Особенности аллельного полиморфизма генов ферментов метионинового и фолатного циклов при атеросклеротическом поражении артерий
Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови может быть вызвано нарушениями в нормальном метаболическом цикле данной аминокислоты. В настоящее время накоплены убедительные доказательства вклада генетической компоненты в повышение уровня ГЦ. В связи с этим, поиск аллельных вариантов генов, которые могут быть ассоциированы с ГГЦ, представляет большой интерес. «Генами-кандидатами», обуславливающими… Читать ещё >
Содержание
- СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
- Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Современные представления об этиологии и патогенезе атеросклероза
- 1. 1. 1. Ишемическая болезнь сердца и атеросклероз артерий нижних конечностей как клинические осложнения атеросклероза
- 1. 2. Факторы риска развития атеросклероза
- 1. 3. Биохимические основы метаболизма метионина, гомоцистеина и фолатов
- 1. 4. Механизмы атерогенного действия гомоцистеина
- 1. 5. Роль гипергомоцистеинемии в возникновении атеросклероза и его клинических осложнений
- 1. 6. Факторы риска развития гипергомоцистеинемии
- 1. 7. Генетически обусловленная гипергомоцистеинемия
- 1. 7. 1. Гомоцистеинурия
- 1. 7. 2. Аллельный полиморфизм генов, кодирующих ключевые ферменты метаболизма метионина и фолатов
- 1. 1. Современные представления об этиологии и патогенезе атеросклероза
- 2. 1. Материал исследования
- 2. 2. Методы исследования
3.1. Анализ ассоциативных связей между генотипами по генам МТЫИ*., МБ, МТКЛ, МТНРБ, уровнем гомоцистеина в плазме и риском возникновения ишемической болезни сердца 3.1.1. Изучение ассоциативных связей между генотипами по генам МТДОК, МБ, МТШ1, МТИББ и концентрацией гомоцистеина в плазме крови у больных с ишемической болезнью сердца.
3.1.2. Особенности распределения генотипов по генам МТЫБЯ, МБ, МТЯИ, МТНРЭ у больных с ишемической болезнью 65 сердца.
3.2. Анализ ассоциативных связей между генотипами по генам МТНР!*, МБ, МТ1Ш, МТНРБ, уровнем гомоцистеина в плазме и риском возникновения атеросклероза артерий нижних конечностей
3.2.1. Изучение ассоциативных связей между генотипами по генам МТЫБЯ, МБ, МТИИ, МТИББ и концентрацией гомоцистеина в плазме крови у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей.
3.2.2. Особенности распределения частот генотипов по генам МТНРИ, МБ, МТИИ, МТНРЭ у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей.
3.3. Изучение ассоциативных связей между генотипами по генам МТНРК, МБ, МТИЕ., МТНРЭ и концентрацией гомоцистеина в общей группе больных с атеросклеротическим поражением артерий.
3.4. Особенности распределения генотипов по генам МТНРБ1, МБ, МТКЯ, МТНРБ у больных с атеросклеротическим поражением артерий при наличии ряда классических факторов риска атерогенеза
3.4.1. Распределение генотипов по генам МТНРК, МБ, МТЮЗ., МТНБО в группах курящих и некурящих больных с атеросклеротическим поражением артерий.
3.4.2. Анализ ассоциативных связей между аллельными вариантами генов МТНРК, МБ, МТЯЯ, МТНБО и риском развития артериальной гипертензии у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Особенности аллельного полиморфизма генов ферментов метионинового и фолатного циклов при атеросклеротическом поражении артерий (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Сердечно-сосудистая патология, обусловленная атеросклеротическим поражением артерий, с середины XX века является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности населения в развитых странах. Вызывает тревогу факт, что Россия в последние десятилетия печально отличается от других индустриально развитых стран негативной динамикой смертности от болезней системы кровообращения. Это привело к тому, что в настоящее время в Российской Федерации, несмотря на широкое применение противотромботических препаратов и средств профилактики гипертонической болезни, смертность от заболеваний, обуславливаемых атеросклеротическим поражением сосудов (ишемической болезни сердца и мозга, атеросклероза артерий нижних конечностей) в 2−3 раза выше, чем в экономически развитых странах [25].
Данные одного из крупнейших эпидемиологических проектов Всемирной организации здравоохранения — MONICA, охватившего 35 центров в 21 стране мира, в том числе и в России, показали, что классические факторы риска развития атеросклероза (курение, артериальная гипертензия, дислипопротеинемии, сахарный диабет и пр.) не могут полностью объяснить динамику заболеваемости и смертности от кардиоваскулярной патологии. В связи с этим, пристальное внимание уделяется углублению понимания процесса развития атеросклеротического поражения сосудов, поиску триггерных факторов его возникновения и выявлению генетических детерминант данного патологического процесса. При изучении генеза атеросклероза особое место отводится гипергомоцистеинемии (ГГЦ) — повышенному содержанию в плазме крови аминокислоты гомоцистеина (ГЦ), образующейся в процессе метаболизма метионина.
Результаты многочисленных экспериментальных работ свидетельствуют о том, что атерогенное действие, оказываемое избытком гомоцистеина, является комплексным и может быть объяснено, прежде всего, патологическими изменениями в сосудистой стенке. Возникающая при этом дисфункция эндотелия характеризуется угнетением его антикоагулянтных и активацией прокоагулянтных свойств [81,114]. Длительное воздействие повышенных концентраций ГЦ может провоцировать развитие гиперкоагуляционного синдрома и, соответственно, тромботических осложнений [124]. В то же время, данные эпидемиологических исследований об ассоциации между ГГЦ и риском возникновения сердечно-сосудистой патологии, на сегодняшний день, остаются неоднозначными. Наряду с ретроспективными и проспективными исследованиями, демонстрирующими, что повышенный уровень ГЦ является независимым фактором риска развития атеросклероза и его клинических осложнений [42,45], авторами других работ корреляция между уровнем ГЦ и кардиоваскулярной патологией не наблюдалась [52, 84, 88, 206].
Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови может быть вызвано нарушениями в нормальном метаболическом цикле данной аминокислоты. В настоящее время накоплены убедительные доказательства вклада генетической компоненты в повышение уровня ГЦ [91,224]. В связи с этим, поиск аллельных вариантов генов, которые могут быть ассоциированы с ГГЦ, представляет большой интерес. «Генами-кандидатами», обуславливающими наследственную предрасположенность к развитию ГГЦ, прежде всего, являются гены ферментов, непосредственно вовлеченных в регуляцию метаболизма метионина и фолатов. Полиморфизм в этих генах может приводить к нарушениям в функционировании соответствующих ферментов и, следовательно, влиять на концентрацию ГЦ в плазме крови.
