Оптимизация антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных Klebesiella pneumoniae, в стационарах России

Патогенез нозокомиальных инфекций.18.

Глава 2. Нозокомиальные инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).21.

Локализация нозокомиальных инфекций в ОРИТ.28.

Возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ.28.

Глава 3. К. pneumoniae как возбудитель нозокомиальных инфекций в ОРИТ.31.

Факторы вирулентности клебсиелл.33.

Проблемы резистентности нозокомиальных 7<Г.pneumoniae.35.

Часть 2. Собственные исследования.40.

Глава 4. Объем и методы исследования.40.

Пациенты.40.

Клинический материал.40.

Штаммы.40.

Общие аспекты определения фармакодинамических параметров антибиотиков.41.

Приготовление агара.42.

Приготовление инокулюма.42.

Инокуляция чашек.43.

Инкубация чашек.43.

Определение значений МПК.43.

Интерпретация результатов определения чувствительности.44.

Контроль качества при определении чувствительности.45.

Выявление (3-лактамаз расширенного спектра.46.

Обработка данных и статистический анализ.47.

Глава 5. Результаты и обсуждение.48.

Пациенты.48.

Локализация инфекций, вызванных К. pneumoniae.52.

Клинический материал.53.

Общие результаты определения фармакодинамических параметров антибиотиков в отношении нозокомиальных К. pneumoniae.54.

Распространенность продукции БЛРС нозокомиальными штаммами К. pneumoniae.62.

Фармакодинамические параметры антибиотиков в отношении штаммов К. pneumoniae, продуцирующих БЛРС.64.

Фармакодинамические параметры антибиотиков в отношении штаммов К. pneumoniae, не являющихся продуцентами БЛРС.68.

Данные по отдельным центрам.85.

Областная детская клиническая больница, Иркутск.85.

Общая характеристика.85.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.85.

Выработка (3-лактамаз расширенного спектра.87.

Республиканская детская клинической больнице, Казань.88.

Общая характеристика.88.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.88.

Выработка (3-лактамаз расширенного спектра.90.

Городская клиническая больница № 2, г. Краснодар.91.

Общая характеристика.91.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.92.

Выработка (3-лактамаз расширенного спектра.93.

Клиническая больница скорой медицинской помощи, Красноярск.94.

Общая характеристика.94.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.94.

Выработка (3-лактамаз расширенного спектра.97.

НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко, Москва .98.

Общая характеристика.98.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.98.

Выработка (3-лактамаз расширенного спектра.100.

Городская клиническая больница № 15, Москва.101.

Общая характеристика.101.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.101.

Выработка (3-лактамаз расширенного спектра.103.

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева,.

Москва.104.

Общая характеристика.104.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.104.

Выработка (3-лактамаз расширенного спектра.106.

Областная клиническая больница, Новосибирск.107.

Общая характеристика.107.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.107.

Выработка (3-лактамаз расширенного спектра.109.

Областная клиническая больница, Омск.110.

Общая характеристика.110.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.110.

Выработка (3-лактамаз расширенного спектра.112.

Клиника военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии,.

Санкт-Петербург.113.

Общая характеристика.113.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.113.

Выработка р-лактамаз расширенного спектра.115.

Областная клиническая больница, Смоленск.116.

Общая характеристика.116.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.116.

Выработка (3-лактамаз расширенного спектра.118.

Республиканская больница, Якутск.119.

Общая характеристика.119.

Фармакодинамические параметры антибиотиков.119.

Выработка р-лактамаз расширенного спектра.121.

Распространенность ЬЛРС-п редуцирующих К. pneumoniae вОРИТ России.122.

Фармакодинамическая активность цефоперазона/сульбактама, амикацина, ципрофлоксацина, левофлоксацина в отношении БЛРСпродуцирующих К. pneumoniae в различных ОРИТ.124.

Цефоперазон/сульбактам.124.

Амикацин.124.

Ципрофлоксацин.125.

Левофлоксацин.126.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

128.

ВЫВОДЫ.132.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.134.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

136.

ПРИЛОЖЕНИЕ.156.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

БАЛ бронхо-альвеолярный лаваж.

