurihara K, Tanabe N, Aizaki T, Izum’i T. Risk factors and triggers of sudden death in the working generation: an autopsy proven case-control study. //Tohoku J Exp Med- 1999.-189.-P.245−58.
- Parise LV. Integrin aIIbf3IIIa signaling in platelet adhesion and agregation.//Curr.Opin.Cell Biol. -1999. -VI1. P. 597 — 601.
- Pastinen T, Perola M, Niini P, et al. Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the Finnish population.//Hum Mol Genet -1998.-7.-P.1453−62.
- Pastore A, Massoud R, Motti C, et al. Fully automated assay for total homocysteine, cysteine, cysteinylglycine, glutathione, cysteamine, and 2-mercaptopropionylglycine in plasma and urine. //Clin Chem -1998.-44.-P.825−832.
- Pollak ES, Lam HS, Russell JE. The G20210A mutation does not affect the stability of prothrombin mRNA in vivo.//Blood- 2002.- 100.-P.359−62.
- Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective.//Ann Intern Med.- 1997−127.-P. 895−903.
- Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. //Lancet.- 1995.-346, — P.1133−1134.
- Reiner AP, Siscovick DS, Rosendaal FR. Hemostatic risk factors and arterial thrombotic disease.// Thromb Haemost -2001.- 85, — P.584−95.
- Renner W, Koppel H, Brodmann M, Pabst E, SchallmoserK, Toplak H, Wascher TC, Pilger E. Factor II G20210A and factor V G1691A gene mutations and peripheral arterial occlusive disease.// Thromb Haemost.- 2000.- 83.- P.20−22.
- Ridker P.M., Hennekens C.H. et al. PLA1/PLA2 polymorfism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous trombosis.// N. Engl. J. 1997. -V.349. — P.385−388.
- Ridker PM, Miletich J, Goldhaber SZ, Stampfer MJ, Lindpaintner K, Hennekens CH. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism.// Circulation.- 1995.-92.- P.2800 -2802.
- Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women: implications for venous thromboembolism screening.// JAMA. -1997.-277, — P. 1305−1307.
- Rosenblatt DS, Erbe RW. Methylenetetrahydrofolate reductase in cultured human cells, I: growth and metabolic studies.//Pediatr Res.- 1977.-11.-P.1137−1141.
- Rosenblatt DS. Inherited disorders of folate transport and metabolism. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. //The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill.- 1995.- P. 3111−3128.
- Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, Psaty BM, Raghunathan ТЕ, Vos FIL. A common prothrombin variant (20 210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women. //Blood 1997.- 90.- P. l747−50.
- Sampram ES, Lindblad B, Dahlback B. Activated protein С resistance in patients with peripheral vascular disease.//JVasc Surg- 1998, — 28.- P. 624−9.
- Scaglione L, Bergerone S, Gaschino G, et al. Lack of relationship between the P1A1/P1A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and premature myocardial infarction. //Eur J Clin Invest. -1998.-28.-P.385−8.
- Schulman SP, Goldschmidt-Clennont PJ, Navetta FT, et al. Integrelin in unstable angina: a double-blind randomized trial.//Circulation.- 1993.-88.-P.601−608.
- Schulz KF, Grimes DA. Case-control studies: research in reverse. //Lancet.- 2002.- 359.- P.4311.
- Seed M, Hoppichler F, Reaveley D, McCarthy S, Thompson GR. Relation of serum lipoprotein (a) concentration and apolipoprotein (a) phenotype to coronary heart disease in familial hypercholesterolemia.//N Engl J Med.- 1990.-322.-P. 1494−9.
- Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, Rush D, Rosenberg IH. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population.// JAMA.-1993.-270.-P. 2693−2698.
- Senti M, Aubo C, Bosh M, Pavesi M, Pena A, Masia R, et al. Platelet glycoprotein Ilb/Iia genetic polymorphism is associated with plasma fibrinogen levels in miocardial infarction patients.// Clin. Biochem. 1998. — V.31. — P. 647 -651.
- Simioni P, Prandoni P, Lensing AW, Scudeller A, Sardella C, Prins MH. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506-Gln mutation in the gene for factor V (factor V Leiden).// N Engl J Med. -1997.336.- P.39903.
- Simoons ML, De Boer MJ, van den Brand MJ, et al. Randomized trial of a GPIIb/IIIa platelet receptor blocker in refractory unstable angina.// Circulation -1994.- 89.- P.596−603.
- Simsek Sj Faber NM, Sleeker PM, et al. Determination of human platelet antigen frequencies in the Dutch population by immunophenotyping and DNA (allele-specific restriction enzyme) analysis.// Blood.- 1993.- SI.- P. 835−45.
- Sperr WR, Huber K, Roden M, et al. Inherited platelet glycoprotein polymorphisms and a risk for coronary heart disease in young central Europeans.// Thromb Res.- 1998.-90.- P. 117−23.