Имеющиеся в литературе данные о влиянии аллельных вариантов генов, кодирующих ключевые ферменты метаболизма метионина и фолатов на уровень ГЦ в плазме крови и риск возникновения заболеваний, обусловленных атеросклеротическим поражением артерий, весьма противоречивы. В частности, ни одна из ассоциативных связей не была однозначно подтверждена всеми исследователями.
Принимая во внимание разнообразие патогенетических механизмов, лежащих в основе возникновения ГГЦ и атеросклероза, важным при установлении генетических детерминант, предрасполагающих к развитию данных патологических состояний, является сочетанный анализ генетических вариантов (так называемый анализ «ген-генных взаимодействий»). Можно ожидать, что при сочетании нескольких неблагоприятных генетических детерминант их отрицательный эффект может суммироваться и приводить к проявлению признаков заболевания, не отмечаемых при рассмотрении единичных полиморфных вариантов. Работы, направленные на анализ ген-генных взаимодействий крайне немногочисленны. Особо следует отметить, что в популяции Северо-Западного региона России подобные исследования не выполнялись.
Все вышесказанное определило значимость изучения влияния аллельного полиморфизма генов метаболизма метионина и фолатов на риск возникновения ГГЦ и заболеваний, обусловленных атеросклеротическим поражением артерий, и явилось основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования.
Установить роль аллельного полиморфизма генов ключевых ферментов метаболизма метионина и фолатов в развитии гипергомоцистеинемии и атеросклеротического поражения артерий различной локализации.
Задачи исследования.
1. Выявить ассоциативные связи между носительством аллельных вариантов генов метилентетрагидрофолат редуктазы (МТН№ С677Т и А1298С), метионин синтазы (МБ А2756С), редуктазы метионин синтазы (МТЯЯ А66С), метилентетрагидрофолат дегидрогеназы (МТНРБ 1 958А) и уровнем ГЦ в плазме крови у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом артерий нижних конечностей (ААНК).
2. Определить генотипические сочетания аллельных вариантов генов МТНРЫ, МБ, МТЯЯ, МТТОТ) («ген-генные взаимодействия»), ассоциированные с риском развития ГГЦ у больных с атеросклеротическим поражением артерий.
3. Провести сравнительный анализ частот встречаемости генотипов по генам МЮТ!*., МБ, МТЯЯ, МТНРБ у больных ИБС, ААНК и в контрольной группе. На основании анализа «ген-генных взаимодействий» выявить генотипические сочетания, ассоциированные с риском развития ИБС и ААНК.
4. Провести сравнительный анализ распределения генотипов по генам между пациентами с ИБС, ААНК и больными ААНК с наличием в анамнезе клинически и инструментально подтвержденных осложнений, связанных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий.
5. Изучить ассоциативные связи между генотипом индивида и некоторыми общепризнанными индукторами атерогенеза у больных с атеросклеротическим поражением артерий.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Полиморфизм генов метионинового и фолатного циклов является важной генетической составляющей, оказывающей влияние на уровень ГЦ в плазме крови. Аллельные варианты МТНРЯ 677ТТ, МТИБЯ 1298АА, МБ 2756АА и в особенности их сочетания, являются существенными генетическими предпосылками развития ГГЦ.
2. Аллельный полиморфизм генов ключевых ферментов метаболизма метионина и фолатов оказывает существенное влияние на риск развития ИБС и ААНК. Генетические варианты МТИРЯ 677 Т, МТНРЫ 1298АА и МБ 2756АА реализуют свой неблагоприятный эффект через развитие ГГЦ. Генотипическое сочетание МТШ1 ббСС/МТНРБ.
1958СА ассоциировано с риском развития указанных заболеваний независимо от уровня ГЦ в плазме.
3. Общий характер закономерностей, выявленных при изучении ассоциативных связей между аллельным полиморфизмом генов ключевых ферментов метаболизма метионина и фолатов, уровнем ГЦ в плазме, а также риском возникновения ИБС и/или ААНК свидетельствует об универсальности механизмов генетической предрасположенности к развитию ГГЦ и атеротромботическому поражению артерий.
Научная новизна.
Впервые определены частоты встречаемости аллельных вариантов генов МТНРЯ А1298С, М8 А27 560, МТЬШ АббО, МТНРБ 1 958А и их сочетаний у больных ИБС и ААНК с учетом содержания ГЦ в плазме, и в здоровой популяции Северо-Западного региона России.
Впервые показано, что генотипы МТНРЯ 1298АА, МБ 2756АА, а также, сочетания МТЬШК 677ТТ/МТНРК 1298АА, МТЫИ* 677ТТ/МБ 2756АА, МЮТЯ 1298АА/М8 2756АА являются существенными генетическими предикторами развития ГГЦ у больных ААНК и ИБС, проживающих в Северо-Западном регионе России.
Установлено, что увеличение риска развития ИБС и ААНК у лиц с неблагоприятными генотипами МТНРЫ 677СТ и 677ТТ, МБ 2756АА, а также их сочетаниями, наблюдается только при наличии ГГЦ.
Впервые показано, что генотипическое сочетание МТШ1 ббСО/МТНРО 1958вА ассоциировано с риском развития атеросклеротического поражения артерий вне зависимости от уровня ГЦ в плазме.
Практическая значимость.
Полученные данные способствуют более эффективному выделению лиц группы риска развития ГГЦ, что позволит повысить эффективность профилактических мероприятий по снижению частоты артериальных тромбоэмболических осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в целом в популяции.
Использование результатов генотипирования полиморфизма генов МТНРЫ, МБ, МТЯИ, МТНРБ у больных с венозной и артериальной патологией может способствовать повышению качества прогнозирования и профилактики повторных тромботических осложнений.
Данные о частотах встречаемости генотипов по генам МТНРЫ, МБ, МПШ, МТНРБ в здоровой популяции могут быть использованы в качестве референтных при изучении предрасположенности к различным заболеваниям.
Апробация материалов диссертации.
Положения диссертационной работы были представлены на Международных Конгрессах по тромбозу и гемостазу: 2007 год — Женева, Швейцария, 2009 год — Бостон, СШАВсероссийских научно-практических конференциях «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2007, 2009 гг.), Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореалогия в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2009 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2010), Международной конференции «Математическая биология и биоинформатика» (Москва, 2010).
Внедрение результатов исследования в практику.
Полученные результаты используются при обследовании больных с сердечно-сосудистой патологией, находящихся на лечении в КО «Хирургия» ФГУ «РосНИИГТ» ФМБА России, а также направляемых на обследование из других медицинских учреждений города.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ.
Структура и объем диссертации
.
Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает 232 источника, из них 24 — отечественных и 208 -зарубежных.
выводы.
1. Аллельный полиморфизм генов ключевых ферментов метаболизма метионина и фолатов является существенным предиктором уровня ГЦ в плазме крови у больных с атеросклеротическим поражением артерий. Наиболее значимыми генетическими факторами риска развития ГГЦ является носительство аллельных вариантов МТНРР. 677ТТ, МТНИ1 1298АА, МБ 2756АА.
2. Генотипическое сочетание МТИ^ 677ТТ/МТНР11 1298АА/М8 2756АА является наиболее неблагоприятным предиктором развития генетически-обусловленной ГГЦ.
3. Носительство генетических вариантов МТНИ1 677Т, МТНРЯ 1298АА, МБ 2756АА, а также их сочетаний, при наличии ГГЦ приводит к повышенному риску развития ИБС и ААНК. Генотипическое сочетание МТШ1 ббОО/МТНРБ 19 580А является самостоятельным фактором риска развития ИБС и ААНК.
4. Между больными ИБС и ААНК отсутствуют статистически значимые различия в распределении генотипов по генам МТНР11, МБ, МТ1Ш, МТНРБ, а также характере их ассоциативных связей с уровнем ГЦ в плазме крови.
5. Курение и артериальная гипертензия являются значимыми факторами, увеличивающими риск развития ГГЦ и атеросклеротического поражения артерий у носителей неблагоприятных аллельных вариантов генов МТНРК и МБ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
При обследовании больных с сердечно-сосудистой патологией, обусловленной атеросклеротическим поражением артерий, рекомендуется проведение молекулярно-генетического типирования полиморфных вариантов генов МТОТК С677Т и А1298С, МБ А2756С, МТЫЯ АббО, МТНРЭ С1958А. Полученные результаты будут способствовать выделению пациентов группы высокого риска развития повторных эпизодов тромбоэмболических осложнений, что позволит своевременно определить адекватную патогенетическую терапию.
Список литературы
- Бицадзе В.О., Макацария А. Д. Принципы профилактики развития дефектов нервной трубки // Фарматека. 2007. — N1(136). — С.26−28
- Вихерт А. М. Атеросклероз. Руководство по кардиологии. Под редакцией Чазова Е. И.- М.:Медицина.-1982. -Т.1. С.417−443.
- Гемостаз. Руководство для врачей. Под редакцией Мамаева Н. Н., Рябова С.И.- СПб.-2008.- 543 С.
- Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. Под редакцией H.H. Петрищева, Л. П. Папаян. — СПб. — 1999. — 153 С.
- Горожанская Э.Г. Свободнорадикальное окисление и механизмы антиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях // Клиническая лабораторная диагностика. 2010, — N6. -Р. 28−44.
- Гуревич B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/niagaz ines/magazines/special/heartdisease/article/7167, свободный.
- Диагностика и лечение больных с заболеваниями периферических артерий. Рекомендации российского общества ангиологов и сосудистых хирургов. Москва.-2007.- 135С.
- Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции. Под редакцией H.H. Петрищева. — СПб: ИИЦ BMA. — 2007. — 296 с.
- Жлоба A.A. Диагностика, патогенез и интерпретация лабораторного исследования при гипергомоцистеинемии В книге: «Клиническая и экспериментальная кардиология». Под редакцией Шляхто Е. В. — СПб: Академический медицинский центр, — 2005.-С 198 — 208.
- Жлоба А. А. Лабораторная диагностика при гипергомоцистеинемии // Научно-практический журнал «Клинико-лабораторный консилиум». -2009. С.49−60.
- Жлоба A.A., Никитина B.B. Выявление и лечение гипергомоцистеинемии: Пособие для врачей. М.:Дружба народов. -2004. — С. 1−40.
- Зайчик А.Ш., Чурилов JI. П. Основы патохимии. СПб: Элби-СПб. -2001. — 687С.
- Затевахин И. И., Цициашвили М. Ш., Степанов Н. В., Золкин Н. И. Облитерирующие заболевания аорты и нижних конечностей // РМЖ. -2001.- Т. 9.-N3−4.
- Лазарев С. М. Артериопатии // Мир медицины. 2000. — N11−12.
- Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. Пер. с англ. М.: Мир. -1984. — 480с.
- Махнов H.A. Роль эндотелия в атерогенезе: механизмы развития заболевания // Сердечно-сосудистая хирургия и ангиология. Сборник докладов Второй международной дистанционной научно-практической конференции. -2004.-С.47−52
- Мясников А. Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М.: Медицина. 1965. — 589С.
- Петрищев H.H. Тромборезистентность сосудов. СПб.: АНТ-М. 1994. -130С.
- Покровский A.B. Заболевания аорты и ее ветвей. М: Медицина.- 1979. -325С.
- Расин А. М., Кайдашев И. Л., Расин М. С. Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной недостаточности и ХОБЛ // Украинский терапевтический журнал. 2006. -N2.-C. 102−108
- Савельев B.C., Петухов В. А., Ан Е.С. и др. Дисфункция эндотелия при липидном дистресс-синдроме и дисметаболических последствиях перитонита // Русский медицинский журнал (хирургия) 2009 — Т. 17 -N14. — С.881−890.
- Смирнова O.A., Шмелева В. М., Капустин С. И. и др. Гипергомоцистеинемия и аллельный полиморфизм генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у пациентов с ишемической болезнью сердца // Тромбоз, гемостаз и реология.- 2008. -Т.2. N34. — С.48−52.
- Стенокардия.- Под редакцией Джулиана Д.- М.:Медицина.-1980. -336С.
- Фердман Д.Л. Биохимия. М.: Высшая школа- 1966.— 600С.
- Харченко В. И., Какорина Е. П., Корякин М. В. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России // Российский кардиологический журнал: Научно-практический медицинский журнал. 2005. — N1. — С. 5−15.
- Шитикова А. С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб. — 2000. — 222С.
- Шмелева В. М. Значение гомоцистеина в патогенезе тромбоза и атеросклероза // Ученые Записки СПбГМУ им. И. П. Павлова.- 2004. -T.11.-N3.-С.25−31.
- Aboyans V., Criqui М., Denenberg J. et al. Risk factors for progression of peripheral arterial disease in large and small vessels // Circulation. 2006. -Vol. 113.- P. 2623−2629.
- Al Obaidi M, Stubbs P., Collinson P. et al. Elevated homocysteine levels are associated with increased ischemic myocardial injurt in acute coronary syndromes //JACC. — 2000. — Vol.36. — P. 1217−1222.