БЛРС р-лактамазы расширенного спектра.

БЛРС+ штамм (ы), вырабатывающий (ие) БЛРС.

БЛРСштамм (ы), не вырабатывающий (ие) БЛРС.

ВМА Военно-медицинская академия.

ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения.

ГВКГ Главный военный клинический госпиталь.

ГКБ Городская клиническая больница.

ДККБ Детская краевая клиническая больница.

ДРКБ Детская республиканская клиническая больница.

ЖКТ желудочно-кишечный тракт.

ИДП инфекции дыхательных путей.

ИЛ интерлейкин.

ИМП инфекции мочевыводящих путей.

ИВЛ искусственная вентиляция лёгких.

КБСМП Клиническая больница скорой медицинской помощи.

ККБ Краевая клиническая больница.

МАКМАХ Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии.

МВП мочевыводящие пути.

ММА Московская медицинская академия.

МПК минимальная подавляющая концентрация.

НИИ научно-исследовательский институт.

НИИ НХ НИИ нейрохирургии.

НЦ ССХ Научный центр сердечно-сосудистой хирургии ОДКБ ' Областная детская клиническая больница.

ОКБ областная клиническая больница.

ОРИТ отделения реанимации и интенсивной терапии.

Р резистентный.

РБ Республиканская больница.

ССС сердечно-сосудистая система.

СУБД система управления базами данных.

У/Р умеренно-резистентный.

ЦНС центральная нервная система.

Ч чувствительный.

АТСС American Type Culture Collection — Американская коллекция типовых культур CDC Centers for Disease Control and Prevention — Центры no контролю заболеваемости и профилактике К. pneumoniae Klebsiella pneumoniae.

К. oxytoca Klebsiella oxytoca.

K. planticola Klebsiella plancticola.

К terrigena Klebsiella terrigena.

MYSTIC Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection.

— Ежегодная программа оценки чувствительности к меропенему п количество.

NCCLS National Committee for Clinical Laboratory Standards.

Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам США.

NNIS National Nosocomial Infections Surveillance — Национальная система контроля за нозокомиальными инфекциями.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

.

Нозокомиальные инфекции остаются наиболее частым типом осложнений, развивающихся у госпитализированных пациентов [75].. Пациенты, находящиеся на стационарном лечении, подвержены риску развития нозокомиальных инфекций в 4−15% случаев в результате колонизации госпитальной микрофлорой [140]. Нозокомиальные инфекции ухудшают прогноз, увеличивают длительность госпитализации и стоимость лечения, снижают эффективность антибактериальной терапии, способствуют распространению в стационаре резистентных штаммов.

Основную группу риска по развитию нозокомиальных инфекций составляют пациенты отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ): в ОРИТ развивается от 20 [148, 157] до 45% всех нозокомиальных инфекций стационара [64].

Несмотря на наблюдающееся в последние десятилетия возрастание роли грамположительных возбудителей и грибов в этиологии нозокомиальных инфекций, до 50% нозокомиальных инфекций в ОРИТ вызываются грамотрицательными возбудителями [146]. К. pneumoniae является одним из ведущих возбудителей нозокомиальных инфекций, вызывая от 2 до 20% всех нозокомиальных инфекций [131]. В структуре нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, частота выделения K. pneumoniae составляет 14−15% [29, 121]. Возрастающая резистентность К. pneumoniae к антибиотикам представляет собой наиболее серьезную проблему антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных данным возбудителем. Одним из основных клинически значимым механизмом антимикробной резистентности К. pneutnoniae является выработка р-лактамаз расширенного спектра.

Для рационального использования антибактериальных препаратов при нозокомиальных инфекциях, вызванных К. pneumoniae, у пациентов, находящихся на стационарном лечении, необходимы национальные и локальные данные о фармакодинамических параметрах антибиотиков в отношении данного возбудителя. Проведение комплексного исследования в различных регионах России, направленного на определение места К. pneumoniae в структуре грамотрицательных нозокомиальных возбудителей, получение современных данных о фармакодинамических параметрах антибиотиков в отношении нозокомиальных клебсиелл, позволит разработать подходы для оптимизации использования антибактериальных препаратов при терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К pneumoniae.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обосновать рациональный выбор антибактериальных препаратов для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, в стационарах России, с учетом данных о фармакодинамических характеристиках антибиотиков.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследовать пациентов с нозокомиальными инфекциями, вызванными грамотрицательными возбудителями, в ОРИТ стационаров различных регионов России для выявления распространенности нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae.

