Иммуномодулирующая терапия ронколейкином вторичных иммунодефицитных состояний при злокачественных опухолях яичников

Актуальность исследования. Среди причин смерти человека в мире онкологические заболевания занимают второе место после болезней органов кровообращения.

В Российской Федерации, как и в большинстве стран мира, отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости злокачественными новообразованиями. По данным Минздрава России в 2001 году зарегистрировано 3 млн. 98 тыс. больных онкозаболеваниями, около 300 ООО из них ежегодно умирают (Трапезников Н. Н., Аксель Е. М., 2001).

В Санкт-Петербурге в течении последнего десятилетия рак яичников занимает пятое место среди онкологической патологии, как по частоте заболевания (5,9%), так и по показателям смертности (Барчук А.С. с соавт., 1996; Резникова Т. В., 1998; Мерабишвили В. М., 2001) и ежегодно в городе регистрируется около 500 новых случаев рака яичников.

По мировым показателям опухоли яичников стабильно выходят в число лидирующих в онкологии причин смерти, уступая раку молочной железы, желудка и легких (Benjianin I., 1998; Berek J. et al., 1999). В США смертность от рака яичников с 1995 по 2002 год возросла на 9% и аналогичная тенденция отмечается в других развитых странах (Jougla Е. et al., 1995;HataeM. etal., 1998).

По данным экспертов ВОЗ (2001) в 84% причиной раковых заболеваний человека является персистенция хронических вирусных инфекций и около 15% злокачественных заболеваний уже сегодня можно предотвратить при лечении и профилактике инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами гепатитов В и С, Эпштейна-Барра, папилломавирусами человека, герпес-вирусом 8-го типа, а также Н. Pylori.

Состояние здоровья человека в значительной степени зависит от полноценности иммунной защиты, которая выражается, прежде всего, в высокой антиинфекционной резистентности, которая позволяет развить эффективный иммунный ответ и элиминировать патоген. Система иммунитета одной из первых страдает при воздействии экстремальных факторов окружающей среды, а ее нарушения лежат в основе патогенеза большого числа заболеваний, в том числе онкологических (Змушко Е.И. с со-авт., 2001). По мнению многих авторов, причинами вторичных иммуноде-фицитных состояний, наряду с онкологическим процессом, являются и сами методы, направленные на лечение заболевания, к которым относятся операционный стресс, радиационная и полихимиотерапия (Плейфер Дж., 1998; Новиков В. И. с соавт., 1999).

По оценкам специалистов, успехи терапии онкологических больных будут связаны с внедрением в лечебную практику высокоэффективных иммуномодулирующих препаратов из класса рекомбинантных цитокинов, одним из которых является ронколейкин (Караулов А.В., 1999; Попович A.M., 2003). Однако, в настоящее время, показания и эффективность использования ронколейкина после комбинированного противоопухолевого лечения у больных раком яичников остаются не изученными.

В связи с вышеизложенным сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования: оценить клинико-иммунологическую эффективность рекомбинантного препарата ИЛ-2 «Ронколейкин» в системе имму-нореабилитации больных со злокачественными опухолями яичников.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину онкогинекологических больных после проведения комплексного противоопухолевого лечения.

2. Провести. иммуногистохимическую идентификацию папилломавирусной инфекции в удаленных оперативным путем опухолях яичников.

3. Оценить состояние иммунной системы онкогинекологиче-ских больных, прошедших комплексное противоопухолевое лечение.

4. Изучить клиническую и иммунокорригирующую эффективность ронколейкина в послеоперационном лечении больных. злокачественными опухолями яичников.

Научная новизна. Установленно, что в послеоперационном периоде соматические и инфекционные заболевания являются факторами, определяющими состояние здоровья онкогинекологических больных. Впервые показано, что комплекс факторов в виде онкопроцесса, оперативного вмешательства, лучевой и полихимиотерапии формируют стойкую дисфункцию иммунной системы, включающую лимфопению, нарушения в клеточном звене иммунного ответа, снижение индуцированной продукции ИЛ-1 и повышение спонтанной продукции ФНО-а и ИЛ-1, влияющих на запуск каскада иммуных реакций, усугубляющих иммуносупрессию в послеоперационном периоде.

Показано, что в результате проведенной фармакоиммунокоррекции ронколейкином больных со злокачественными опухолями яичников в реабилитационном периоде достоверно повышалось количество лимфоцитов за счет CD3, CD4, CD8, CD25 и CD 16 их фракций, последние из которых являются основными клеткамиэффекторами в системе противоопухолевого клеточного ответа. В цитокиновом провоспалительном звене после терапии ронколейкином отмечено снижение спонтанной и индуцированной продукции ФНО-а, нормализация индуцированной продукции и содержания ИЛ-1 в сыворотке крови. При анализе уровня ИЛ-2 установлено отсутствие его спонтанной продукции и содержания в сыворотке, в то время как индуцированная продукция монокина повышалась многократно, что является позитивным фактором в иммунокоррекции вторичных имму-нодефицитных состояний онкологических больных.

Впервые выявлено, что изменения в иммунном статусе у больных злокачественными опухолями яичников после иммуномодулирующей терапии ронколейкином коррелировали с улучшением общего соматического состояния больных в виде регрессии диспептического и кардиоваскуляр-ного синдромов, снижения частоты выявляемое™ астено-невротического и кожного синдромов.