- Alfthan G., Pekkanen J., Jauhiainen M. et al. Relation of serum homocysteine and lipoprotein (a) concentrations to atherosclerotic disease in a prospective Finnish population based study // Atherosclerosis.- 1994,-Vol.106.- P. 9−19.
- Ashfield-Watt P., Moat S, Doshi S. et al. Folate, homocysteine, endothelial function and cardiovascular disease. What is the link? // Biomed Pharmacother. 2001. -Vol. 55. — P. 425−433.
- Bailey L., Duhaney R., Maneval D. et al. Vitamin B-12 Status Is Inversely Associated with Plasma Homocysteine in Young Women with C677T and/or A1298C Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms // J. Nutr. -2002. Vol. 132. — P.1872−1878.
- Barlowe C., Williams M., Rabinowitz J. et al. Site-directed mutagenesis of yeast Cl-tetrahydrofolate synthase: analysis of an overlapping active site in a multifunctional enzyme // Biochemistry.- 1989.- Vol.28. P.2099−2106.
- Bellamy M., McDowell I., Ramsey M. et al. Hyperhomocysteinemia after an oral methionine load acutely impaires endothelial function in healthy adults // Circulation. 1998. — Vol 98.- N18. — P.1848−1852.
- Berg K., Malinow M., Kierulf P. et al. Population variation and genetics of plasma homocysteine level // Clin Genet. 1992.- Vol.41. — P.315−321.
- Blom H., Kleinveld H., Boers G. Lipid peroxidation and susceptibility of low-density lipoprotein to in vitro oxidation in hyperhomocysteinaemia // Eur J Clin Invest. 1995. — Vol. 25. — P.149−154.
- Boger R., Bode-Boger S., Szuba A. et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia // Circulation. -1998.- Vol. 98- P. 1842−1847
- Bonaa K., Njolstad I., Ueland P. et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction // N Engl J Med.-2006.- Vol. 354.- N15. P.1578−1588.
- Bostom A., Bausserman L., Jacques P.F.et al. Cystatin C as a determinant of fasting plasma total homocysteine levels in coronary artery disease patients with normal serum creatinine // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999.-Vol. 19.- N9.- P. 2241−2244.
- Boushey C., Beresford S., Omenn G. et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes // JAMA.- 1995.- Vol. 274.- P.1049−1057.
- Brown C., McKinney K., Kaufman J. et al. A common polymorphism in methionine synthase reductase increases risk of premature coronary artery disease // J Cardiovasc Risk. 2000. — Vol. 7.- P.197−200.
- Callister T., Raggi P., Cooil B. et al. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron beam computed tomography // N Engl J Med. 1998.- Vol. 339.- P.1972−1978.
- Cesari M., Rossi G., Sticchi D. et al. Is homocysteine important as risk factor for coronary heart disease? // Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases.- 2005.- Vol.15.- P.140−147.
- Chaer RA, Billeh R, Massad MG. Genetics and gene manipulation therapy of premature coronary artery disease // Cardiology.- 2004. Vol.101. -P.122—130.
- Chambers J., McGregory A., Jean-Marie J. et al. Acute hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction // Lancet. 1998.- Vol. 351. — P.36−37.
- Chambers J., Ueland P., Obeid O. et al. Improved vascular endothelial function after oral B vitamins: an effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine // Circulation. 2000. — Vol. 102. — P. 2479−2483.
- Chango A., Boisson F., Barbe F. et al. The effect of 677C-T and 1298A-C mutations on plasma homocysteine and 5,10-methy-lenetetrahydrofolatereductase activity in healthy subjects // Br J Nutr.- 2000.- Vol.83.- P.593−596.
- Chasan-Taber L., Seihub J., Rosenberg I. et al. A prospective study of folate and vitamin B6 and risk of myocardial infarction in US physicians // J Am Coll Nutr.-1996.- Vol.15. P.136−143.
- Chen J., Kyte C., Valcin M. et al. Polymorphisms in the one-carbon metabolic pathway, plasma folate levels and colorectal cancer in a prospective study // Int J Cancer.- 2004.- Vol.110. P.617- 620.
- Chen J., Liu M., Hwang H. et al. Human methionine synthase: cDNA cloning, gene localization, and expression // J. Biol.Chem. 1997.- Vol.272.-P. 3628−3634.
- Chen J., Stampfer M., Ma J. et al. Influence of a methionine synthase (D919G) polymorphism on plasma homocysteine and folate levels and relation to risk of myocardial infarction // Atherosclerosis.- 2001.- Vol.154.-P.667−672.
- Cheng J., Zhu W., Dao J. et al. Relationship between polymorphism of methylenetetrahydrofolate dehydrogenase and congenital heart defect // Biomed Environ Sei.- 2005.- Vol.18. P.58−64.
- Chia S., Wilson R., Ludlam C. et al. Endothelial dysfunction in patiens with recent myocardial infarction and hyperhomocysteinemia: effects of vitamin supplementation // Clin Sei (Lond.) 2005. — Vol.108. — P.65−72.
- Clarke R., Armitage J., Lewington S. et al. Homocysteinelowering trials for prevention of vascular disease: protocol for a collaborative meta-analysis // Clin Chem Lab Med. 2007.- Vol. 45.- N12. — P. 1575−8151.
- Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease // N Engl J Med.- 1991.- Vol. 324.- P. 1149−1155.
- Cooke J., Tsao P. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. -1994. Vol. 14. — P. 653−655.
- Cravo M., Gloria L., Selhub J. et al. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: correlation with folate, vitamin B-12, and vitamin B-6 status // Am J Clin Nutr. 1996, — Vol. 63.- P. 220−224.
- Criqui M. Peripheral arterial disease epidemiological aspect // Vascular Medicine.- 2001.- Vol.6 (suppl.l). P.3−7.
- Criqui M., Fronek A., Barret-Connor E. et al. The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population // Circulation. 1985.- Vol.71. — N3. -P.510−551.
- Criqui M., Langer R., Fronek A. et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease // N Engl J Med. -1992.- Vol. 326. -N6.- P.381−386.
- Danesh J., Lewington S. Plasma homocysteine and coronary heart disease: systematic review of published epidemiological studies // J Cardiovasc Risk.- 1998.- Vol. 5. P. 229−232.
- Dayal S., Bottiglieri T, Arning E. et al. Endothelial dysfunction and elevation of S-adenosylhomocysteine in cystathionine beta-synthase-deficient mice // Circ. Res. -2001.- Vol.88. P. 1203−1209.