- Stampfer MJ, Malinow MG, Willett WC, Newcomer LM, Upson B, Ullmann D, Tishler PV, Hennekens CH. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians.// JAMA.-1992.-268,-P.877−881.
- Stattil SJ. Signalingg through platelet integrin alpha lib beta 3A inside-out, outside-in, and sideways.// Thromb. Haemost. 1999. — V.82. — P. 318 -325.
- Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report of the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. //N Engl J Med. -1989.-321.- P.129 -135.
- Stouffer GA, Hu Z, Sajid M, et al. P3 Integrins are upregulated after vascular injury and modulate thrombospondin- and thrombin-induced proliferation of cultured smooth muscle cells.//Circulation.- 1998.-97.-P.907−15.
- Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein С as a basis for venous thrombosis. //N Engl J Med.- 1994.-330.-P. 517−522.
- Taddei S, Salvetti A. Endothelial dysfunction in hypertension. //Adv Exp Med Biol .-1997.-423.- P. 235−46.
- The EPIC Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein Ilb/Iila receptor in high-risk coronary angioplasty. N //EnglJMed.- 1994, — 330.- P. 956−61.
- Thompson G.R., Handbook of Hyperlipidaemia.//G.B.: Current Science.-1994, — 258p.
- Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E, et al. Risk factors related to carotid intima-media thickness and plaque in children with familial hypercholesterolemia and control subjects. //Arterioscler Thromb Vase Biol.-1996.-16.- P.984−91.
- Tonstad S, Refsum H, Ueland PM. Association between plasma total homocysteine and parental history of cardiovascular disease in children with familial hypercholesterolemia.// Circulation.- 1997.-96.- P. 1803−8.
- Topoi EJ, Califf KM, Weisman HF, et al. Randomized trial of coronary intervention with antibody against platelet GPIIIa integrin for reduction of clinical restenosis: result at six months.// Lancet.- 1994.-343.- P. 881−86.
- Tracy RE, Malcom GT, Oalmann MC, Newman WP, 3rd, Guzman MA. Nephosclerosis, glycohemoglobin, cholesterol, and smoking in subjects dying of coronary heart disease.// Mod Pathol.- 1994.-7, — P.301−9.
- Valentine RJ, Verstraete R, Clagett GP, Cohen JC. Premature cardiovascular disease is common in relatives of patients with premature peripheral atherosclerosis.// Arch Intern Med 2000.- 160.- P. 1343−8.
- Verhaar MC, Wever RM, Kastelein JJ, et al. 5-Methyltetrahydrofolate, the active form of folic acid, restores endothelial function in familial hypercholesterolemia. //Circulation.- 1998.-97.- P.237^H.
- Vijayan KV, Goldschmidt-Clermont PJ, Roos C, Bray PF. The PI*2 polymorphism of P3 integrin enhances outside-in signaling and adhesive functions.// J Clin Invest.- 2000.-105.- P.793−802.
- Weiss EJ, Bray PF, Tayback M, et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. //New Engl J Med.- 1996.-334.- P. 1090−4.
- Weitz JI, Byrne J, Clagett GP, FarkouhME, Porter JM, Sackett DL, Strandness DE Jr, Taylor LM. Diagnosis and treatment of chronic arterial insufficiency of the lower extremities: a critical review.// Circulation.- 1996.94.- P. 3026−49.
- Wilcox JN, Rodriguez J, Subramanian R, Ollerenshaw J, Zhong C, Hayzer DJ, Horaist C, Hanson SR, Lumsden A, Salam ТА. Characterization of thrombin receptor expression during vascular lesion formation.// Circ Res.-1994.- 15.- P. 1029−38.
- Wu SC, Li CY, Ke DS. The agreement between self-reporting and clinical diagnosis for selected medical conditions among the elderly in Taiwan. //Public Health.- 2000, — 14.- P. 137−42.
- Xhignesse M, Lussier-Cacan S, Sing CF, Kessling AM, Davignon J. Influences of common variants of apolipoprotein E on measures of lipid metabolism in a sample selected for health.//Arterioscler Thromb.-1991.-ll.-P.1100−1110.
- Yee КО, Ikari Y, Schwartz SM. An update of the Grutzbalg hypothesis: the role of thrombosis and coagulation in atherosclerotic progression.// Thromb Haemost.- 2001.- 85.- P. 207−17.
- Zoller В, Dahlback В. Linkage between inherited resistance to activated protein С and factor V gene mutation in venous thrombosis.//Lancet.- 1994.-343.-P.1536−1538.
- Zotz RB, Deitenbeck R, Rehnfeld ISB. Increased platelet sensitivity related to the GPIIIa polymorphism (HPA-lb/PlA2).//Circulation.- 1997.-3717a. Abstract.