Роль липопероксидных процессов и кардиотоксическое действие цитостатиков у пациентов с лимфомами

Актуальность темы

.

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости лимфомами. Наряду с этим благодаря внедрению в практику высокодозных курсов химиотерапии повышается эффективность лечения, увеличивается продолжительность жизни больных. Основным методом лечения остается химиотерапия^ направленная на: ликвидацию опухолевого клона. Однако применение цитостатической терапии неблагоприятно отражается на состоянии внутренних органов, ведет к развитию большого числа побочных эффектов.

В свете этого важным становится предупреждение и борьба с развивающимися осложнениями, как в процессе, так и после проведения химиотерапии. Одним из грозных осложнений является кардиотоксичность. Среди больных лимфомами наибольший процент составляют люди среднего и пожилого возраста. Большинство из них имеет сопутствующие заболевания сердца, что ограничивает проведение эффективной противоопухолевойтерапии в адекватных дозах.

К настоящему времени известно, что ряд цитостатиков способствуют активации процесса генерации активных форм кислорода (АФК) и перекис-ного окисления липидов, что приводит к повреждению как опухолевых, так и нормальных клеток [90, 110, 116, 153, 177, 179]. Кардиотоксический эффект цитостатиков в большой мере связывают с активацией свободнорадикальных процессов (СРП). Наиболее изучен прооксидантный эффект антрациклино-вых антибиотиков [81, 82, 92, 141, 149, 158, 159, 160]. Механизмы, усиливающие образование АФК лейкоцитами, при введении цитостатиков других групп остаются не до конца выясненными.

С другой стороны не вызывает сомнений, что в развитии опухолевых заболеваний, в том числе лимфом, большую роль играют свободнорадикаль-ные процессы [55, 68, 86, 108, 110, 111]- Однако имеющиеся данные во многом остаются-противоречивыми. Одни исследователи [39, 40, 45, 102, 110,.

154, 169] указывают на усиление генерации активных форм кислорода и пе-рекисного окисления липидов при опухолевой трансформации клеток. Они i предполагают, что свободнорадикальные процессы участвуют в повреждении клеток и тканей, ведущие к апоптозу. При этом особая роль в генерации активных форм кислорода отводится лейкоцитам. Другие авторы, напротив, обнаружили снижение активности генерации АФК при опухолевых заболеваниях [34, 45].

Интерес к изучению генерации АФК лейкоцитами у пациентов с лим-фомами обусловлен как неоднозначностью сведений о роли*СРП в канцеро-| генезе, так и сложностью патогенеза данной группы заболеваний. Лимфомы относятся к гемобластозам с преимущественным (на первых этапах развития) локальным экстрамедулярным характером поражения. В связи с этим, можно допускать, что миелоидный росток гемопоэза не вовлечен в опухолевый процесс. Однако, поражения полипотентных предшественников гемопоэза также нельзя исключить. С другой стороны, участие СРП в повреждении внутренних органов очевидно, поскольку большинство больных лимфомами имеют симптомы изменений в различных физиологических системах организма. В 1 связи с этим, представляется важным оценить собственно участие лейкоцитов в динамике СРП при лимфомах, характер их ответа на цитостатическую «терапию, а также роль лейкоцитов в возможном сопутствующем повреждении внутренних органов.

Целью настоящей работы явилось изучение динамики свободнорадиV кальных процессов в крови у больных лимфомами и их роль в реализации кардиотоксического действия цитостатической терапии, i Для достижения указанной цели были поставлены следующие задач и:

Г. изучить состояние свободнорадикального перекисного окисления.

I липидов (СПОЛ) у пациентов с неходжкинскими лимфомами и лимфомой.

Ходжкинаi i.

2. выявить особенности динамики свободнорадикальных липоперок-сидных процессов в условиях цитостатического лечения пациентов лимфомами;

3. изучить структурно-функциональные изменения в сердце, а также показателей гемодинамики у пациентов с лимфомами в условиях их лечения цитостатиками-:

4. сопоставить динамику показателей СПОЛ и сердечной деятельности у больных лимфомами в условиях цитостатической терапии:

Научная новизна исследования.

1. Впервые при проведении комплексного исследования выявлен факт повышения уровня свободнорадикальных реакций и перекисного окисления липидов при одновременном снижении антиперекиснои активности плазмы (АПА) у больных неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и лимфомамиХод-жкина (ЛХ).

2'. Показана обратная зависимость активности генерации АФК, малонового диальдегида (МДА) и АПА плазмы от распространенности лимфом, т. е. стадии заболевания. Доказана статистически достоверная максимальная активация свободнорадикальных реакций, перекисного окисления липидов и одновременное снижение АПА плазмы крови у больных НХЛ и ЛХ непосредственно после начала введения цитостатиков. Динамика и направленность изменения СРП и: антиперекисной защиты зависит от стадии заболевания. В процессе химиотерапии эта динамика имеет принципиальное сходство у больных НХЛ и ЛХ.

3. Выявлена зависимость возникновения и выраженности кардиотокси-ческих эффектов, проявляющихся нарушениями ритма сердца и снижением сократимости миокарда, от интенсивности СРП. Это указывает на патогенную роль активации СРП в повреждении кардиомиоцитов.

