Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Молекулярные основы болезни Альцгеймера

Диссертация: Молекулярные основы болезни Альцгеймера
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Клонирование гена АРР, кодирующего белок-предшественник A (i пептида, и картирование его на хромосоме 21 заложило основы современного подхода к исследованию болезни Альцгеймера. Последовавшая за этим открытием наша работа и развитие исследований в области изучения болезни Альцгеймера подтвердили основные предсказания о том, что перепроизводство АР пептида и неспособность организма справиться… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • 1. Общее описание болезни
    • 1. 1. Первый случай. История развития исследований
    • 1. 2. Клиническая картина
    • 1. 3. Патологические изменения мозга
    • 1. 4. Эпидемиология
    • 1. 5. Генетика
      • 1. 5. 1. АРР — предшественник амилоида
      • 1. 5. 2. Пресенилин 1 и пресенилин
      • 1. 5. 3. Аполипопротеин Е
      • 1. 5. 4. Тау
  • РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
  • 1. Клонирование и картирование гена АРР
  • 2. Внутриклеточные процессы
    • 2. 1. Экспрессия и гиперэкспрессия АРР
    • 2. 2. Регуляция экспрессии АРР
    • 2. 3. Процессирование АРР
    • 2. 4. Локализация пресенилина и его роль в адгезии клеток
    • 2. 5. АРР и убиквитин-протеосомная система деградации белков
    • 2. 6. Митотический нуклеолин в НФК
      • 2. 6. 1. Антигеном TG-3 является митотический нуклеолин
      • 2. 6. 2. Фосфорилирование нуклеолина киназой p34Cdc2 создаёт эпитоп TG
      • 2. 6. 3. Временные и пространственные изменения нуклеолина в митозе
      • 2. 6. 4. Два вида нуклеолина в митотических клетках
      • 2. 6. 5. Распределение нуклеолина в мозге при болезни Альцгеймера
      • 2. 6. 6. Присутствие митотического нуклеолина в НФК
  • 3. Внеклеточные процессы
    • 3. 1. Взаимодействие Ар пептида и апоЕ
      • 3. 1. 1. Аполипопротеин Е е4 является фактором риска БА
      • 3. 1. 2. апо ЕЗ и апо Е4 по-разному взаимодействуют с АР пептидом
      • 3. 1. 3. Зависимость количества амилоида от изоформы апоЕ
    • 3. 2. Секвестрирование Ар пептида
      • 3. 2. 1. Транстиретин-основной секвестрирующий белок
      • 3. 2. 2. Влияние НСПВЛ на уровень ТТР
      • 3. 2. 3. Влияние интерлейкинов 1 и 6 на уровень ТТР
  • 4. Природа генетических форм прионовых заболеваний
    • 4. 1. Сходство между болезнью Альцгеймера и прионовыми заболеваниями
    • 4. 2. Заболевание Кройцфельдта-Якоба и мутации в гене PRNP
    • 4. 3. Болезнь Герстмана-Стройслера-Шейнкера и мутация в гене PRNP

Молекулярные основы болезни Альцгеймера (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Болезнь Альцгеймера является основной причиной слабоумия у пожилых людей и проявляется как прогрессирующая нейродегенерация мозга. Основными патологическими изменениями при этой болезни являются межклеточные отложения амилоида в мозгу и внутринейронные накопления фибриллярных клубков, преимущественно в коре головного мозга и гиппокампе. Постепенная и прогрессирующая потеря памяти и главных функций интеллекта у больных обычно начинает проявляться примерно с 65 лет. Болезнь прогрессирует в течение многих лет и в итоге приводит к прекращению основных функций мозга и полному распаду личности. Лечения в настоящее время нет и болезнь неизбежно кончается смертью. В редких случаях болезнь возникает в более раннем возрасте и иногда носит семейный характер. Однако, около 85% случаев являются спорадическими и представляют собой так называемую позднюю форму болезни. Начиная с 65 лет количество случаев удваивается каждые пять лет, и около 50% людей, доживших до 85−90 лет, заболевают болезнью Альцгеймера. С увеличением продолжительности жизни в экономически развитых странах количество больных возрастает экспоненциально и уже исчисляется миллионами. Стоимость ухода за больными, с учетом потерянного рабочего времени членов семьи, исчисляется в сотнях миллиардов долларов. Болезнь Альцгеймера представляет собой не только личную трагедию семьи, но уже начинает превращаться в общенациональный кризис во всех экономически развитых странах мира. С улучшением уровня жизни в странах с активно развивающейся экономикой продолжительность жизни населения увеличивается и с ней увеличивается количество больных болезнью Альцгеймера. Таким образом, болезнь Альцгеймера переступила границы экономически развитых стран и становится глобальной медицинской проблемой человечества XXI века.

Хотя болезнь была впервые описана в 1906 году, причины заболевания были неизвестны и долгое время подозревалось, что старческое слабоумие является результатом естественного старения организма. Только в середине 60-х годов было показано, что амилоидные отложения и внутринейронные фибриллярные сгустки являются характерными изменениями мозга, присущими именно больным болезнью Альцгеймера. Однако, ответов на вопросы о причинах и природе заболевания и о процессах, ведущих к характерной патологии мозга, не было, как не было и ответа на вопрос почему у больных синдромом Дауна, явно генетической детской болезнью, к 30−40 годам развиваются характерные патологические изменения мозга, идентичные изменениям, наблюдаемым у больных болезнью Альцгеймера.

Целями данной работы являлось выяснение причин, вызывающих болезнь Альцгеймера, и изучение молекулярных процессов, ведущих к характерным патологическим изменениям мозга больных.

Все научные результаты полученные в работе являются оригинальными. В частности, был клонирован ген АРР, кодирующий 4 кДа Ар пептид, основной компонент амилоидных отложений. Обнаружено, что Ар пептид является фрагментом большого белка АРР — предшественника амилоида (amyloid precursor protein). Ген АРР был картирован на хромосоме 21. Таким образом, была объяснена причина идентичности характерных патологических изменений в мозгу больных с синдромом Дауна и больных болезнью Альцгеймера. Предсказано, что перепроизводство Ар пептида является основой патологии болезни Альцгеймера. Показано, что в мозгу экспрессия гена АРР носит сложный региональный характер. Обнаружено, что по сравнению с контролем, у больных уровень мРНК АРР в мозгу повышен. Показано, что у гена АРР сложная траскрипционная структура и синтезируются три изоформы белка, АРР695, АРР751 и АРР770. Идентифицированы ключевые элементы промотора АРР, отвечающие за базовую и модулируемую активность гена.

Показано, что белок АРР подвергается протеолитическому расщеплению. Показано, что пресенилин, участвующий в процессировании АРР, находится на поверхности клеток и участвует в межклеточной адгезии.

Обнаружено, что АРР деградируется убиквитин-протеосомной системой и что АР пептид блокирует деградацию белков, связываясь с внутренними активными центрами протеосом.

Показано, что Ар пептид взаимодействует с АРР и с аполипопротеином Е (апоЕ), причем взаимодействие с изоформами апоЕ4 и апоЕЗ различны.

Исследована корреляция между изоформами ароЕ и болезнью.

Альцгеймера и показана ассоциация аллели апоЕ4 с поздней превалирующей формой болезни. Показано, что наличие аллели апоЕ4 ассоциировано с увеличением количества амилоида в мозгу больных.

Постулирована гипотеза секвестрирования АР пептида и найден главный секвестрирующий белок — преальбумин (transthyretin — ТТР). Показано, что ТТР предотвращает образование амилоида. Определена ключевая аминокислота ТТР, ответственная за взаимодействие ТТР с Ар пептидом. Показано, что нестероидные противовоспалительные лекарства, которые способствуют предотвращению болезни Альцгеймера, повышают уровень ТТР.

Исследования внутринейронных нейрофибриллярных клубков (НФК) привело к открытию особой митотической формы фосфолирированного нуклеолина в цитоплазме нейронов гипокампа больных болезнью Альцгеймера. Идентифицирован уникальный эпитоп этой формы нуклеолина и показано, что стерически он идентичен эпитопу белка тау, главного компонента НФК.

В дополнение, открыта первая мутация в сходном с болезнью Альцгеймера нейродегенеративном заболевании — болезни Кройцфельдта-Якоба и, таким образом, доказана генетическая основа этой болезни. Кроме того, открыта первая мутация, вызывающая другое также сходное с болезнью Альцгеймера заболевание, синдром Герстманна-Страуслера-Шейнкера. Обе мутации обнаружены в гене приона ПРНП (предшественника нормального приона). Дополнительные мутации этого гена, приводящие к изменению числа повторов в белке приона, также были открыты в случае болезни Кройцфельдта-Якоба.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

выводы.

1. A3 пептид, основной компонент амилоидных отложений в мозге больных болезнью Альцгеймера, закодирован в геноме человека и образуется в результате протеолитического расщепления большого белка-предшественника — АРР.

