Применение оральных антикоагулянтов и антиагрегантов в терапии антифосфолипидного синдрома

Актуальность проблемы.

Тромбозы, затрагивающие как венозное, так и артериальное русло — одно из основных проявлений антифосфолипидного синдрома (АФС). Частота их рецидивов у пациентов с АФС составляет по разным данным 19−29% в год [1−3], что значительно выше по сравнению с так называемыми идиопатическими тромбозами [4,5].

Причина и механизмы развития АФС остаются до конца не ясными, что затрудняет разработку этиологического лечения заболевания, поэтому терапия АФС сводится в основном к профилактике повторных тромбозов, для чего используются две основные группы препаратов: оральные антикоагулянты (OAK) и антиагреганты.

Среди препаратов первой группы наибольшее распространение получил варфарин — производное кумарина, механизм антикоагулянтного действия которого заключается в конкурентном блокировании образования витамин К — зависимых факторов свертывания крови (II, УП, IX, X), при этом также прекращается продукция белка Z, необходимого для взаимодействия тромбина с фос-фолипидными мембранами, и двух естественных антикоагулянтов (протеина С и S) [6,7]. Мониторинг терапии OA, в том числе варфарином, осуществляется по протромбиновому времени, которое по рекомендации ВОЗ 1983 г. выражается международным нормализованным отношением (MHO). Индивидуальную дозу варфарина подбирают по уровню MHO. Терапию, при которой MHO находится пределах 1,5−2,0, принято называть «низкоинтенсивной», 2,0−3,0 -«среднеинтенсивной» или «стандартной», более 3,0 — «высокоинтенсивной» [810].

Уровень MHO не всегда соответствует степени подавления коагуляции [7,11−14]. При АФС некоторые антифосфолипидные антитела (аФЛ), взаимодействуя с протромбином, могут «завышать» показатель [15−19]. В этой связи более оправданным для контроля терапии представляется определение VII и П факторов свертывания, подавление синтеза которых при приеме варфарина происходит соответственно в первую и в последнюю очередь.

До сих пор нет четких рекомендаций о выборе режима терапии варфари-ном у пациентов с АФС. Главная проблема заключается в оценке соотношения эффективности и безопасности этих лекарственных препаратов. Известно, что частота серьезных кровотечений при поддержании MHO в интервале 2,0−3,0 составляет 2% год [20] и при повышении уровня MHO на каждую единицу увеличивается на 42% [21]. В 2-х ретроспективных работах М. A. Khamashta и соавт. [3] и R.H.W.M.Derksen и соавт. [22] было показано, что у пациентов с АФС для предупреждения рецидивов как артериальных, так и венозных тромбозов наиболее эффективна высокоинтенсивная антикоагуляция. Однако в связи с опасностью побочных действий большинство интернистов отдают предпочтение «стандартной» схеме (MHO 2,0−3,0), эффективность которой смогли подтвердить дальнейшие ретроспективные [1,2] и проспективные исследования [23−25].

Ни в одной из проспективных работ не анализировалась возможность сочетания варфарина с аспирином при АФС, несмотря на то, что в кардиологической и неврологической практике аспирин остается препаратом выбора для профилактики повторных артериальных тромбозов. Более того, в исследовании WARSS частота рецидивов ишемических инсультов у аФЛ-позитивных больных, получающих варфарин и аспирин, оказалась сходной [26−28]. Возможно, для профилактики ретромбозов целесообразнее использовать сочетание двух групп антитромботических препаратов, хотя возникает проблема потенцирования их побочных действий.

Открытым остается вопрос о причинах неэффективности варфарина у отдельных пациентов с АФС, о влиянии на нее других лекарственных препаратов, в частности применяемых при системной красной волчанке (СКВ), на фоне которой часто развивается АФС, а также о роли традиционных факторов риска тромбозов. С другой стороны не менее значимой является проблема безопасности антикоагулянтной терапии, и поиск возможностей предсказывать вероятность геморрагических осложнений до ее начала.

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы.

Оценить эффективность и безопасность среднеинтенсивной терапии оральными антикоагулянтами с и без антиагрегантов при АФС.

Задачи исследования.

1. Ретроспективно установить частоту рецидивов тромботических осложнений при АФС до подбора индивидуальной дозы варфарина, поддерживающей MHO на средних и низких уровнях.