4. В экспериментах in vitro не получено прямого влияния цитостатиков на: интенсивность генерации АФК лейкоцитами, что свидетельствует об опосредованном участии их в инициации оксидативного стресса в условиях in vivo-.

Практическая значимость:

1. Использование показателей, характеризующих интенсивность СРП, может служить существенным критерием дополнительной оценки динамики заболевания и кардиотоксичности цитостатиков.

2. При проведении химиотерапии необходимо применение антиокси-дантов, особенно перед началом введения цитостатиков или сразу после их применения, что совпадает с пиком активации СРП.

3. Уровни СРП и АПА плазмы могут служить критериями скрининга при применении новых кардиопротекторных средств в условиях проведения химиотерапии.

4. АктивацияСРП при терапии цитостатиками является одной из причин развития полиорганной недостаточности у пациентов с лимфомами.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники Госпитальной Терапии ММА им. И. М. Сеченова, используются при обучении студентов на кафедрах Госпитальной Терапии № 1 и патофизиологии ММА имИ.М.Сеченова.

Публикации: По результатам исследования опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 155 страницах, содержит 58 таблиц, 28 рисунков, 3 формулы. Состоит из введения, обзора литературы, глав о методах исследования и статистическом анализе, о результатах собственных исследованийобсуждении полученных результатов, а также выводов и практических рекомендаций.

Список литературы

состоит из 184 источников, из которых 47 работ отечественных и 137 зарубежных авторов.

Выводы:

1. У больных лимфомами существенно повышена генерация активных форм кислорода лейкоцитами крови по сравнению с донорами, что более выражено при лимфомах Ходжкина по сравнению с неходжкинскими лимфомами (интенсивность базальной и стимулированной зимозаном хемилюми-несценции лейкоцитов была соответственно выше в 1,7 (р=0,009) и 3,78 раза (р<0,001)).

2. Развитие неходжкинских лимфом и лимфом Ходжкина характеризуется закономерным увеличением уровня в плазме крови конечного продукта перекисного окисления липидов — малонового диальдегида (в 2,3, р=0,005 и в 2,8 раза, р=0,01, соответственно, по сравнению с контролем).

3. У пациентов с неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина существенна подавляется антиперекисная активность плазмы крови (в 1,8, р=0,027 и 1,87 раза, р=0,027, соответственно, по сравнению с контролем).

4. Степень интенсификации свободнорадикальных и перекисных процессов у больных лимфомами статистически значимо зависит от стадии заболевания: она наиболее существенна на II стадии, более значима на III стадии и наименее выражена на IV стадии болезни.

5. Химиотерапия пациентов с лимфомами обуславливает дополнительную активацию липопероксидных процессов и снижение антиперекисной активности плазмы крови, максимально выраженные через 1 час после введения препаратов: у больных с НХЛ — в первые сутки, с ЛХ — в первые и восьмые сутки. Окончание курса химиотерапии характеризуется закономерным снижением интенсивности липопероксидных процессов, повышением антиперекисной активности плазмы крови, однако они не достигают исходных значений. Одновременно с этим регистрируется положительная динамика клинико-лабораторных показателей активности заболевания.

6. Кардиотоксические эффекты, развивающиеся в условиях цитостатической терапии характеризуются закономерным увеличением частоты над-желудочковых и желудочковых экстрасистол (в группе больных НХЛ в 6,2 р<0,001) и в 5 раз (р<0,001) — в группе JIX в 4,6 раза (р=0,017) и в 7,5 раз (р=0,01) соответственно), а также снижением сократительной функции миокарда.

7. Между уровнем базальной хемилюминесценции и частотой надже-лудочковых (г=0,43- р=0,028) и желудочковых экстрасистол (г=0,35- р=0,04) до начала лечения цитостатиками выявлена прямая корреляция у больных лимфомой Ходжкина. Завершение лечения характеризуется формированием прямой корреляционной зависимости уровня базальной хемилюминесценции и частоты желудочковых экстрасистол (г=0,8- р=0,02) — в группе неходжкин-ских лимфом — уровня базальной хемилюминесценции и частоты наджелу-дочковых экстрасистол (r=0,41- р=0,03).

8. При наличии у пациентов сопутствующей патологии сердца (ИБС), в отличие от пациентов без нее, закономерно наблюдается развитие более выраженного кардиотоксического эффекта, проявляющегося увеличением частоты наджелудочковых (в 15 разр<0,001) и желудочковых (в 8,3 разар<0,001) экстрасистол, сочетающееся с более выраженным снижением сократительной функции сердца.

Практические рекомендации.

1. Исследование уровней АФК и МДА в крови у больных лимфомами целесообразно использовать как диагностические критерии для оценки тяжести заболевания, распространенности опухолевого процесса и эффективности его лечения.

2. Мониторинг процесса генерации активных форм кислорода лейкоцитами и уровня МДА в плазме крови может служить одним из важных дополнительных критериев дифференциальной диагностики лимфаденопатии от лимфом.

3. Информативность и быстрота определения XJI и концентрации МДА в плазме крови дают возможность эффективного и своевременного выявления кардиотоксических эффектов цитостатической терапии при лимфомах.

4. Определение содержания АФК в крови отражающих распространенность лимфопролиферативного процесса и эффективность лечения и динамики кардиотоксических эффектов цитостатической терапии, целесообразно использовать при диагностике лимфом, а затем в процессе их лечения.