2. Ген АРР находится на хромосоме 21, имеет сложную транскрипционную единицу, в которой закодировано три изоформы АРР. В мозге превалируют изоформы АРР, содержащие домен KPI. В мозге больных болезнью Альцгеймера уровень экспрессии гена АРР повышен.

3. Свободный A3 пептид связывается с внутренними активными центрами протеосом, блокируя тем самым деградацию белков и приводя к накоплению убиквитиновых коньюгатов.

4. Пресенилин 1, участвующий в протеолитическом расщеплении АРР и образовании Ар пептида, находится на плазматической мембране.

5. Фосфорилированный киназой p34cdc2 нуклеолин ассоциируется с митотическими хромосомами и, кроме того, является компонентом НФК.

6. В межклеточном пространстве Ар пептид связывается с АРР, аполипопротеином Е, и TTR. При этом взаимодействие с апоЕ зависит от изоформы апоЕ и приводит к значительному накоплению амилоида в мозге гомозиготов апоЕ4 больных болезнью Альцгеймера. Аллель апоЕ4 является фактором риска болезни Альцгеймера. Главным секвестрирующим Ар пептид белком является TTR. Секвестрирование Ар пептида предотвращает образование амилоида.

7. Определённые нестероидные противовосполительные лекарства повышают уровень TTR, тогда как цитокины интерлейкин-1 и интерлейкин-6, присутствующие в мозге больных болезнью Альцгеймера, приводят и к снижению TTR, и к гиперэкспрессии АРР.

8. Мутации в кодоне 102 и в кодоне 200 гена PRNP вызывают сходные с болезнью Альцгеймера нейродегенеративные заболевания СГСШ и БКЯ, характеризуемые образованием PRP амилоида.

9. В основе болезни Альцгеймера лежит нарушение баланса между производством естественного метаболита Ар и его выводом из организма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Клонирование гена АРР, кодирующего белок-предшественник A (i пептида, и картирование его на хромосоме 21 заложило основы современного подхода к исследованию болезни Альцгеймера. Последовавшая за этим открытием наша работа и развитие исследований в области изучения болезни Альцгеймера подтвердили основные предсказания о том, что перепроизводство АР пептида и неспособность организма справиться с избытком Ар пептида является основой болезни Альцгеймера и причиной молекулярно-патологических изменений в мозге больных. Как генетические факторы, так и факторы окружающей среды оказывают влияние на перепроизводство Ар пептида. Оно может быть достигнуто за счёт гиперэкспрессии гена АРР под влиянием цитокинов, таких как интерлейкин-1, который в больших количествах обнаруживают в тканях мозга больных. Мутации в гене АРР, вызывающие болезнь Альцгеймера, тоже увеличивают количество производимого Ар пептида и, соответственно, амилоида. Мутации в генах пресенилинов 1 и 2, вызывающих болезнь Альцгеймера, тоже приводят к увеличению производства Ар пептида, так как пресенилины участвуют в процессинге АРР и генерации Ар пептида. Аллель аполипопротеин Е4, которая является фактором риска болезни Альцгеймера, взаимодействует с Ар пептидом таким образом, что в мозге больных, имеющих эту аллель, накапливается значительно больше амилоида. Ар пептид является ингибитором протеосом, вызывая полную блокаду специфической энзиматической активности важнейшего процесса деградации белков. Ингибирование протеосом объясняет наличие убиквитиновых коньюгатов недеградированных белков, которые накапливаются в нейронах мозга больных болезнью Альцгеймера. Производимый в норме Ар пептид токсичен и самоагрегирует, образуя амилоид. Однако, как и любой метаболит, Ар пептид выводится из организма. Открытый нами механизм секвестрирования Ар пептида белком TTR защищает человека от токсичности Ар пептида и его амилоидных агрегатов. У больных болезнью Альцгеймера количество TTR падает, сдвигая тем самым баланс в сторону накопления Ар пептида. Положение усугубляется тем, что связанные с воспалительными процессами и накапливаемые в мозгу больных цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6 приводят не только к гиперэкспрессии гена АРР, но и к снижению уровня TTR. Таким образом, болезнь Альцгеймера является полигенной и многофакторной болезнью, которая происходит в результате нарушения баланса между производством естественного метаболита Ар пептида и его выводом из организма. Анализ гена PRNP выявил мутации, вызывающие нейродегенеративные болезни, во многом сходные с болезнью Альцгеймера. Как и при болезни Альцгеймера, генетические мутации, объясняющие только часть случаев, приводят к образованию уникального амилоида.

Показать весь текст

Список литературы

  1. A. (1907) Uber eine eigenartige Erkangkung der Hirnrinde. Allg Z Psychiatrie Psych-Gerichtliche Med. 64: 146−148
  2. American-Health-Assistance-Foundation. (1998) Facts on Alzheimer’s Disease.
  3. American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition (Washington, DC: American Paychiatric Association.
  4. Anthony JC, Breitner JC, Zandi PP, Meyer MR, Jurasova I, Norton MC, Stone SV.(2000). Reduced prevalence of AD in users of NSAIDs and H2 receptor antagonists: the Cache County study. Neurology. 54:2066−71.
  5. Bahmanyar, S., Higgins, G.A., Goldgaber, D., Lewis, D.A., Morrison, J.H., Wilson, J.H., Shankar, S.K., Gajdusek, D.C. (1987) Localization of amyloid beta protein messenger RNA in brains from patients with Alzheimer’s disease. Science, v.237, 77−80.
  6. Baumann, К., E.M. Mandelkow, J. Biernat, H. Piwnica-Worms, and E. Mandelkow. (1993) Abnormal Alzheimer'-like phosphorylation of tau-protein by cyclin-dependent kinases cdk2 and cdk5. FEBS Lett. 336:417−424.
  7. Bhasin, R., Gregori, L., Morozov, I., Goldgaber, D. (1994). A processing pathway for amyloid I-protein precursor generates a secreted form with an intact carboxyl terminus. Amyloid: Int.J.Exp.Clin.Invest. v. l, 221−231.
  8. Borchelt DR, Thinakaran G, Eckman CB, Lee MK, Davenport F, Ratovitsky T, Prada CM, Kim G, Seekins S, Yager D, Slunt HH, Wang R, Seeger M, Levey
  9. Al, Gandy SE, Copeland NG, Jenkins NA, Price DL, Younkin SG, Sisodia SS. (1996) Familial Alzheimer’s disease-linked presenilin 1 variants elevate APl-42/1−40 ratio in vitro and in vivo. Neuron 17: 1005−1013
  10. Braak H, and Braak E. (1995) Staging of Alzheimer’s disease-related neurofibrillary changes. Neurobiol Aging. 16:271−8- discussion 278−84.
  11. Busser J, and Geldmacher DS, Herrup K. (1998) Ectopic cell cycle proteins predict the sites of neuronal cell death in Alzheimer’s disease brain. J Neurosci. 18(8):2801−7.
  12. Capell A, Steiner H, Romig H, Keck S, Baader M, Grim MG, Baumeister R, Haass C. (2000) Presenilin-1 differentially facilitates endoproteolysis of the -amyloid precursor protein and Notch. Nat Cell Biol 2: 205−211
  13. Checler F and Vincent В (2002). Alzheimer’s and prion diseases: distinct pathologies, common proteolytic denominators. Trends in Neurosciences. 25:616−20
  14. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses AD, Haines JL, Pericak-Vance MA. (1993) Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science. 261:921−3
  15. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses AD, Haines JL, Pericak-Vance MA. (1993) Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onsetfamilies. Science 261: 921−923
  16. Cotran R., Kumar V., and Robbins S. (1994) The Central Nervous System. In Pathologic Basis of Disease (Philadelphia: W.B. Saunders Company). 1329−1331
  17. Davis, F.M., T.Y. Tsao, S.K. Fowler, and P.N. Rao. (1983) Monoclonal antibodies to mitotic cells. Proc Nat Acad Sci. 80:2926−2930.
  18. DeMattos R. (1998) Cellular localization and isoformspecific interactions of apolipo-protein E with neuronal cells in cukture. (Doctoral Dissertation. State University of New York at Stony Brook)
  19. De Strooper B, Saftig P, Craessaerts K, Vanderstichele H, Guhde G, Annaert W, Von Figura K, VanLeuven F. (1998) Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein. Nature 391: 387−390
  20. De Vrij FMS, Sluijs JA, Gregori L, Fischer DF, Hermens WTJMC, Goldgaber, D., Verhaagen J, van Leeuwen FW, Hoi EM. Mutant ubiquitin expressed in Alzheimer’s disease causes neuronal death. FEBS Letters, v. 15, 2680−8, 2001.
  21. Dranovsky, A., Goldfarb, L., Gajdusek, D.C., Goldgaber, D. (1995). Apolipoprotein E e4 allele does not correlate with amyloid plaques in transmissible spongiform encephalopathies. Amyloid: Int.J.Exp.Clin.Invest, v.2, 25−31
  22. Dranovsky A, Vincent I, Gregory L, Schwarzman A, Colflesh D, Enghild J,
  23. Strittmatter W, Davies P, Goldgaber, D. (2001) Cdc2 phosphorylation of nucleolin demarcates mitotic stages and Alzheimer’s disease pathology. Neurobiology og Aging, v.22, 517−528.
  24. Esler WP, Kimberly WT, Ostaszewski BL, Diehl TS, Moore CL, Tsai JY, Rahmati T, Xia W, Selkoe DJ, Wolfe MS. (2000) Transition-state analogue inhibitors of y-secretase bind directly to presenilin-1. Nat Cell Biol 2: 428−434
  25. Gandy, S.E., Bhasin, R., Ramabhadran, T.V., Koo, E.H., Price, D.L., Goldgaber, D., Greengard, P., (1992). Alzheimer’s I/A4-amyloid precursor protein: evidence for putative amyloidogenic fragment. J Neurochem v.58, 383−386.
  26. Glenner GG and Wong CW. (1984) Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem. Biophys. Res. Commun. 120:885−890
  27. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, Giuffra L, Haynes A, Irving N, James L, et al. (1991) Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer’s disease. Nature 349: 704−706
  28. AM. (1997) Molecular genetics of Alzheimer’s disease. Geriatrics. 52 Suppl 2: S9−12.
  29. Goedert M, Spillantini MG, Hasegawa M, Jakes R, Crowther RA, and Klug A. (1996) Molecular dissection of the neurofibrillary lesions of Alzheimer’s disease. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 61:565−73.
  30. Goedert M, Jakes R, Spillantini MG, Hasegawa M, Smith MJ, Crowther RA. (1996) Assembly of microtubule-associated protein tau into Alzheimer-like filamentsinduced by sulphated glycosaminoglycans. Nature 383: 550−553
  31. , D. (1991). Anticipating the anti-prion protein. Nature v. 351, 106.
  32. Goldgaber, D., Harris, W.H., Hla, Т., Maciag, Т., Donnely, R.J., Jacobsen, J.S., Vitek, M.P., and Gajdusek, D.C. (1989). Interleukin-1 regulates synthesis of amyloid b-protein precursor mRNA in human endothelial cells. PNAS, v.86, 7606−7610.
  33. Goldgaber, D., Lerman, M.I., McBride, O.W., Saffiotti, U., and Gajdusek, D.C. (1987) Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brain amyloid of Alzheimer’s disease. Science, v.235, 877−880.
  34. Goldgaber, D., Schmechel, D.E., Odenwald, W.F. (1991). Hox-1.3, amyloid b-protein precursor and aging. Brain Research Reviews, v. 16, 15−44.
  35. Goldgaber, D., Schwarzman, A.I., Bhasin, R., Gregori, L., Schmechel, D., Saunders, A.M., Roses, A.D., Strittmatter, W.J. (1993). Sequestration of amyloid beta-peptide. Ann. NY Acad. Sci. v.695,139−43.
  36. Goldgaber, D., Teener, J.W., and Gajdusek, D.C. (1988). Multiple forms of amyloid b-protein precursor mRNAs. Discuss Neurosci V, No. 3, 40−46.
  37. Goldfarb, L., Brown, P., Goldgaber, D., Garruto, R.M., Yanagihara, R., Asher, D.M., Gajdusek, D.C. (1990). Identical mutation in unrelated patients with Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet, v.336, 174−175.
  38. Gotz J, Chen F, van Dorpe J, Nitsch RM. (2001). Formation of neurofibrillary tangles in P3011 tau transgenic mice induced by Ap42 fibrils. Science 293: 14 911 495
  39. Gregori, L., Bhasin, R., Goldgaber, D. (1994). Ubiquitin-mediated degradative pathway degrades the extracellular but not the intracellular form of amyloid beta-protein precursor. BBRC v.203,1731−1738.
  40. Gregori, L., Fuchs, C., Figueiredo-Pereira, M.E., Van Nostrand, W.E., Goldgaber, D. (1995). Amyloid I-protein inhibits ubiquitin-dependent protein degradation in vitro. JBC v.270, 19 702−19 708.
  41. Gregori, L., Hainfeld, J.F., Simons, M.N., Goldgaber, D. (1997). Binding of amyloid beta protein to the 20 S proteasome. JBC v.272, 58−62.
  42. Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Quinlan M, Tung YC, Zaidi MS, Wisniewski HM. (1986) Microtubule-associated protein tau. A component of Alzheimer paired helical filaments. J Biol Chem 261: 6084−6089
  43. Gu Y, Misonou H, Sato T, Dohmae N, Takio K, Ihara Y. (2001) Distinct intramembrane cleavage of the (i-amyloid precursor protein family resembling y-secretase-like cleavage of Notch. J Biol Chem 276: 35 235−35 238.
  44. Haass C, Schlossmacher MG, Hung AY, Vigo-Pelfrey C, Mellon A, Ostaszewski BL, Lieberburg I, Koo EH, Schenk D, Teplow DB, Selkoe DJ. (1992) Amyloid P-peptide is produced by cultured cells during normal metabolism. Nature 359: 322−325
  45. J. (1997) Amyloid, the presenilins and Alzheimer’s disease. Trends Neurosci. 20(4): 154−9.
  46. Hasegawa M, Smith MJ, Goedert M. (1998) Tau proteins with FTDP-17 mutations have a reduced ability to promote microtubule assembly. FEBS Lett 437:207−210
  47. Huang, D., Martin, M., Hu, D., Roses, A.D., Goldgaber, D., Strittmatter, W.J. (1993). Binding of IgG to amyloid IA4 peptide via the heavy-chain hinge region with preservation of antigen binding. J. Neuroimmunol. v 48, 199−203.
  48. Hutton M, Hardy J. (1997) The presenilins and Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet. 6(10): 1639−46.
  49. Jicha, G.A., E. Lane, I. Vincent, L. Otvos, Jr., R. Hoffmann, and P. Davies. (1997) A conformation- and phosphorylation-dependent antibody recognizing the paired helical filaments of Alzheimer’s disease. J Neurochem. 69:2087−2095.
  50. Kang J, Lemaire HG, Unterbeck A, Salbaum JM, Masters CL, Grzeschik KH, Multhaup G, Beyreuther K, Muller-Hill B. (1987) The precursor of Alzheimer’s disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor. Nature 325: 733 736
  51. Kondo J, Honda T, Mori H, Hamada Y, Miura R, Ogawara M, Ihara Y. (1988) The carboxyl third of tau is tightly bound to paired helical filaments. Neuron 1: 827−834
  52. Lee VM, Balin BJ, Otvos L Jr, Trojanowski JQ. (1991) A68: a major subunit of paired helical filaments and derivatized forms of normal tau. Science 251: 675 678
  53. Levitan D., and Greenwald I. (1995) Facilitation of lin-12-mediated signalling by sel-12, a Caenorhabditis elegans SI82 Alzheimer’s disease gene. Nature.377:351−4.
  54. Li D, Dobrowolska G, and Krebs EG. (1996) The physical association of casein kinase 2 with nucleolin.: J Biol Chem. 271(26): 15 662−8.
  55. Liu, W.K., R.T. Williams, F.L. Hall, D.W. Dickson, and S.H. Yen. (1995) Detection of a cdc2-related kinase associated with Alzheimer paired helical filaments. Am J Path. 146:228−238.
  56. Masters CL, Simms G, Weinman NA, Multhaup G, McDonald BL, Beyreuther K. (1985) Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 82: 4245−4249
  57. Mawal-Dewan, M., C.S. Parimal, M. Abdel-Ghani, D. Shalloway, and E. (1992) Racker. Phosphorylation of tau protein by purified p34 cdc28 and a related protein kinase. J Biol Chem. 267:19 705−19 709.
  58. McGeer PL, and McGeer EG (1995) The inflammatory response system of brain: implications for therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases. Brain Res Rev 21:195−218
  59. McGeer PL, McGeer EG (1999) Inflammation of the brain in Alzheimer’s disease: implications for therapy. J Leukoc Biol 65:409−415
  60. McGeer PL, Schulzer M, McGeer EG. (1996). Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer’s disease: a review of 17 epidemiologic studies. Neurology 47:425−32
  61. McShea A, Harris PLR, Webster KR, Wahl AF, and Smith MA. (1997) Abnormal Expression of the Cell Cycle Regulators P16 and Cdk4 In Alzheimer’s Disease. American Journal of Pathology. 150: 1933−1939
  62. Miyasaka T, Morishima-Kawashima M, Ravid R, Heutink P, van Swieten JC, Nagashima K, Ihara Y. (2001) Molecular analysis of mutant and wild-type tau deposited in the brain affected by the FTDP-17 R406W mutation. Am J Pathol 158:373−379
  63. Miyasaka T, Morishima-Kawashima M, Ravid R, Kamphorst W, Nagashima K, Ihara Y. (2001) Selective deposition of mutant tau in the FTDP-17 brain affected by the P301L mutation. JNeuropathol Exp Neurol 60: 872−884
  64. Mori H, Kondo J, Ihara Y. (1987) Ubiquitin is a component of paired helical filaments in Alzheimer’s disease. Science 235: 1641−1644
  65. Morishima-Kawashima M, Hasegawa M, Takio K, Suzuki M, Titani K, Ihara Y. (1993) Ubiquitin is conjugated with amino-terminally processed tau in paired helical filaments. Neuron 10: 1151−1160
  66. Morishima-Kawashima M, Hasegawa M, Takio K, Suzuki M, Yoshida H, Titani K, Ihara Y. (1995) Proline-directed and non-proline-directed phosphorylation of PHF-tau. J Biol Chem 270: 823−829
  67. Nagy Z, Esiri MM, and Smith AD. (1997) Expression of cell division markers in the hippocampus in Alzheimer’s disease and other neurodegenerative conditions. Acta Neuropathol (Berl). 93(3):294−300.
  68. E.A., (1993) Cellular substrates of p34cdc2 and its companion cyclin-dependent kinases. Trends Cell Biol 3: pp. 296−301
  69. Nukina N, Ihara Y. (1986) One of the antigenic determinants of paired helical filaments is related to tau protein. JBiochem (Tokyo) 99: 1541−1544.
  70. Paudel, H., J. Lew, Z. Ali, and J.H. Wang. (1993) Brain proline-directed kinase phosphorylates tau on sites that are abnormally phosphorylated in tau associated with Alzheimer’s disease helical filaments. J Biol Chem. 268:23 512−23 518.
  71. Petit A, Bihel F, Alves da Costa C, Pourquie O, Checler F, Kraus JL. (2001) New protease inhibitors prevent y-secretase-mediated production of Ap40/42 without affecting Notch cleavage. Nat Cell Biol 3: 507−511
  72. Poorkaj P, Bird TD, Wijsman E, Nemens E, Garruto RM, Anderson L, Andreadis A, Wiederholt WC, Raskind M, Schellenberg GD. (1998) Tau is a candidate gene for chromosome 17 frontotemporal dementia. Ann Neurol 43: 815−825
  73. Quitschke, W.W. and Goldgaber, D. (1992). The amyloid b-protein precursor promoter: a region essential for transcriptional activity contains a nuclear factor binding domain. JBC v.267, 17 362−17 368.
  74. Quitschke, W.W. and Goldgaber, D. (1995). Transcriptional control of amyloid b-protein precursor expression. In: Pathobiology of Alzheimer’s disease. Goat A., ed, Academic Press, pp.79−98.
  75. Rogers J, Kirby LC, Hempelman SR, Berry DL, McGeer PL, Kaszniak AW, Zalinski J, Cofield M, Mansukhani L, Willson P, et al.(1993). Clinical trial of indomethacin in Alzheimer’s disease. Neurology. 43:1609−11.
  76. AD. (1998) Alzheimer diseases: a model of gene mutations and susceptibility polymorphisms for complex psychiatric diseases. Am J Med Genet. 81(l):49−57.
  77. Schwarzman A.L. and Goldgaber, D. (1996). Interaction of transthyretin with amyloid P-protein: binding and inhibition of amyloid formation. In: The Nature and Origin of Amyloid Fibrils. Wiley, Chichester (CIBA Foundation Symposium 199) pp.146−160.
  78. DJ. (1994) Normal and abnormal biology of the beta-amyloid precursor protein.
  79. Annu Rev Neurosci. 17:489−517.
  80. Shen J., Bronson RT., Chen DF., Xia W., Selkoe DJ., and Tonegawa S. (1997) Skeletal and CNS defects in Presenilin-1-deficient mice. Cell. 89(4):629−39.
  81. Shoji M, Golde ТЕ, Ghiso J, Cheung TT, Estus S, Shaffer LM, Cai XD, McKay DM, Tintner R, Frangione B, Younkin SG. (1992) Production of the Alzheimer amyloid Pprotein by normal proteolytic processing. Science 258: 126−129
  82. Singh N, Talalayeva Y, Tsiper M, Romanov V, Dranovsky A, Colflesh D, Rudamen G, Vitek MP, Shen J, Yang XD, Goldgaber, D., Schwarzman AL. (2001) The role of Alzheimer’s disease-related presenilin 1 in intercellular adhesion. ExpCellRes v.263, 1−13