- Dayal S., Lentz S. Role of Redox Reactions in the Vascular Phenotype of Hyperhomocysteinemic Animals // Antioxid Redox Signal.-2007.-Vol 18.-P. 189−195
- De Bree A., Verschuren W., Blom H., Kromhout D. Lifestyle factors and plasma homocysteine concentrations in a general population sample // Am J Epidemiol.- 2001.- Vol. 154. P.150−154.
- De Jonge R., Hooijberg J., van Zelst B. et al. Effect of polymorphisms in folate-related genes on in vitro methotrexate sensitivity in pediatric acute lymphoblastic leukemia // Blood.- 2005.- Vol.106.- P.717- 720.
- Dekou V., Gudnason V., Hawe E. et al. Gene-environment and gene-gene interaction in the determination of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men // Thromb Haemost. 2001.- Vol.85.- P.67−74.
- Den Heijer M., Brouwer I., Bos G. et al. Vitamin supplementation reduces blood homocysteine levels: A controlled trial in patients with venous thrombosis and healthy volunteers // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. — Vol.18. — P.356−361.
- Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies // J Thromb Haemost.- 2005.- Vol. 3.-N2. P.292−299.
- Den Heijer M., Willems H., Blom H. et al. Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A randomized, placebocontrolled, double-blind trial // Blood. 2007.- Vol. 109.- N1.- P. 139−144.
- Dhillon B., Badiwala M., Maitland A. et al. Tetrahydrobiopterin attenuates homocysteine induced endothelial dysfunction // Mol Cell Biochem. 2003.-Vol. 247.- P. 223−227.
- Durand P., Lussier-Cacan S., Bla-che D. Acute methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats // FASEB J. -1997. Vol. 11. — P.1157—1168.
- Durand P., Prost M., Loreau N. et al. Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease // Laboratory investigation. 2001. — Vol. 81. -N5. — P.645−672.
- Eberhardt R., Forgione M., Cap A. et al. Endothelial dysfunction in a murine model of mild hyperhomocyst (e)inemia // J. Clin. Invest. 2000. -Vol. 106. — P. 483−491.
- Engbersen A., Franken D., Boers G. et al. Thermolabile 5:10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia // Am J Hum Genet.- 1995.- Vol. 56.- P.142−150.
- Evans R., Shaten B., Hempel J. et al. Homocysteine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1997.- Vol.17.- P.1947−1953.
- Fazio G., Barbara G., Loredana S. et al. Clinical findings of Takotsubo cardiomyopathy: results from a multicenter international study // Journal of Cardiovascular Medicine. -2008- Vol.9. N3. — P.239−244.
- Feix A., Fritsche-Polanz R., Kletzmayr J. et al. Increased prevalence of combined MTR and MTHFR genotypes among individuals with severely elevated total homocysteine plasma levels // Am J Kidney Dis.- 2001.- Vol. 38.- P. 956−964.
- Fiskerstrand Y., Refsum H., Kvalheim G., Ueland P., Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability. // Clinical Chemistry. 1993. — Vol. 39. — P. 263−271.
- Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, D.C.: National Academy Press. 2000.
- Ford E., Smith S., Stroup D. et al. Homocysteine and cardiovascular disease: a systematic review of the evidence with special emphasis on case-control studies and nested case-control studies // Int J Epidemiol.- 2002.-Vol. 31.- P.59−70.
- Franken D., Boers G., Blom H. et al. Prevalence of familial mild hyperhomocysteinemia//Atherosclerosis.- 1996.- Vol. 125. P. 71−80.
- Friedman G., Goldschmidt N., Friedlander Y. et al. A common mutation A1298C in human methylenetetrahydrofolate reductase gene: association with plasma total homocysteine and folate concentrations //J Nutr.- 1999.-Vol.129.- P.1656−1661.
- Frosst P., Blom H., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat. Genet. 1995.- Vol. 10.- P. lll- 113.
- Fryer R., Wilson B., Gubler D. et al. Homocysteine, a risk factor for premature vascular disease and thrombosis, induces tissue factor activity in endothelial cells // Arterioscler Thromb. 1993. — Vol.13. — P.1327−1333.
- Fukagawa N., Martin J., Wurthmann A. et al. Sex-related differences in methionine metabolism and plasma homocysteine concentrations // Am J Clin Nutr. 2000. — Vol. 72. — P.22−29.
- Furchgott R., Zawadszki J. The obligatoryrole of endotnelial cells in the rclazation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. -Vol.288. — P.373−376.
- Gaughan D., Kluijtmans L., Barbaux S. et al. The methionine synthase reductase (MTRR) A66G polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations // Atherosclerosis.- 2001.- Vol.157.-P.451−456.
- Geisel J., Zimbelmann I., Schorr H. et al. Genetic defects as important factors for moderate hyperhomocysteinemia // Clin Chem Lab Med.- 2001.-Vol.39.- P.698−704.
- Genest J., McNamara J., Upson B. et al. Prevalence of familial hyperhomocyst (e)inemia in men with premature coronary artery disease // Arterioscler Thromb. -1991. Vol. 11. — P.1129−36.
- Goyette P., Christensen B., Rosenblatt D. et al. Severe and mild mutations in cis for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, and description of five novel mutations in MTHFR // Am. J. Hum. Genet. -1996. Vol. 59.- P. 1268−1275.
- Goyette P., Pai A., Milos R. et al. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) // Mamm. Genome.- 1998.-Vol. 9.- P.652−656.
- Goyette P., Summer J., Milos R. et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification // Nat. Genet. 1994.- Vol. 7.- P.195−200.
- Graham J., Daly L., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project // JAMA. -1997. Vol. 277. — P.1775−1781.
- Gueant-Rodriguez R., Juilliere Y., Candito M. et al. Association of.. MTRRA66G polymorphism (but not of MTHFR C677T and A1298C,
- MTRA2756G, TCN C776G) with homocysteine and coronary artery disease in the French population // Thromb Haemost.- 2005.- Vol. 94. N3. — P.510−515.
- Guenther B., Sheppard C., Tran P. et al. The structure and properties of methylenetetrahydrofolate reductase from Escherichia coli suggest how folate ameliorates human hyperhomocysteinemia // Nat. Struct. Biol. -1999.- Vol. 6.- P. 359−365.
- Hahn A., Resink T., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function // Cell Regulation. 1990. — Vol. 1. — P.649−659.
- Handy D., Zhang Y., Loscalzo J. Homocysteine downregulates cellular glutathione peroxidase (GPxl) by decreasing translation // J Biol Chem.-2005. Vol. 280. — P.15 518−15 525.
- Hanson N., Aras O., Yang F. et al. C677T and A1298C Polymorphisms of the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene: Incidence and Effect of
- Combined Genotypes on Plasma Fasting and Post-Methionine Load Homocysteine in Vascular Disease // Clinical Chemistry.- 2001.- Vol. 47.-N4.- P. 661−666.
- Harmon D., Shields D., Woodside J. et al. The methionine synthase D919G polymorphism is a significant determinant of circulating homocysteine concentrations // Genet Epidemiol. -1999.- Vol.17.- P.298−309.
- Harpel P., Zhang X., Borth W. Homocysteine and hemostasis: pathogenetic mechanisms predisposing to thrombosis // Nutrition. 1996. — Vol.126. -P.1285S — 1289S.
- Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection. Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2002. -Vol. 360. — P.7−22.
- Hiatt W., Hoag S., Hammer R. Effect of diagnostic criteria on the prevalence of peripheral arterial disease. The San Luis Valley Diabetes Study // Circulation.-1995. Vol.91.-N.5. — P.1472−1479.
- Homberger A., Linnebank M., Winter C. et al. Genomic structure and transcript variants of the human methylenetetrahydrofolate reductase gene // Eur. J. Hum. Genet.-2000.- Vol. 8. P. 725−729.
- Homocysteine Studies Collaboration, Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // Jama.- 2002.- Vol. 288. P. 2015−2022.
- Isotalo P., Wells G., Donnelly J. Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms: An examination of C677T and A1298C mutations // Am J Hum Genet. 2000 October- 67(4): 986−990
- Jacques P., Rosenberg I., Rogers G., et al. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americansrresults from the third National Health and Nutrition Examination Survey // Am J Clin Nutr. -1999.- Vol. 69.-P. 482−489.
- Janson J., Galarza C., Murza A. et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in an eldery population // Am J Hypertens.- 2002.- Vol. 15. N.I.- P. 394 397.
- Jin L., Abou-Mohamed G., Caldwell R. et al. Endothelial cell dysfunction in a model of oxidative stress // Med Sci Monit. 2001. — Vol. 7. — P. 585 591.
- Joseph J., Joseph L. Hyperhomocysteinemia and cardiovascular disease: new mechanisms beyond atherosclerosis // Metabolic syndrome and related disorders. 2003. — Vol.1. — N2. — P.97−104.
- Kahleova R, Palyzova D, Zvara K. et al. Essential hypertension in adolescents: association with insulin resistance and with metabolism of homocysteine and vitamins // Am J Hypertens. 2002.- Vol.15. — N.10. -P.857−864.
- Kanani P.M., Sinkey C.A., Browning R.L. et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocyst (e)inemia in humans // Circulation.- 1990.-Vol.100. P 1161−1168.
- Kang S., Wong P., Cook H. et al. Proteinbound homocysteine. A possible risk factor for coronary artery disease // J Clin Invest.- 1986.- Vol. 77. P. 1482−1486.
- Kang S., Wong P., Malinow M. Hyperhomocyst (e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease //Annu Rev Nutr. 1992.- Vol.12.- P.279−298.
- Kang S., Wong P., Susmano A. et al. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease // Am J Hum Genet.- 1991.- Vol.48.- P.536−545.
- Kirke P., Molloy A., Daly L. et al. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects // Q J Med. 1993.- Vol. 86. — P.703−708.
- Klerk M., Verhoef P., Clarke R. et al. MTHFR 677C→T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // JAMA. 2002. — Vol.288. -P.2023−2031.
- Kluijtmans L., Young I., Boreham C. et al. Genetic and nutritional factors contributing to hyperhomocysteinemia in young adults // Blood.- 2003.-Vol.101.- P.2483−2488.
- Knekt P., Alfthan G., Aromaa A. et al. Homocysteine and major coronary events: a prospective population study amongst women // J Intern Med.-2001.- Vol. 249.- P. 461−465.
- Knekt P., Reunanen A., Alfthan G. et al. Hyperhomocystinemia: a risk factor or a consequence of coronary heart disease? // Arch Intern Med.- 2001. -Vol.161. P.1589−1594
- Krajinovic M., Lemieux-Blanchard E., Chiasson S. et al. Role of polymorphisms in MTHFR and MTHFDlgenes in the outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia // Pharmacogenomics J.- 2004.- Vol.4.- P.66 -72.
- Laraque A., Allami A., Carrie A. et al. Relation between plasma homocysteine, gene polymorphisms of homocysteine metabolism-related enzymes, and angiographically proven coronary artery disease // Eur J Intern Med. -2007. V.18. — N6. — P.474−483.
- Le Marchand L., Donlon T., Hankin J. B-vitamin intake, metabolic genes, and colorectal cancer risk (United States) // Cancer Causes and Control. -2002. Vol. 13. — P. 239−248.
- Leclerc D., Campeau E., Goyette P. et al. Human methionine synthase: cDNA cloning and identification of mutations in patients of the cblG complementation group of folate/cobalamin disorders // Hum Mol Genet. -1996. Vol. 5. — P. 1867−1874.
- Leclerc D., Odievre M., Wu Q. et al. Molecular cloning, expression and physical mapping of the human methionine synthase reductase gene // Gene.- 1999.- Vol.240.- P. 75−88.
- Leclerc D., Wilson A., Dumas R. et al. Cloning and mapping of a cDNA for methionine synthase reductase, a flavoprotein defective in patients with homocystinuria // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1998.- Vol.95.- P.3059 -3064.
- Lee S., Lee C., Kim H., Lee H. et al. Stress-induced cardiomyopathy presenting as acute myocardial infarction // Yonsei Med J. 2002.- Vol.43. -N5. — P.670−674.
- Li S., Rong M., Iacopetta B. Germ-line variants in methyl-group metabolism genes and susceptibility to DNA methylation in human breast cancer // Oncol Rep. 2006. — Vol.15.- P.221- 225.
- Lonn E., Yusuf S., Arnold M. et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease // N Engl J Med. 2006. — Vol.354.-N15.- P.1567−1577.
- Ma J., Stampfer M., Christensen B. et al. A polymorphism of the methionine synthase gene: association with plasma folate, vitamin B12, homocysteine, and colorectal cancer risk // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999.-Vol. 8.- P. 825−829.
- Ma J., Stampfer M., Giovannucci E. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, dietary interactions, and risk of colorectal cancer // Cancer Res. 1997. — Vol.57. — P.1098−1102.
- Ma J., Stampfer M., Hennekens C. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, plasma folate, homocysteine, and risk of myocardial infarction in the US physicians // Circulation.- 1996.- Vol.94.-P.2410−2416.
- Majors A., Ehrhard L., Pezacka E. Homocysteine as a risk factor for vascular disease. Enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. — Vol.17. -P. 2074−2081.
- Makris M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis // Clin Lab Haematol. -2000. Vol. 22. — N3. — P.133−143.
- Matthews R., Sheppard C., Goulding C. Methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase: biochemistry and molecular biology // Eur. J. Pediatr. (Suppl. 2). -1998.- Vol.157. P. S54-S59.
- McCully K. S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis // Am J Pathol. 1969.- Vol. 56. — P. lll-28.
- McCully K., Wilson R. Homocysteine theory of arteriosclerosis // Atherosclerosis. 1975. — Vol. 22. — P. 215−227.
- McNulty H., McKinley M., Wilson B. et al. Impaired functioning of thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase is dependent on riboflavin status: implications for riboflavin requirements // Am J Clin Nutr. -2002.-Vol.76.- P.436−441.
- Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells // Nucl. Acid. Res. 1988. -Vol.16. — P. 1215−1218.
- Mills J., McPartlin J., Kirke P. et al. Homocysteine metabolism in pregnancies complicated by neural tube defects // Lancet. 1995. — Vol.345. — P. 149- 151.
- Moriyama Y., Okamura T., Kajinami K. et al. Effects of serum B vitamins on elevated plasma homocysteine levels associated with the mutation of methylenetetrahydrofolate reductase gene in Japanese // Atherosclerosis.-2002.- Vol.164.- P.321−328.
- Mudd S., Skovby F., Levy H. et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency // Am J Hum Genet. 1985. -Vol.37. — N1. — P. l-31.
- Murabito J., Evans J., D’Agostino R. et al. Temporal trends in the incidenceof intermittent claudication from 1950 to 1999 // Am J Epidemiol. -2005.-Vol. 162.- N5. P.430−437.
- Murphy-Chutorian D., Wexman M., Grieco A. et al. Methionine intolerance: a possible risk factor for coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. -1985.- Vol. 6. P. 725−730.
- Nijhout H., Reed M., Budu P., Ulrich C. A mathematical model of the folate cycle: new insights into folate homeostasis // J Biol Chem. 2004. — Vol. 279. — P.55 008 -55 016.
- Norgren L, Hiatt W., Dormandy J. et al. TASC II Group. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II) // J Vase Surg. 2007.- Vol.45.- suppl S.- P. S5-S67.
- Nygard O., Refsum H., Ueland P. et al. Coffee consumption and plasma total homocysteine: The Hordaland Homocysteine Study // Am J Clin Nutr.-1997.- Vol. 65.- P.136−143.
- Nygard O., Refsum H., Ueland P., Vollset S. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine distribution: the Hordaland Homocysteine Study // Am J Clin Nutr. -1998.- Vol. 67. P.263−70.
- O’Leary V., Parle-McDermott A., Molloy A. et al. MTRR and MTHFR polymorphism: link to Down syndrome? // Am J Med Genet.- 2002.-Vol.107.- P.151−155.
- Pancharuniti N., Lewis C., Sauberlich H. et al. Plasma homocysteine, folate, and vitamin B-12 concentrations and risk for early-onset coronary artery disease // Am J Clin Nutr.- 1994.- Vol. 59. P. 940−948.
- Papandreou D., Malindretos P., Arvanitidou M. et al. Homocysteine lowering with folic acid supplements in children: effects on blood pressure // Int J Food Sei Nutr. 2010. — Vol. 61. — N1. — P. ll-17.
- Perutelli P., Amato S., Minniti G. et al. von Willebrand factor multimer composition is modified following oral methionine load in women with thrombosis, but not in healthy women // Blood Coagul. Fibrinolysis 2005.-Vol.16.- P. 267−273.
- Qian X., Lu Z., Tan M. et al. A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension // Eur. J. Hum. Genet. 2007. — Vol.15. — P. 1239−1245.
- Rasoulia L., Nasirb K., Blumenthalb R. et al. Plasma homocysteine predicts progression of atherosclerosis // Atherosclerosis.- 2005.- Vol. 181.- P.159−165.
- Reed T., Malinow M,. Christian J. et al. Estimates of heritability of plasma homocysteine levels in aging adult male twins // Clin Genet.- 1991. -Vol.39.- P.425−428.
- Roybal C., Yang S, Sun C. et al. Homocysteine increases the expression of vascular endothelial growth factor by a mechanism involving endoplasmic reticulum stress and transcription factor ATF4 // J. Biol. Chem. 2004. -Vol. 279.- P. — 14 844−14 852.
- Schnyder G., Roffi M., Pin R. et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels // N Engl J Med.- 2001.- Vol. 345.- N22. P.1593−1600.
- Scott J. Genetic diversity and disease: opportunities and challenge // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001.- Vol. 98.- P.14 754−14 756.
- Selhub J., Jacques P., Wilson P., et al. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population // Jama. -1993.-Vol. 270.- N22.- P. 2693−2698.
- Selvin E., Erlinger T. Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999e2000 // Circulation.-2004.- Vol.110.- N6.-P.738−743.
- Sibani S., Christensen B., O’ferrall E. et al. Characterization of six novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with homocystinuria // Hum.Mutat.- 2000.- Vol. 15.- P. 280−287.
- Silaste M., Rantala M., Sampi M. et al. Polymorphisms of key enzymes in homocysteine metabolism. Affect diet responsiveness of plasma homocysteine in healthy women // J Nutr.- 2001, — Vol. l31.-P.2643−2647.
- Smith D., Kim Y., Refsum H. Is folic acid good for everyone? // Am J Clin Nutr. 2008. — Vol.87. — P.517−533.
- Stampfer M., Malinow M., Willett W. et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians // JAMA.- 1992.- Vol. 268.- P. 877−881.
- Steg P., Bhatt D., Wilson P. et al. REACH Registry Investigators. One-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis // JAMA.-2007.- Vol.297.- N11.- P.1197−1206.
- Thambyrajah J., Townend J. Homocysteine and atherothrombosis -mechanisms for injury // Eur Heart J. 2000.- Vol.21. — P.967−974.
- Trinh B., Ong C-N, Coetzee G. et al. Thymidylate synthase: a novel genetic determinant of plasma homocysteine and folate levels // Hum Genet.- 2002.-Vol.lll.- P.299−302.
- Tsai J., Perrella M., Yoshizumi M. et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994. — Vol. 91. — P.6369−6373.
- Ubbink J., Fehily A., Pickering J. et al. Homocysteine and ischaemic heart disease in the Caerphilly cohort // Atherosclerosis.- 1998.- Vol.140.- P.349-. 356.
- Ulrich C., Curtin K., Potter J. et al. Polymorphisms in the Reduced Folate Carrier, Thymidylate Synthase, or Methionine Synthase and Risk of Colon Cancer Cancer // Epidemiol Biomarkers Prev.- 2005.- Vol.14.- N11. -P.2509−2516.