Получить данные по фармакодинамической активности антибиотиков в отношении нозокомиальных К. pneumoniae.

Определить распространенность продуцентов (3-лактамаз расширенного спектра среди нозокомиальных штаммов К. pneumoniae. Определить фармакодинамические параметры антибиотиков в отношении К. pneumoniae, продуцирующих (3-лактамазы расширенного спектра. Разработать рекомендации по выбору антибиотиков для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae на основании.

1.

2.

3.

4. полученных данных по фармакодннамнческой активности антибиотиков и распространенности продуцентов Р-лактамаз расширенного спектра.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые проведено исследование антимикробной резистентности нозокомиальных штаммов К. pneumoniae, выделенных в ОРИТ 29 стационаров различных регионов России.

2. Получены данные о фармакодинамических параметрах 21 антибиотика в отношении нозокомиальных штаммов К. pneumoniae.

3. Получены данные о распространенности штаммов, продуцирующих Р-лактамазы расширенного спектра, среди нозокомиальных штаммов К. pneumoniae.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

1. На основании изучения фармакодинамических параметров выявлены наиболее активные антибиотики для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, в ОРИТ стационаров России.

2. С учетом полученных данных о распространенности К. pneumoniae, продуцирующих Р-лактамазы расширенного спектра, выявлена необходимость обязательного тестирования всех нозокомиальных штаммов К. pneumoniae на предмет продукции Р-лактамаз расширенного спектра.

3. Разработаны предложения по оптимизации выбора антибиотиков для терапии инфекций, вызванных К. pneumoniae, в ОРИТ стационаров России.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. К. pneumoniae является одним из основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ стационаров России.

2. Штаммы К. pneumoniae, вызывающие нозокомиальные инфекции в ОРИТ стационаров России, характеризуются высоким уровнем резистентности к цефалоспоринам III-IV поколений, ингибиторозащищенным пенициллинам, аминогликозидам, фторхинолонам, ко-тримоксазолу.

3. Для нозокомиальных штаммов К. pneumoniae, выделенных в ОРИТ, характерна высокая распространенность продукции (3-лактамаз расширенного спектра.

4. Карбапенемы являются максимально активными в отношении нозокомиальных К. pneumoniae.

5. Выявлены отличия фармакодинамических параметров антибиотиков в отношении нозокомиальных К. pneumoniae в ОРИТ различных стационаров России.

6. Выбор антибиотиков для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, необходимо осуществлять на основании локальных данных о фармакодинамических параметров антибиотиков и распространенности штаммов, продуцирующих (3-лактамаз расширенного спектра.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются в работе СОКБ и микробиологической лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии, г. Смоленск. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, на конференциях и семинарах Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ).

АПРОБАЦИЯ.

Результаты исследования представлены на XIV Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Прага, 2004 г.), на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), конференции молодых ученых СГМА (Смоленск, 2005 г.), VII Международной конференции MAKMAX/ESCMID (Москва, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.), VII Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Флоренция, 2005), 45 Междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Вашингтон, 2005), 16 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Ницца, 2006 г.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, фармакологии, микробиологии, терапии ФПК и 1111С, урологии, эндокринологии, факультетской хирургии и НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии (2006 г.).

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 7 — в зарубежной печати, 7 — в центральной печати, 1 — в местной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 32 отечественных и 138 иностранных источника. Материалы иллюстрированы 25 таблицами, 42 рисунками, содержат 1 приложение.

выводы.

1. К. pneumoniae является одним из основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ российских стационаров (третий по частоте возбудитель грамотрицательных нозокомиальных инфекций, доля в структуре грамотрицательных возбудителей — 13,8%) и наиболее частым представителем семейства Enterobacteriaceae (30,3% среди нозокомиальных энтеробактерий). В ряде стационаров К. pneumoniae являлись превалирующими грамотрицательными возбудителями, составляя от 24,5 до 43,6% в структуре грамотрицательных возбудителей, а также наиболее частым представителем семейства Enterobacteriaceae, составляя 32,9−69,4% в структуре нозокомиальных энтеробактерий.