  83. Sisodia SS, Annaert W, Kim SH, De Strooper B. (2001) у -Secretase: never more enigmatic. Trends Neurosci 24: S2-S6
  84. Speer, M.C., Goldgaber, D., Goldfarb, L.G., Roses, A.D., and Pericak-Vance, M.A. (1991). Support of linkage of Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome to the prion protein gene on chromosome 20pl2-pter. Genomics, v.9, 366−368.
  85. Strittmatter, W.J., Huang, D.Y., Bhasin, R., Roses, A.D., Goldgaber, D. (1993). Avid binding of Ap amyloid peptide to its own precursor. Exper. Neurol, v. 122, 327−334.
  86. Struhl G, Greenwald I. (1999) Presenilin is required for activity and nuclear access of Notch in Drosophila. Nature 398: 522−525
  87. Stewart WF, Kawas C, Corrada M, Metter EJ. (1997) Risk of Alzheimer’s disease and duration of NSAID use. Neurology. 48:626−32.
  88. U.S.-Census-Beuro. (1998) Federal Interagency Forum on Age-Related Statistics.
  89. Van Nostrand, W.E., Farrow, J.S., Wagner, S.L., Bhasin, R., Goldgaber, D., Cotman, C.W., Cunningham, D.D. (1991). The predominant form of the amyloid I-protein precursor in human brain is protease nexin-2. PNAS, v.88, 1 030 210 306.
  90. Vincent, I., M. Rosado, and P. Davies. (1996). Mitotic mechanisms in Alzheimer’s disease? J Cell Biol. 132:4134125.
  91. Vincent, I., G. Jicha, M. Rosado, and D.W. Dickson. (1997) Aberrant expression of mitotic cdc2/cyclin B1 kinase in degenerating neurons of Alzheimers disease brain. J Neurosci. 17:3588−3598
  92. Vostrov, A.A., Quitschke, W.W., Vidal, F" Schwarzman, A.L., Goldgaber, D. (1995). USF binds to the APB alpha sequence in the promoter of the amyloid beta-protein precursor gene. Nucl Acid Res. v.23,2734−2741.
  93. Vulliet, R., S.M. Halloran, R.B., Braun, A.J. Smith, and G. Lee. (1992)Proline-directed phosphorylation of human tau protein. J Biol Chem. 267:22 570−22 574.
  94. Wolfe MS, Xia W, Ostaszewski BL, Diehl TS, Kimberly WT, Selkoe DJ. (1999). Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and у -secretase activity. Nature 398: 513−517
  95. B. (2001) A fluid connection: cholesterol and Ap. Proc Natl Acad Sci USA 98: 5371−5373
  96. Wolozin B, Iwasaki K, Vito P, Ganjei JK, Lacana E, Sunderland T, Zhao B, Kusiak JW, Wasco W, and D’Adamio L. (1996) Participation of presenilin 2 in apoptosis: enhanced basal activity conferred by an Alzheimer mutation. Science. 274(5293): 1710−3.
  97. Wong PC., Zheng H., Chen H., Becher MW., Sirinathsinghji DJ., Trumbauer ME., Chen HY, Price DL, Van der Ploeg LH, and Sisodia SS. (1997) Presenilin 1 is required for Notchl and Dill expression in the paraxial mesoderm. Nature. 387(6630):288−92.
  98. Благодарен Семёну Ефимовичу Бреслеру, Вадиму Израилевичу Аголу, Ирине Николаевне Гавриловской, Михаилу Петровичу Чумакову, Карлтону Гайдушеку и Михаилу Исаевичу Лерману.
  99. Особенно хочу отметить среди этих блестящих учёных и моих учителей Ирину Николаевну Гавриловскую, которая на протяжении многих лет безустанно формировала меня как исследователя и до сих пор помогает советом и делом.
  100. Особенно хочу поблагодарить Карлтона Гайдушека, энциклопедические знания которого совмещаются с удивительной человечностью, за то, что дал мне шанс.
  101. Особую благодарность хочу выразить Льву Герцеговичу Гольдфарбу и Аллену Розесу, коллегам и друзьям.
  102. Огромное спасибо Ольге Михайловне Медведкиной и Наталье Олеговне Калининой за терпеливую заботу на заключительном этапе приготовления этой диссертации.
  103. Особую благодарность выражаю Дарье Викторовне Ракитиной за огромную и неустанную помощь в оформлении диссертационной работы. I-
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!