- Upchurch G., Welch G., Fabian A. et al. Homocysteine Decreases Bioavailable Nitric Oxide by a Mechanism Involving Glutathione Peroxidase //J Biol Chem. 1997. — Vol.272. — P.17 012−1701.
- Usui M., Matsuoka H., Miyazaki H. et al. Endothelial dysfunction by acute hyperhomocyst (e)inaemia: restoration by folic acid // Clin Sei (Colch).-1999.- Vol. 96. P. 235−239.
- Van Bockxmeer F., Mamotte C., Vasikaran S. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene and coronary artery disease // Circulation.- 1997.- Vol.95.- P.21−23.
- Van den Berg M, Boers G., Franken D. et al. Hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral arterial occlusive disease // Eur J Clin Invest. 1995. — Vol. 25. — P.176−181.
- Van der Put N., Gabreels F., Stevens E. et al. A second common mutation in the methyelenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? // Am J Hum Genet.-1998.- Vol. 62.- P.1044−1051.
- Van der Put N., Van der Molene E., Kluijtmans L. et al. Sequence analysis of the coding region of human methionine synthase: relevance to hyperhomocysteinaemia in neural-tube defects and vascular disease // Q. J. Med. 1997.- Vol. 90.- P.511−517.
- Van Guldener C., Robinson K. Homocysteine and renal disease // Semin Thromb Hemost.- 2000.- Vol. 26.- P. 313−324.
- Vane J., Anggard E., Batting R. Regulatory functions of the vascular endotnelium // New England Journal of Medicine. 1990. — Vol. 323. — P.27−36.
- Vaughan D., Rouleau J-L., Ridker P. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction // Circulation. 1997. — Vol. 96. — P.442−447.
- Verhoef P., Hennekens C., Allen R. et al. Plasma total homocysteine and risk of angina pectoris with subsequent coronary artery bypass surgery // Am J Cardiol.-1997.- Vol. 79.- P.799−801.
- Wald D., Law M., Morris J. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis // BMJ.- 2002.- Vol.325. -P.1202−1206.
- Tsai J., Wang H., Perrella M. et al. Induction of cyclin A gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells // J. Clin. Invest.- 1996. -Vol. 97.- P.146−153.
- Wang H., Jiang X., Yang F. et al. Cyclin A transcriptional suppression is the major mechanism mediating homocysteine-induced endothelial cell growth inhibition // Blood 2002. — Vol. 99. — P. 939−945.
- Wang H., Jiang X., Yang F. et al. Hyperhomocysteinemia accelerates atherosclerosis in cystathionine beta-synthase and apolipoprotein E double knock-out mice with and without dietary perturbation // Blood.- 2003.-Vol.101.- P.3901−3907.
- Wang H., Tan H., Yang F. Mechanisms in homocysteine-induced vascular disease // Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2005. — Vol 2. -N1. — P. 25−31.
- Wang H., Yoshizumi M., Lai K. et al. Inhibition of growth and p21ras methylation in vascular endothelial cells by homocysteine but not cysteine //J. Biol. Chem. 1997. — Vol. 272. — P. 25 380−25 385.
- Wang L., Ke Q., Chen W. et al. Polymorphisms of MTHFD, Plasma Homocysteine Levels, and Risk of Gastric Cancer in a High-Risk Chinese Population // Clin Cancer Res.- 2007. Vol.13. — N8.- P. 2526−2532.
- Watkins D., Rosenblatt D. Functional methionine synthase deficiency (cblE and cblG): clinical and biochemical heterogeneity // Am. J. Med. Genet. -1989. Vol.34. — P.427−434.
- Weisberg I., Jacques P., Seihub J. et al. The 1298A →C polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): in vitro expression and association with homocysteine // Atherosclerosis.- 2001. Vol.156. — P.409−415.
- Weisberg I., Tran P., Christensen B. et al. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity // Mol Genet Metab. -1998.- Vol. 64.- N3. P.169−172.
- Weiss N., Heydrick S., Zhang Y. et al. Cellular redox state and endothelial dysfunction in mildly hyperhomocysteinemic cystathionine beta-synthase-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. — Vol. 22.- P 3441.
- Weiss N., Keller C., Hoffmann U. et al. Endothelial dysfunction and atherothrombosis in mild hyperhomocysteinemia // Vase. Med. -2002. Vol 7.- P. 227−239.
- Welch G., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // N Engl J Med. 1998.- Vol.388. — P. 1042−1050.
- Werstuck G., Lentz S., Dayal S. et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways //J. Clin. Invest. 2001.- Vol.107.- P. 1263−1273.
- Wexler L., Brundage B., Crouse J et al. Coronary artery calcification: pathophysiology, epidemiology, image methods and clinical implications // Sei Statement Am Heart Assoc.- 1996.- Vol.94.- P. 1175−1192.
- Whincup P., Refsum H., Perry I. et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease: prospective study in middle aged men // Heart. -1997. Vol.82. — P.448−454.
- Wilcken D., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism // J Clin Invest.- 1975.- Vol. 57.-P.1079−1082.
- Williams R., Malinow M., Hunt S. et al. Hyperhomocyst (e)inemia in Utah siblings with early coronary disease // Coron Artery Dis. 1990. — Vol.1.- P. 681−685.
- Wilson A., Platt R., Wu Q. et al. A common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida // Mol Genet Metab.- 1999.- Vol. 67.- P. 317−323.
- Wu L., Wu J., Hunt S. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for early familial coronary artery disease // Clin Chem. 1994. — Vol.40.- P. 552−561.
- Yamada K., Chen Z., Rozen R. et al. Effects of common polymorphisms on the properties of recombinant human methylenetetrahydrofolate reductase // Proc. Natl. Acad. Sei. USA .- 2001. Vol.98.- P.14 853−14 858.
- Yates Z., Lucock M. Methionine synthase polymorphism A2756G is associated with susceptibility for thromboembolic events and altered B vitamin/thiol metabolism // Haematologica. 2002. — Vol. 87. — P.751−756.
- Zeng X., Dai J., Remick D. et al. Homocysteine mediated expression and secretion of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in human monocytes // Circ. Res. 2003.- Vol. 93. — P.311−320.
- Zhang C., Cai Y., Adachi M. et al. Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response //J. Biol. Chem. 2001. — Vol. 276. — P. 35 867−35 874.
- Zhou J., Moller J., Danielsen C. et al. Dietary supplementation with methionine and homocysteine promotes early atherosclerosis but not plaque rupture in ApoE-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001.-Vol. 21.- P.1470−1476.