2. Оценить частоту тромбозов и преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК) на фоне терапии варфарином и его сочетания с аспирином при поддержании MHO на средних и низких уровнях для профилактики тромбозов у пациентов с АФС при проспективном наблюдении.

3. Определить факторы, влияющие на эффективность и безопасность антитромботической терапии, при первичном АФС и СКВ с АФС.

4. Исследовать частоту носительства различных генотипов изомера CYP2C9 цитохрома Р450 у больных АФС и их влияние на антикоагулянтную терапию.

5. Выявить наиболее значимый показатель эффективности варфарина (MHO, уровень VII или II факторов свертывания) при АФС.

Научная новизна.

Впервые в отечественной практике определена частота тромбозов и кровотечений у пациентов с АФС на фоне среднеинтенсивной антикоагулянтной терапии с и без низких доз аспирина.

Проспективно проанализированы факторы, влияющие на эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии при первичном и вторичном АФС.

Впервые в России исследована частота мутантных форм изомера CYP2C9 (CYP2C9*3 и CYP2C9*2) цитохрома Р450 и продемонстрирована значимость полиморфизма его гена для терапии варфарином у больных АФС.

Изучено значение различных лабораторных показателей свертывания крови в зависимости от наличия и продолжительности антикоагулянтной терапии и их связь с эффективностью профилактики тромбозов у пациентов с АФС.

Практическая значимость.

1. Определена эффективность и безопасность профилактики тромбо-тических осложнений у больных АФС с помощью среднеинтенсивной терапии варфарином с и без аспирина.

2. Проведен сравнительный анализ использования двух схем терапии для профилактики рецидивов тромбозов при АФС: монотерапи варфарином (MHO 2,0−3,0) и комбинированной терапии варфарином (MHO 2,0−3,0) и аспирином.

3. Выявлены факторы, способствующие неэффективности среднеинтенсивной терапии варфарином с и без аспирина у пациентов с АФС: инфаркты миокарда и ишемические инсульты в анамнезе, наличие порока сердца, высокая активность СКВ (>20 баллов по SLEDAI), высокие уровни IgG и IgM анти-кардиолипиновых антител (aKJI) или антипротромбиновых антител (аПТ) в крови, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП).

4. Установлены факторы, влияющие на развитие при АФС геморрагических осложнений на фоне антикоагулянтной терапии (MHO 2,0−3,0) с и без аспирина: пол, наличие СКВ, продолжительность посттромботического периода, длительность приема антикоагулянтов, рецидивирование тромбозов на фоне терапии OAK в анамнезе, проведете хирургических операций и серьезные травмы.

5. Показана связь определенных видов кровотечений на фоне анти-коагулянтной терапии и поддерживающей дозы варфарина с генотипами СУР2С9*3 и СУР2С9*2 у больных АФС.

6. Определен лабораторный показатель эффективности варфарина при длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с АФС (уровень II фактора).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Конгрессе ревматологов России (Казань, 2005), на научно-практической конференции «Проблема тромбозов в ревматологии» (Москва, 2004). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 13 июня 2006 года.

Внедрение в практику.

Основные результаты работы используются в клинике ГУ Института ревматологии РАМН.

Объем и структура диссертации.

139 ВЫВОДЫ.

1. Выявлена высокая частота рецидивов тромботических осложнений у больных с АФС до подбора индивидуальной дозы варфарина, составляющая 27,6 случаев на 100 пациенто-лет.

2. Проведение среднеинтенсивной терапии варфарином (MHO 2,0−3,0) с и без аспирина позволяет снизить частоту рецидивов у пациентов с АФС в 2,6 раза, а частоту всех тромботических осложнений (тромбозов и ПНМК) — в 1,8 раз.

3. Сочетание варфарина (MHO 2,0−3,0) с низкими дозами аспирина у больных АФС сопровождается ростом частоты больших геморрагических осложнений и не ведет к увеличению эффективности профилактики тромбозов по сравнению с монотерапией варфарином (MHO 2,0−3,0).

4. 15% пациентов с АФС были резистентны к среднеинтенсивной терапии варфарином независимо от приема аспирина. Резистентность к терапии ассоциировалась с исходно высокими уровнями аФЛ в крови [IgGи IgM-aKJI (ОР=12,4, 95%ДИ 1,4−111), аГТГ (ОР=5,6, 95%ДИ 1,1−27,8)], низким уровнем ХС ЛВП (р=0,027), возрастом старше 30 лет (р=0,047), ИМ в анамнезе (ОР=4, 95%ДИ 1,18−13,6), перенесенными ОНМК (р=0,026), наличием поражения клапанов сердца (ОР=6,5, 95%ДИ 1,4−30,1), активностью СКВ по шкале SLEDAI >20 баллов (ОР=5,75, 95%ДИ 1,02−32,5).

5. При использовании среднеинтенсивной терапии варфарином с и без аспирина у больных АФС кровотечения наблюдались у 53,3% пациентов. Развитие больших кровотечений ассоциировалась с длительным приемом антикоагулянтов (р=0,02), хирургическими операциями и серьезными травмами (р=0,001). Малые кровотечения чаще встречались у женщин (64,4%) по сравнению с мужчинами (20%, р=0,006, ОР=3,2, 95%ДИ 1,1−9,3), у пациентов с АФС на фоне СКВ (70,4%) по сравнению с больными ПАФС (39,4%, р=0,02, ОР=1,8, 95%ДИ 1,1−2,9). Риск малых кровотечений возрастал при длительности посттромботического периода более 1 года (ОР=2,1, 95%ДИ 1,2−3,7) и при наличии в анамнезе рецидивов тромбозов на фоне терапии оральными антикоагулянтами (ОР=2,95%ДИ 1−4).

6. Суммарная часто носительства генотипов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 цито-хрома Р450 у пациентов с АФС составила 36,7%. Наличие обоих мутантных вариантов ассоциировалось с определенными видами геморрагических осложнений антикоагулянтной терапии (носовыми кровотечениями, кровотечениями из десен, меноррагиями), а носительство CYP2C9*3 — с развитием эпизодов выраженной избыточной гипокоагуляции (с MHO более 5,0) и потребностью в меньших поддерживающих дозах варфарина.

7. Выявлена взаимосвязь между уровнем II фактора и эффективностью длительной антикоагулянтной терапии при АФС: активность протромбина в крови выше у больных, у которых в дальнейшем в течение 1 года развиваются тромботические осложнения, по сравнению с пациентами без рецидивов (р=0,035).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Для профилактики повторных тромбозов у больных АФС должна использоваться монотерапия варфарином с поддержанием MHO в интервале 2,0−3,0.

2. При выборе режима интенсивности антикоагулянтной терапии следует учитывать клинические и лабораторные показатели течения АФС и генетические факторы.

3. Сочетание варфарина с низкими дозами аспирина у больных АФС для профилактики рецидивов тромбозов целесообразно в тех случаях, когда невозможно поддерживать уровень MHO >2,0.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больные АФС нуждаются в профилактике повторных тромбозов и ПНМК. Большинству пациентов может быть рекомендована монотерапия вар-фарином с поддержанием MHO в интервале 2,0−3,0.

2. Перед началом профилактики тромботических осложнений необходимо обязательное проведение всем пациентам с АФС следующих методов обследования: ЭКГ, ЭХОКГ, МРТ головного мозга, определение уровней aKJI и аПТ, липидного профиля. Пациентам с ИМ или ОНМК в анамнезе, с вальвуло-патиями, с активностью СКВ более 20 баллов по шкале SLEDAI, высокопозитивным по IgGи IgM-аКЛ или аПТ, больным с низким уровнем ХС-ЛВП при отсутствии противопоказаний желательно назначение более интенсивной терапии варфарином (MHO 2,5−3,5).

3. Женщинам репродуктивного возраста, а также всем больным АФС при наличии СКВ, пациентам с посттромботическим периодом более 1 года, длительным приемом антикоагулянтов при отсутствии дополнительных показаний не желательно повышение уровня MHO более 2,5 или сочетание варфа-рин с антиагрегантами.

4. Планирование проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с АФС является показанием для определения генетического варианта CYP2C9 цитохрома Р450. У носителей CYP2C9*3 генотипа начальная доза варфарина должна быть не более 2,5 мг/сут, а контроль MHO более частым, так как возможны эпизоды избыточной гипокоагуляции.

5. Возникновение кровотечений из носа, десен и меноррагий у больных АФС, получающих варфарин, служит показанием для определения генетического варианта CYP2C9 и требует временного снижения дозы варфарина.

6. При длительной антикоагулянтной терапии у больных АФС желательно определение не только MHO, но и уровня П фактора (не реже 1 раза/год).