2. Наиболее оптимальными фармакодинамическими параметрами в отношении нозокомиальных К. pneumoniae характеризовались карбапенемы: чувствительность к имипенему и меропенему составила 100%, к эртапенему — 97,4%) при значениях МПК50 и МПК90 имипенема 0,25 и 0,5 мг/л, меропенема — 0,06 и 0,125 мг/л, эртапенема — 0,06 и 0,5 мг/л, соответственно.

3. Нозокомиальные штаммы К. pneumoniae в стационарах России отличаются высоким уровнем резистентности к пенициллинам (ампициллину — 99,5%, пиперациллину — 85,9%), ингибиторозащищенным пенициллинам (амоксициллину/клавуланату — 73,8%), пиперациллину/тазобактаму — 42,4%, тикарциллину/клавуланату -84,8%>) цефалоспоринам III-IV поколений (цефотаксиму — 75,7%, цефтриаксону — 75,5%, цефоперазону — 11,6%, цефтазидиму — 57,1%, цефепиму — 61,4%), аминогликозидам (амикацину — 31,4%, гентамицину -75,3%>), фторхинолонам (ципрофлоксацину — 38,1%), левофлоксацину -26,7%).

4. Нозокомиальные штаммы К. pneumoniae в стационарах России характеризуются высокой частотой продукции [3-лактамаз расширенного спектра (81,4%), которая варьирует от 64,2% (Областная клиническая больница, Томск) до 100% (Краевая клиническая больница, Владивосток).

5. Штаммы К. pneumoniae, вырабатывающие Р-л актам азы расширенного спектра, проявляют высокую частоту перекрестной резистентности к ингибиторозащищенным Р-лактамам (амоксициллину/клавуланату — 87,7%, пиперациллину/тазобактаму — 50,6%, цефоперазону/сульбактаму -35,7%), ассоциированной резистентности к фторхинолонам (ципрофлоксацину — 43,9%, левофлоксацину — 30,1%), аминогликозидам (гентамицину — 89,5%, амикацину — 38,6%).

6. Для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, в стационарах России препаратами выбора являются карбапенемы (имипенем, меропенем, эртапенем). Амикацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, цефоперазон/сульбактам могут быть рекомендованы для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, только на основании результатов определения чувствительности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В связи с высоким распространением БЛРС среди нозокомиальных штаммов К. pneumoniae, все нозокомиальные штаммы К. pneumoniae необходимо исследовать на предмет продукции БЛРС.

2. Рекомендации по терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, должны быть основаны на локальных данных по резистентности этого возбудителя и распространенности штаммов, продуцирующих БЛРС.

3. Препаратами выбора в стационарах с высокой распространенностью штаммов К. pneumoniae, продуцирующих БЛРС, являются карбапенемы.

4. Препаратами выбора в стационарах с низкой распространенностью штаммов К. pneumoniae, продуцирующих БЛРС, наряду с карбапенемами являются амоксициллин/клавуланат пиперациллин/тазобактам, цефалоспорины III-IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефепим), цефоперазон/сульбактам, амикацин, гентамицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин.

5. Препаратами выбора для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных К. pneumoniae, до получения результатов чувствительности являются: в Областной детской клинической больнице, ИркутскГородской клинической больнице № 2, КраснодарКлинической больнице скорой медицинской помощи, КрасноярскГородской клинической больнице № 15, МоскваОбластной клинической больнице, НовосибирскКлинике военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург — карбапенемы;

Детской краевой клинической больнице, Казань, Республиканской больнице, Якутск — амикацин, карбапенемы;

НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко, Москвацефоперазон/сульбактам, амикацин, карбапенемы;

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулевалевофлоксацин, карбапенемы;

Областной клинической больнице, Омск — амикацин, левофлоксацин, карбапенемы;

Областная клиническая больница, Смоленск цефоперазон/сульбактам, ципрофлоксацин, левофлоксацин, карбапенемы.