Практическая значимость работы. Определены клиниколабораторные показатели для включения в комплекс реабилитационных мероприятий иммуномодулятора цитокиновой природыронколейкина с использованием методики экстракорпоральной иммунофармакотерапии онкогине-кологическим больным после проведения им противоопухолевого лечения.

Установлена ассоциативная связь папилломавирусной инфекции, имеющей высокий онкогенный потенциал, с развитием цистаденокарци-номы яичников.

Отработаны иммунологические критерии достаточности иммуномодулирующей терапии ронколейкином больным со злокачественными опухолями яичников в реабилитационном периоде.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Клиническая картина больных со злокачественными опухолями яичников после проведения комплексного противоопухолевого лечения характеризуется признаками вовлечения в патологический процесс органов пищеварения, кровообращения, кожи и ее придатков, нервной системы и обусловлена непосредственно опухолевым процессом, эмоциональным и оперативным стрессом, побочным действием химиои лучевой терапии. Изменения в клинических показателях коррелируют с лабораторными признаками формирования вторичного иммунодефицитного состояния.

2. В опухолях яичников иммуногистохимическим методом верифицированы онкогенные папилломавирусы 16 и 18 типов, которые могут играть роль одного из этиологических факторов рака данной локализации.

3. Ронколейкин в системе реабилитационных мероприятий после комплексного лечения рака яичников обладает выраженной иммунокорри-гирующей эффективностью противоопухолевой и противовоспалительной направленности с клиническими проявлениями в виде улучшения функционального состояния со стороны органов пищеварения, кожных покровов, сердечно-сосудистой и нервной системы.

Апробация и практическая реализация. Результаты работы докладывались на международных конференциях «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 1996, 1998 гг.), на 1-й Всероссийской конференции по иммунотерапии (Сочи, 2003 г.), на научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004 г.).

Результаты работы внедрены в практику клиники военно-полевой терапии, акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, Ульяновского областного онкодиспансера.

Результаты, полученные в исследовании, используются в материалах при проведении практических занятий на клинических и профилактических кафедрах Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, 5 глав, в которых приведены данные аналитического обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследований, результаты собст ВЫВОДЫ.

1. У больных эпителиальным раком яичников после проведенного комплексного противоопухолевого лечения клиническая картина определялась наличием астено-невротического (93,3%), диспептического (86,7%), кардио-васкулярного (65,3%) и кожного синдромов (46,7%), являющихся осложнением проведенной противоопухолевой терапии.

2. Папилломавирусы человека с высоким онкогенным потенциалом при проведении иммуногистохимического исследования обнаруживаются в 75% больных серозной цистаденокарциномой, что свидетельствует о возможной ассоциативной связи вирусной инфекции с формированием рака яичников.

3. У больных со злокачественными опухолями яичников в период после комплексного противоопухолевого лечения отмечается выраженная лимфопения, снижение CD3, CD4, CD8, CD25 субпопуляций лимфоцитов, естественных киллеров, нарушения в цитокиновом спектре в виде уменьшения индуцированной продукции ИЛ-1, повышения уровня спонтанной продукции и содержания ФНО-а и ИЛ-1 в сыворотке, снижение индуцированной продукции ИЛ-2. Со стороны показателей неспецифической резистентности снижение базового НСТ-теста и показателей фагоцитарной активности нейтрофилов.

4. Фармакоиммунокоррекция ронколейкином онкогинекологических больных (рак яичников) в реабилитационном периоде приводит к достоверному повышению количества лимфоцитов, в том числе их CD3, CD4, CD8, CD25 и CD 16 фракций, к снижению спонтанной, индуцированной продукции ФНО-а, а так же нормализации содержания ИЛ-1 и ФНО-а в сыворотке крови, четырехкратному повышению индуцированной продукции ИЛ-2 при нормализации его спонтанной продукции и содержания в сыворотке, повышению фагоцитарной активности нейтрофилов.

5. Непосредственные клинические эффекты терапии ронколейкином в послеоперационном периоде заключаются в достоверном улучшении общего соматического состояния больных (в 28,5% случаев), регрессии диспептического (на 32%), кардиоваскулярного (на 20%), астено-невротического (на 6%) и кожного синдромов (на 12%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В работе стационаров, обеспечивающих реабилитацию онкогине-кологических больных в послеоперационном периоде, рекомендуется применять иммуномодулятор цитокиновой природы — ронколейкин.

2. При лечении целесообразно использовать методику экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ), заключающающейся в выделении лейкоцитов методом цитофереза (в количестве не менее 3×109/ л), инкубации с ронколейкином в дозе 1млн. ME в термостате в течение 1 часа с дальнейшей реинфузией клеток. На курс лечения одна — две процедуры с интервалом 1−2 дня.

3. Оценку иммунологического статуса оптимально проводить до начала, на следующий день и на 7−9 сутки после введения препарата.

4. Критерием достаточности иммуномодулирующей терапии ронколейкином будут являться повышение до нормативного уровня абсолютного количества лимфоцитов, в том числе их субпопуляций CD3, CD4, CD8, CD25 и CD 16- нормализация спонтанной и индуцированной продукции ФНО-а и ИЛ-1 и содержания их в сывороткеотсутствие спонтанной продукции и содержания в сыворотке ИЛ-2, и трех-, четырехкратное повышение его индуцированной продукцииа так же повышение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов.