Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Изучение роли серотонинергического компонента в механизме действия противопаркинсонического препарата гимантана

Диссертация: Изучение роли серотонинергического компонента в механизме действия противопаркинсонического препарата гимантана
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В связи с наличием нескольких патогенетических факторов БП, вовлечённости моноаминергической, глутаматергической, ацетилхолиновой и других систем, терапия данного заболевания подразумевает применение комбинаций противопаркинсонических средств (ППС) с различным механизмом действия (Морозов и др., 2001). Перспективными считаются препараты, способные воздействовать сразу на несколько нейрохимических… Читать ещё >

Содержание

  • Список используемых сокращений
  • 1. ВВЕДЕНИЕ
  • 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 2. 1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАРКИНСОНИЗМЕ
      • 2. 1. 1. Двигательные нарушения
        • 2. 1. 1. 1. Вовлечённость серотонинергической системы в моторные симптомы и дискинезию, ассоциированную с приёмом левадопа-содержащих препаратов
      • 2. 1. 2. Психические нарушения
        • 2. 1. 2. 1. Вовлечённость серотонинергической системы в развитие депрессии и тревожности
        • 2. 1. 2. 2. Вовлечённость серотонинергической системы в развитие психозов
      • 2. 1. 3. Когнитивные расстройства
        • 2. 1. 3. 1. Вовлечённость серотонинергической системы в формирование когнитивных нарушений
        • 2. 1. 3. 2. Вовлечённость серотонинергической системы в гастроинтестинальную функцию организма
    • 2. 2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
      • 2. 2. 1. Этиологические факторы болезни Паркинсона
      • 2. 2. 2. Основные патогенетические звенья болезни Паркинсона
        • 2. 2. 2. 1. Нарушение баланса «дофамин — серотонин» и патогенез паркинсонизма
      • 2. 2. 3. Экспериментальные модели паркинсонического синдрома
    • 2. 3. СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА МОЗГА
    • 2. 4. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕЙРОХИМИЯ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА
      • 2. 4. 1. Синтез серотонина и его регуляция
      • 2. 4. 2. Высвобождение серотонина
      • 2. 4. 3. Структурно-функциональная характеристика нейрональных серотониновых рецепторов (5-НТ-Р)
        • 2. 4. 3. 1. 5-НТ-Р 1-ого типа
        • 2. 4. 3. 2. 5-НТ-Р 2-ого типа
        • 2. 4. 3. 3. 5-НТ-Р 3-ого типа
        • 2. 4. 3. 4. 5-НТ-Р 4-ого типа
        • 2. 4. 3. 5. 5-НТ-Р 5-ого типа
        • 2. 4. 3. 6. 5-НТ-Р 6-ого типа
        • 2. 4. 3. 7. 5-НТ-Р 7-ого типа
        • 2. 4. 3. 8. 5-НТ-Р, регулирующие высвобождение других нейромедиаторов
      • 2. 4. 4. Система обратного захвата серотонина и её роль в регуляции серотонинергической трансмиссии. Серотониновый транспортёр (SERT)
        • 2. 4. 4. 1. Локализация и распределение SERT в центральной нервной системе
        • 2. 4. 4. 2. Молекулярная структура белка SERT
        • 2. 4. 4. 3. Регуляция SERT
        • 2. 4. 4. 4. Фармакология SERT
      • 2. 4. 5. Катаболизм индоламинов
    • 2. 5. ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
      • 2. 5. 1. Нейропротекция
      • 2. 5. 2. Симптоматическая терапия
      • 2. 5. 3. Производные адамантана
        • 2. 5. 3. 1. Фармакологические свойства нового противопаркинсонического препарата гимантан
  • 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 3. 1. Материалы
      • 3. 1. 1. Животные
      • 3. 1. 2. Вещества
    • 3. 2. Методы
      • 3. 2. 1. Радиолигандное связывание in vitro и ex vivo
      • 3. 2. 2. Синаптосомальный захват [3Н]-ДА и [3Н]-СТ
      • 3. 2. 3. Методика Вестерн-блота
      • 3. 2. 4. Экспериментальные модели паркинсонического синдрома
        • 3. 2. 4. 1. МРТР модель паркинсонического синдрома
        • 3. 2. 4. 2. МРР+ модель паркинсонического синдрома
      • 3. 2. 5. Статистическая обработка результатов
  • 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
    • 4. 1. Сравнительное изучение влияния адамантанов на основные группы рецепторов, вовлечённых в этиопатогенез болезни Паркинсона

    4.1.1. Сравнительное изучение влияния гимантана и других производных адамантана на гиппокампальные глутаматные рецепторы NMDA-подтипа, Эз-подтип дофаминовых рецепторов в стриатуме, гиппокампальные 5-нт1а-подтип серотониновых рецепторов и 5-НТ2а-подтип серотониновых рецепторов фронтальной коры крыс in vitro.

    4.1.1.1. NMDA-подтип глутаматных рецепторов.

    4.1.1.2. Бз-подтип дофаминовых рецепторов.

    4.1.1.3. 5-НТ]а-подтип серотониновых рецепторов.

    4.1.1.4. 5-НТ2а-подтип серотониновых рецепторов.

    4.1.2. Изучение влияния субхронического введения гимантана на характеристики связывания селективных лигандов с рецепторами компетентных структур мозга крыс в норме и при МРР±индуцированной патологии ex vivo.

    4.1.2.1. Di-подтип дофаминовых рецепторов.

    4.1.2.1. 5-HTia- и 5-НТ2а-подтипы серотониновых рецепторов.

    4.2. Сравнительное изучение влияния адамантанов на обратный захват серотонина и дофамина.

    4.2.1. Сравнительное изучение влияния гимантана и других производных адамантана на синаптосомальный захват [3Н]-ДА в стриатуме и [3Н]-СТ фронтальной коры крыс in vitro.

    4.2.2. Изучение влияния гимантана на синаптосомальный захват [ Н]-СТ фронтальной коры крыс ex vivo.

    4.3. Изучение эффектов адамантанов на уровень белка серотонинового и дофаминового транспортёров, SERT и DAT, в компетентных структурах мозга мышей линии С57В1/6 и культуре клеток.

    4.3.1. Изучение эффектов гимантана и амантадина на уровень белка SERT в культуре клеток НТ-22 (in vitro).

    4.3.2. Изучение влияние острого введения гимантана на содержание белка SERT в структурах мозга мышей линии С57В1/6 в норме и МРТР-индуцированной модели патологии (ex vivo)

    4.3.3. Изучение эффектов острого и субхронического введения гимантана и амантадина на уровень белка DAT в гомогенатах стриатума и фронтальной коры мозга мышей линии С57В1/6 в норме и при МРТР-индуцированной модели патологии (ex vivo)

    4.3.4. Изучение влияния острого и субхронического введения гимантана на синаптосомальный захват [ Н]-ДА в стриатуме мышей линии С57В1/6 ex vivo.

Изучение роли серотонинергического компонента в механизме действия противопаркинсонического препарата гимантана (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность. Болезнь Паркинсона (БП) относится к числу распространённых заболеваний в современном обществе. Как показывают результаты многочисленных эпидемиологических исследований, частота БП неуклонно увеличивается с возрастом. Так, в группе до 65 лет она составляет около 1%, от 65 до 75 лет — 2% и у лиц старше 75 лет встречается с частотой 3−4% (Иллариошкин, 2006; Marion, 2001). Таким образом, в связи с тенденцией к постепенному старению населения актуальность данной проблемы будет постоянно возрастать.

Клинические проявления БП характеризуются тремором, брадикинезией, мышечной ригидностью, а также аффективными расстройствами (депрессией) и прогрессирующей деменцией (Hamani and Lozano, 2003). Изначально причиной заболевания считали нарушение исключительно дофаминергической передачи (Piccirilli, 1984). Однако было установлено, что наряду с указанными нарушениями в дофаминергической передаче, на развитие патологии могут влиять и изменения в других медиаторных системах. Так, при двигательных нарушениях, связанных с нейродегенеративными процессами в стриатуме, патологическим изменениям подвергается и серотониновая система. У больных паркинсонизмом в большинстве исследований in vivo и post mortem были обнаружены серьёзные нарушения серотонинергической трансмиссии (Chen, 1998; Hornykiewicz, 1998). Исследования показывают, что при БП значительно снижается уровень серотонина (CT) в коре, гиппокампе (Agid and Blin, 1987; Shannak, 1994), уменьшение содержания CT также выявляют в гипоталамусе и стриатуме (Kish, 2008).

Нарушения в серотонинергической системе проявляются рядом паркинсонических симптомов, таких как: моторные нарушения, изменения настроения, когнитивные расстройства, нарушения гастроинтестинальных функций организма (Schmitt, 2000; Fox, 2009). Считается, что серотонинергическая система также вовлечена в развитие дискинезии, вызванной приёмом L-DOPA (Fox, 2009).

Имеются данные, что связывание агонистов дофаминовых рецепторов с серотониновыми рецепторами (5-НТ-Р) может участвовать как в повышении их эффективности, так и в увеличении развития побочных эффектов. Так, для производных эрготамина (перголид, бромокриптин, лизурид) показано связывание с подтипами 5-НТ2 и 5-НТь Тогда как неэрготаминовые (ропинпрол, прамипексол) имеют большую селективность к 5-HTia-P (Millan, 2002). Воздействие с 5-НТгв-Р связывают с развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (изменение клапанов сердца, фибробластный митогенез (Hofmann, 2006; Fitzgerald, 2000)) и лёгких (плевральный и ретропеританиальный фиброз (Bleumink, 2002; Kvernmo, 2006)). 6.

Клинические наблюдения показывают, что эрготаминовые производные чаще вызывают психические нарушения, что также может быть обусловлено связыванием с 5-НТ-Р (Dodd, 2005; Grosset, 2006).

Существуют данные о вовлечённости серотонина в развитии тремора при БП. Показано, что у больных с тремором снижено связывание с 5-HTia-P в ядрах шва (Doder, 2003). Миртазапин, агонист 5-HTiA-P и антагонист 5-НТ2- и 5-НТз-Р, и клозапин. инверсированный агонист 5-НТ2л/2с-Р> снижали тремор у пациентов с БП (Gordon, 2002; Bonuccelli, 1997). Однако механизм действия, а также подтип 5-НТ-Р, отвечающий за «антитреморную» активность, на данный момент до конца не известны.

Некоторые серотониновые рецепторы вовлечены в механизм формирования левадопа-индуцированных дискинезий (ЛИД). Так, несективный агонист 5-HTia-P буспирон, а также антидепрессант миртазапин снижали ЛИД без ухудшения моторных функций (Bonifati, 1994; Pact, 1999). Однако саризотан оказался не эффективным в снятии дискинезии, а при повышении дозы даже вызывал ухудшения моторных функций (Goetz, 2007). В то же время клозапин и кутиапин, инверсированные агонисты 5-НТ2л/2с-1 улучшали моторную симптоматику (Durif, 2004; Katzenschlager, 2004).

Стоит отметить, что низкий уровень серотонина часто ассоциирован с предрасположенностью к депрессии (van Praag and de Haan, 1979; Muck-Seler, 1983). Серотонинергическая гипотеза депрессии при БП основывается на представлениях об антагонистическом взаимоотношении между дофамином (ДА) и серотонином (CT) (Mayeux, 1990). Данная гипотеза предполагает, что снижение серотонина при болезни Паркинсонаэто компенсаторный механизм в ответ на снижение уровня ДА в стриатуме. Снижение уровня CT, в свою очередь, провоцирует повышенный риск возникновения депрессии у больных паркинсонизмом (Scholtissen, 2006). Однако, по мнению некоторых авторов, использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в качестве терапии тревожных расстройсв может ухудшать течение БП, усугублять моторные нарушения (Leo, 1996; Richard, 1999), хотя в эпидиомологических исследованиях по данному вопросу подтверждения получено не было (Arbouw, 2007).

Дегенеративные изменения в серотонинергической системе также влияют на формирование когнитивных нарушений, типичных для болезни Паркинсона, таких как ухудшение процессов консолидации памяти (Schmitt, 2000).

В связи с наличием нескольких патогенетических факторов БП, вовлечённости моноаминергической, глутаматергической, ацетилхолиновой и других систем, терапия данного заболевания подразумевает применение комбинаций противопаркинсонических средств (ППС) с различным механизмом действия (Морозов и др., 2001). Перспективными считаются препараты, способные воздействовать сразу на несколько нейрохимических систем, К таким веществам относятся производные адамантана (мидантан, глудантан) (Schwab, 1972; Вайншток, 1978), обладающие также нейропротективными свойствами (Ebadi, 1996; Danysz, 1997). Наиболее широкое применение в клинике получил 1-аминоадамантан — мидантан (Amantadine, Symmetrel) в виде гидрохлорида или сульфата. Считается, что данный препарат наиболее эффективен в отношении брадикинезии и ригидности, но менее полезен в лечении тремора и других гиперкинетических проявлений паркинсонизма (Кадыков, 1973; Щедеркин, 2005). Имеющиеся формы амантадина для внутривенных инфузий (амантадина сульфат) становятся незаменимыми для купирования и комплексного лечения акинетических кризов в клинической картине БП (Щедеркин, 2005). В качестве средства монотерапии мидантан используется при лёгких формах паркинсонического синдрома, чаще для коррекции экстрапирамидных расстройств, связанных с приёмом нейролептиков (Морозов, 2001; Садеков, 2001).

В НИИ фармакологии РАМН был синтезирован новый потенциальный противопаркинсонический препарат гимантан (1-(2-адамантил)-азациклогептан гидрохлорид), который превосходит мидантан по противопаркинсонической эффективности. В экспериментах in vitro и in vivo показано ингибирующее влияние гимантана на активность МАО-B (Вальдман, 2003). Подобно амантадину, гимантан неконкурентно блокирует канал NMDA-рецептора (Елшанская, 2001). Эффективность гимантана по способности устранять проявления паркинсонического синдрома, вызванного системным введением нейротоксина МРТР у мышей сопоставима с таковой мидантана и превосходит циклодол (Неробкова, 2000). В работе Абаимова Д. А. (2009) было продемонстрировано влияние гимантана на серотонинергические системы стриатума, которое выражалось в уменьшении уровня серотонина (CT) и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК). Данные результаты хорошо согласуются с таковыми, полученными для микродиализатов стриатума (Андяржанова, 2001), и позволяют предположить влияние препарата на систему ферментативной деградации биогенных аминов. Положительные эффекты гимантана, выявленные на животных, были подтверждены в клинических исследованиях. Пилотные исследования гимантана на пациентах с БП показали, что препарат, который давали в дозе 25 мг/кг ежедневно в течение 12-и недель, хорошо переносится больными, вызывает значительное уменьшение двигательных расстройств (тремора) и оказывает положительный эффект на эмоциональную сферу. Клинические изменения были подтверждены электронейро-миографическими данными и показателями ЭЭГ (Катунина, 2008).

С учётом признанной сегодня вовлечённости серотониновой системы в патогенез БП и недостатка сведений о способности препарата влиять на серотонинергическую передачу, в том числе на моделях патологии, оценка серотонинергического компонента в нейрохимическом спектре действия гимантана представляется целесообразной и необходимой.

Цель исследования. Изучение преи постсинаптических серотонинергических звеньев и их взаимодействия с дофаминергическими компонентами нейрохимического механизма действия препарата гимантана в норме и при моделировании паркинсонического синдрома.

Для достижения указанной цели были сформулированы и поставлены следующие задачи:

1. Произвести сравнительное изучение с помощью метода радиолигандного связывания влияния гимантана и других производных адамантана на группы рецепторов, участвующих в этиопатогенезе болезни Паркинсона, — глутаматные (NMDA) рецепторы, дофаминовые D3- и серотониновые 5-HTiaи 5-НТ2л-рецепторы в условиях in vitro.

2. Исследовать влияния субхронического введения гимантана на характеристики связывания селективных лигандов с Di-, 5-HTiaи 5-нт2а-рецепторами компетентных структур мозга крыс в условиях ex vivo.

3. Произвести сравнительный анализ участия системы обратного захвата серотонина и дофамина в механизме модуляции гимантаном и другими производными адамантана нейропередачи моноаминов в головном мозге крыс в условиях in vitro.

4. Изучить влияния гимантана на синаптосомальный захват [ Н]-СТ фронтальной коры крыс в условиях ex vivo.

5. Исследовать влияние гимантана и препарата сравнения — амантадина на содержания белков SERT и DAT в компетентных структурах мозга мышей линии С57В1/6.

6. Исследовать влияние гимантана и препарата сравнения — амантадина на основные преи постсинаптические звенья серотониновой и дофаминовой нейросистем в условиях МРР+ и МРТР-индуцированных моделях патологии.

Научная новизна. Впервые методом радиолигандного связывания показано модулирующее воздействие нового противопаркинсонического препарата гимантана на Di-рецепторы стриатума, 5-НТ i д-рецепторы гиппокампа и 5-НТ2л-рецепторы фронтальной коры крыс, проявляющееся в изменении плотности рецепторов, без изменения их аффинности к селективным лигандам в указанных структурах как в норме, так и при МРР±индуцированной патологии. Продемонстрирована способность гимантана и других производных адамантана модулировать обратный захват серотонина в экспериментах in vitro и ex vivo. Впервые методом иммуноблоттинга обнаружено, что при однократном системном введении гимантан вызывает увеличение содержания белка серотонинового транспортёра (SERT) как в исследовании на культуре мышиных иммортализованных гиппокампальных клеток НТ-22, так и в гомогенатах гиппокампа мышей линии С57В1/6 в норме и при МРТР-индуцированной патологии. Острое введение препарата уменьшает содержание белка дофаминового транспортёра (DAT) в гомогенатах стриатума мышей линии С57В1/6 в норме и при МРТР-индуцированной патологии, а субхроническое введение вызывает противоположный эффект.

Научно-практическая значимость. Исследования эффектов адамантанов на серотонинергическую систему расширили существующие представления о фармакологических мишенях препаратов адамантанового ряда, а также позволили углубить знания о нейрохимических механизмах их противопаркинсонического действия. Полученные результаты позволяют более рационально применять гимантан при болезни Паркинсона как для монотерапии, так и при комбинированном лечении. В частности, дают основания для применения в терапии пациентам с проявлениями аффективных и когнитивных расстройств. Обнаруженные эффекты спектра действия изученных производных адамантана на серотонинергическую нейропередачу свидетельствуют о перспективности поиска среди антагонистов глутаматных рецепторов новых веществ с противонаркинсонической активностью. Более детальное изучение серотонинергического компонента в нейрохимической фармакологии адамантанов открывает перспективу создания на их основе других противопаркинсонических препаратов с селективными эффектами на разные звенья серотонинергичсской системы.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

6. выводы.

1. Методом радиолигандного анализа in vitro выявлено, что гимантан оказывает прямое влияние на глутаматные рецепторы NMDA-подтипа, имеет незначительную тропность к Оз-рецепторам и не влияет на серотониновые рецепторы 5-HTiaи 5-НТ2А-подгрупп.

2. Радиолигандным методом анализа in vitro показано, что 1-аминопроизводные адамантана обладают более высокой эффективностью в ингибировании обратного захвата о Н]-СТ, чем 2-аминопроизводныепри отсутствии влияния у оксипроизводных.

3. Интранигральное введение токсина МРР+ крысам вызывает снижение количества Di-рецепторов в стриатуме, 5-НТ1А-рецепторов в гиппокампе и 5-НТоЛ-рецепторон во фронтальной коре.

4. Методом иммуноблоттинга установлено, что системное введение МРТР приводит к уменьшению содержания белка DAT в стриатуме, но не в лобной коре, и к незначительному повышению уровня белка SERT в гиппокампе и фронтальной коре мозга мышей С57В1/6.

5. Субхроническое введение гимантана крысам вызывает увеличение количества Di-рецепторов в стриатуме и 5-НТ1л-рецепторов в гиппокампе и одновременное снижение количества 5-НТ2А-рецепторов во фронтальной коре, как в норме, так и при МРР±вызванной патологии.

6. Однократное системное введение гимантана крысам увеличивает Vmax обратного о захвата [JH]-CT в синаптосомах фронтальной коры, а субхроническое — уменьшаетнеизменность Km свидетельствует о неконкурентном типе ингибирования.

7. При однократном системном введении гимантан вызывает увеличение содержания белка SERT в гомогенатах гиппокампа мышей линии С57В1/6 в норме и при МРТР-индуцированной патологии. Аналогичные результаты получены в экспериментах на культуре гиппокампальных клеток НТ-22.

8. Острое введение гимантана не влияет на уровень белка DAT в стриатуме мышей линии С57В1/6, а также на скорость обратного захвата [" Т1]-ДАсовместное введение препарата с МРТР вызывает значительное снижение содержания DAT. Субхроническое введение гимантана и гимантана на фоне токсина, напротив, приводит к увеличению уровня DAT в стриатуме и фронтальной коре, а также увеличивает скорость обратного о захвата [ Н]-ДА в стриатуме.

5.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Болезнь Паркинеона (БП) является распространённым нейродегенеративным заболеванием. Так, в Европе среди людей старше 65 лет оно составляет 1,6−1,8 случая на 100 человек (Tanner and Aston, 2000; de Lau and Breteler, 2006). Из-за старения населения Земли ожидается, что значение паркинсонизма как проблемы здравоохранения будет возрастать. В России число больных составляет не менее 300 тысяч. По статистике неврологических стационаров Москвы, болезнь стоит на 5-ом месте по частоте обращаемости и составляет около 3,5% от общего числа неврологических болезней (Федорова, 1996). Несмотря на успехи, достигнутые в области изучения течения заболевания, медицина до сих пор не имеет достаточно эффективных методов лечения БП.

Показано, что болезнь Паркинеона обусловлена дефицитом дофаминергической (ДАЭ) передачи в стриатуме (Carlsson, 1958; Hornykiewicz, 2006). В свою очередь дефицит ДАЭ передачи связан с дегенерацией нейронов компактной части чёрной субстанции (Отеллин, Арушанян, 1989). Выпадение ингибирующих влияний нигростриатных нейронов в стриатуме влечёт за собой гиперактивацию других нейромедиаторных систем полосатого тела: глутаматергической (Lange et al., 1997) и холинергической (Крыжановский и др., 1989). При активации глутаматергической системы реализуются токсические эффекты глутамата, что в ещё большей степени способствует дегенерации нейронов (Beal, 1992; Blandini et al., 1996). Также при нарушениях, связанных с нейродегенеративными процессами в стриатуме, патологическим изменениям подвергается и серотониновая система. У больных паркинсонизмом в большинстве исследований in vivo и post mortem были обнаружены серьёзные нарушения серотонинергической трансмиссии (Chen, 1998; Hornykiewicz, 1998). Показано, что при БП значительно снижается уровень серотонина в коре, гиппокампе (Agid and Blin, 1987; Shannak, 1994), уменьшение содержания CT также выявляют в гипоталамусе и стриатуме (Kish, 2008).

Роль серотонинергической системы в БП остаётся дискуссионной. Существует мнение, что CT оказывает ингибирующий эффект на дофаминергическую систему стриатума (Jacobs and Fornal, 1993; Di Matteo, 2002; De Deurwaerdere, 2004), тем самым усугубляя тяжесть течения заболевания. Сторонники альтернативной гипотезы представляют данные, свидетельствующие о том, что CT, напротив, существенно стимулирует высвобождение ДА (Benloucif and Galloway, 1991; Benloucif, 1993; Alex, 2007). Возникшее противоречие можно объяснить тем, что различные подтипы рецепторов серотонина оказывают противоположный эффект на дофаминергическую систему. Одни группы рецепторов (5-htia, 5-нтш, 5-нт2а, 5-нтз, 5-нт4) оказывают возбуждающее воздействие на высвобождение дофамина (Fink and Gothert, 2007; Alex and Pehek, 2007), другие же (5-НТгс), напротив, ингибирует его высвобождение (Pozzi, 2002; Alex and Pehek, 2007). Однако в мозге больных паркинсонизмом, а также у пациентов, длительно принимающих L-DOPA, эффекты CT на высвобождение ДА остаются не до конца изученными на данный момент, и решение данной проблемы представляет существенный научный интерес.

Клинические проявления БП характеризуются тремором, брадикинезией, мышечной ригидностью, а также аффективными расстройствами и прогрессирующей деменцией (Hamani and Lozano, 2003). В последнее время всё больше внимания уделяется изучению немоторных нарушений при БП: депрессии, когнитивным расстройствам. Известно, что депрессия — это наиболее распространённая форма тревожных расстройств у больных паркинсонизмом (Cummings, 1992). Распространённость депрессии при паркинсонизме достигает в среднем уровня 25 — 40% от общего числа больных (Leentjens, 2004). При этом доказано, что предрасположенность к депрессии часто ассоциирована с низким уровнем серотонина (van Praag and de Haan, 1979; Muck-Seler, 1983). Дегенеративные изменения в серотонинергической системе могут также вносить серьёзный вклад в формирование когнитивных нарушений, типичных для болезни Паркинсона, таких как ухудшение процессов консолидации памяти (Schmitt, 2000).

В связи с наличием нескольких патогенетических факторов БП, терапия данного заболевания подразумевает комплексный подход с применением комбинаций противо-паркинсонических средств (ППС) с различным механизмом действия (Морозов и др., 2001). Данная схема лечения обусловлена тем, что каждое ППС в отдельности имеет побочные эффекты, а комбинированное применение позволяет снизить дозу препарата и частично сгладить побочные действия используемых веществ. Такие схемы терапии включают назначение метаболического предшественника дофамина L-DOPA (Гусев, 2000; Бойко, 2004; Bertler, 1971), антихолинергические средства центрального действия (циклодол) (Садеков, 2001; Голубев, 2001; Dorshay and Constable, 1949), препаратов с дофаминопозитивными и нейропротекторными свойствами (Левин, 2003; Пилипович, 2003; Watts, 1997). Последние включают ингибиторы МАО-B (депренил) и КОМТ (Садеков, 2001; Федорова, 2001; Гольдштейн, 2002; Голубев, 2003; Birkmayer et al., 1975) и производные адамантана (мидантан, глудантан) (Садеков, 2001; Щедеркин, 2005; Schwab and England, 1969; Вайншток, 1978).

В настоящее время производные адамантана представляют перспективное направление в противопаркинсонической терапии, так как воздействуют сразу на несколько нейрохимических систем, а также обладают нейропротективными свойствами.

Ebadi, 1996). Так, амантадин оказывает сложное многокомпонентное действие на нейромедиаторные системы стриатума. Показано, что в концентрации 1СГ1−10~5 M данный препарат ингибирует обратный захват дофамина (ДА) и норадреналина (НА) (Herblin, 1972), стимулирует синтез и высвобождение ДА в стриатуме (Toide 1990), проявляет центральные М-, Н-холиноблокирующие свойства (Buisson and Bertrand, 1998), а также прямо стимулирует адренои дофаминовые рецепторы мозга (Stone, 1976). Предполагается, что возможный нейропротективный эффект амантадина связан с неконкурентным антагонизмом NMDA-рецепторов (Kornhuber, 1994). Показана способность 1-аминопроизводных адамантана ингибировать обратный синаптосомальный захват серотонина, оказывать влияние на высвобождение нейромедиатора (Wesemann, 1978), а также потенцировать эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Maleki, 2008; Rogoz, 2009). Таким образом, разработка новых, более эффективных ППС в ряду производных адамантана представляет перспективное направление в поиске веществ для лечении БП.

В НИИ фармакологии РАМН было синтезировано потенциальное ППС гимантан (1-(2-адамантил)-азациклогептан гидрохлорид), превосходящее мидантан по противо-паркинсонической активности. Эффективность гимантана по способности устранять проявления паркинсонического синдрома у мышей, вызванного системным введением нейротоксина МРТР, сопоставима с таковой мидантана и превосходит L-DOPA и циклодол (Неробкова и др., 2000). В экспериментах in vitro и in vivo показано ингибирующее влияние гимантана на активность МАО-B (Вальдман и др., 2003). Подобно мидантану, гимантан неконкурентно блокирует канал NMDA-рецептора по типу «trapping block» (Елшанская и др., 2000). В микродиализных исследованиях на крысах показано увеличение внеклеточного содержания ДА в стриатуме (Андяржанова и др., 2001). Данные об оценке экспрессионного статуса генов ДААК, DAT и МАО-B в клетках стриатума крыс в ответ на введение гимантана хорошо согласуются с эффектами гимантана на различные звенья ДАЭ трансмиссии (Vakhitova, 2003). Глубокое всестороннее изучение влияния гимантана на различные нейрохимические звенья дофаминергического синапса было проведено сотрудниками нашей лаборатории (Абаимов, 2007, 2008, 2009; Ковалев, 2007). Было выявлено, что гимантан оказывает комплексное воздействие на ДАЭ передачу, улучшая её эффективность. Однако вопрос о способности препарата воспроизводить положительные эффекты на ДАЭ передачу на моделях патологии оставался открытым.

В связи с признанной сегодня вовлечённости серотониновой системы в патогенез БП и недостатка сведений о способности гимантана влиять на серотонинергическую передачу, в том числе на моделях патологии, целью настоящего исследования стало:

Изучение нейрохимических и молекулярно-биологических механизмов серотонини дофаминопозитивного действия противопаркинсонического препарата гимантана, а также сравнение этих эффектов при исследовании на интактных животных и при моделировании паркинсонического синдрома.

Одной из задач данного исследования стало изучение влияния производных адамантана на основные группы рецепторов, вовлечённых в патогенез БП, — глутаматные NMDA-рецепторы, дофаминовые и серотониновые 5-HTiaи 5-нт2а-рецепторы.

На первом этапе исследования было изучено влияние 1-аминопроизводных адамантана (амантадин, мемантин, 1-(1-адамантил)-азациклогептан (1-ААЦГ)), 2-аминопроизводных адамантана (2-аминоадамантан, гимантан, ладастен), а также оксипроизводного адамантана (кемантан) на связывание селективного канального лиганда фенциклидинового сайта [G-'H] (+)МК-801 (дизоцилпина) с глутаматными рецепторами NMDA-подтипа мембран гиппокампа крыс. Величина полуингибирования IC50 для гимантана попадала в диапазон большинства 1- и 2-аминопроизводных адамантана и соответствовала 20,03 мкМ. Поскольку именно с воздействием на NMDA-рецепторы связывают нейропротекторные свойства адамантанов (Lipton, 2004). можно предположить, что гимантан не уступает большинству исследованным 1- и 2-аминопроизводным адамантана по способности подавлять глутаматпую эксайтотоксичность.

Вторым этапом стало изучение влияния того же спектра производных адамантана на связывание с Оз-рецепторами стриатума крыс. Пресинаптические дофаминовые ауторецепторы D3 играют важную роль в процессах регуляции синтеза и высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний (Aretha, 1995; Gobert, 1995; Koeltzow, 1998) и, следовательно, оказывают модулирующее влияние на уровень синаптически активного ДА. Кроме того, появились сведения о тесной взаимосвязи пресинаптических рецепторов D3 с системой обратного транспорта ДА (Joyce, 2004). Также существуют данные о вовлечённости Бз-рецепторов в развитие дискинезии, ассоциированной с приёмом L-DOPA, но потенциальная эффективность селективных лигандов к Бз-рецепторам пока остаётся не до конца подтверждённой (Sokoloff, 2006; Joyce and Millan, 2007). В наших о исследованиях по связыванию селективного меченого лиганда [GН] 7-ОН DPAT in vitro было обнаружено, что активными в отношении Бз-рецепторов оказались лишь гимантан (1С5о=330,ООмкМ) и новое производное 1 -аминоадамантана 1-ААЦГ (1С5о=155,10мкМ). Хотя величины IC50 достаточно велики для данных препаратов, можно предположить, что связывание гимантана и 1-(1-адамантил)-азациклогептана с Dj-рецепторами может вносить вклад в формирование дофаминпозитивного профиля действия данных веществ, а также снижать риск развития L-DOPA ассоциированной дискинезии.

Следующим этапом стало изучение влияния тех же производных адамантана на гиппокампальные б-НТ^-рецепторы и 5-НТ2л-рецепторы фронтальной коры крыс. В исследованиях по связыванию селективных меченых лигандов in vitro было обнаружено, что спектры изученных производных адамантана не включают в себя прямого стимулирующего действия на серотониновые рецепторы 5-HTia и 5-НТ2а подгрупп, поскольку значимого сродства к местам связывания стандартных лигандов данных рецепторов у изученных веществ обнаружено не было.

В сериях экспериментов по изучению влияния препаратов на рецепторы в условиях ех vivo нами было обнаружено, что моделирование паркинсонического синдрома с помощью интранигрального введения токсина МРР+ (3мкг/0,бмкл дистиллированной воды) спустя 7 дней приводит к снижению количества Di рецепторов в стриатуме, 5-НТ1л-рецепторов в гиппокампе и З-НТгд-рецспторов во фронтальной коре мозга крыс. Данные изменения, предположительно, происходят вследствие гибели части дофаминовых и серотониновых нейронов. Субхроническое введение гимантана (20мг/кг * 7 дней, в/б) оказывает одинаковый эффект на плотность Di-, 5-HTiaи б-НТгл-рецепторов как в норме, так и при МРР±вызванной патологии у крыс, характеризующийся в увеличении количества Di-рецепторов в стриатуме и 5-НТ1д-рецепторов в гиппокампе с одновременным снижением количества 5-НТ2д-рецепторов во фронтальной коре крыс.

Известно, что дофаминергическая денервация пеостриатума при болезни Паркинсона ведёт к повышению активности структур, находящихся под контролем Бг-рецепторов, и снижению структур, регулируемых Di-рецепторами (Gerfen, 1992). В результате происходит серия функциональных изменений в базальных ганглиях (Albin et al., 1992). Обнаруженные в экспериментах эффекты гимантана могут предотвращать подобные патологические изменения в балансе подгрупп дофаминовых рецепторов. Выявленная нами способность гимантана воздействовать на профиль представленности серотониновых рецепторов может играть положительную роль в комплексной терапии БП, поскольку известно, что парциальные 5-HTia/b агонисты способны блокировать индуцированную леводопой (L-DOPA) дискинезию (Bibbiani, 2001), а 5-НТгл антагонисты обладают терапевтической эффективностью в снятии психозов, галлюцинаций, ассоциированных с длительным приёмом L-DOPA (Vanover, 2008). Известно также, что стимуляция рецепторов подтипа б-НТ^при одновременном ингибировании рецепторов 5-НТг приводит к выраженному противопаркинсоническому эффекту (Scholtissen, 2006).

Вполне возможно, что выявленные нами перестройки в подтипах серотониновых рецепторов связаны со способностью гимантана ингибировать обратный захват медиатора, так как возрастание концентрации синаптически активного СТ способно привести к опосредованному увеличению плотности 5-НТ1Л-ауторецепторов и к снижению популяции 5-НТ2л-рецепторов, локализованных преимущественно на постсинаптических мембранах (Fillion and Fillion, 1981). Подобная ситуация возникает при хроническом введении трициклических антидепрессантов (Snyder and Peroutka, 1982). Таким образом, в спектре действия гимантана, вероятно, содержится и антидепрессивная составляющая, которая может считаться положительным моментом в терапии БП.

Для проверки этой гипотезы нами были проведены серии экспериментов, направленных на изучение влияния гимантана и других производных адамантана на обратный захват [ Н]-серотонина в условиях in vitro и ex vivo, а также сравнение полученных эффектов со способностью данных производных ингибировать обратный захват [3Н]-дофамина.

В результате проведённых исследований in vitro было установлено, что большинство аминопроизводных адамантана эффективны в отношении обеих систем захвата. Гимантан ингибировал как [ Н]-ДА, так и [ Н]-СТ в диапазоне ICso=130,0±28,3 мкМ. 1аминопроизводные (амантадин, мемантин) оказались в 3 раза эффективнее в i ингибировании захвата чем 2-аминопроизводные, с ICso=50,0±7,5 мкМ. В отличие от аминопроизводных адамантана, оксипроизводное (кемантан) оказалось о т неэффективным в ингибировании как обратного захвата [ Н]-ДА, так и [ Н]-СТ.

В литературе широко представлено мнение относительно неспособности препаратов адамантанового ряда оказывать в физиологических концентрациях значимое влияние на дофаминергическую нейропередачу, в том числе и на такое важное её звено, как обратный захват медиатора в экспериментах in vivo и ex vivo. В частности полагают, что амантадин может вызывать увеличение экстраклеточной концентрации дофамина только при введении препарата в дозе, десятикратно превосходящей терапевтическую (Kornhuber, 1995; Danizs, 1997). В этой связи, полученные нами данные относительно влияния гимантана на обратный захват серотонина in vitro потребовали дальнейшего изучения и подтверждения на моделях ex vivo.

В результате ряда экспериментов, проведённых на крысах-самцах линии Wistar, нами было обнаружено, что гимантан в дозе 20 мг/кг при остром введении увеличивает л скорость обратного захвата [ Н]-СТ в синаптосомах фронтальной коры крыс: величина Vmax на фоне действия препарата увеличилась почти вдвое — с 505,20 фмоль/мин/мг белка в контроле до 815,40 фмоль/мин/мг белка в опыте (р<0,05, F-кригерий). Величина аффинности Km оставалась неизменной (0,15 мкМ), что свидетельствует о неконкурентном характере ингибирования. При субхроническом введении в дозе 20 мг/кг в течение 7 дней, гимантан, напротив, вдвое уменьшал кажущуюся величину Vmax обратного захвата [3Н]-СТ: с 974,20 фмоль/мин/мг в контрольной группе до 404,10 фмоль/мин/мг в опыте (р<0,05, F-критерий). Величина аффинности Km также оставалась неизменной. Полученные в нашей работе результаты свидетельствуют об участии транспортёра SERT в серотонинпозитивном механизме действия гимантана. Данный механизм может обуславливать снятие депрессивной симптоматики у больных с БП.

Ранее в нашей лаборатории было показано, что гимантан способен подавлять обратный синаптосомный захват [ Н]-дофамина в стриатуме крыс после острого введения препарата и увеличивать его после субхронического введения (Абаимов, 2007). В проведённом нами исследовании показано, что препарат действует на обратный синаптосомный захват [3Н]-серотонина противоположным образом. Наши исследования согласуются с теорией, согласно которой серотонин является сильным стимулятором высвобождения дофамина, в частности посредством 5-HTia, 5-НТш, 5-НТгл, 5-НТз, 5-НТ4-рецепторов (Benloucif, 1993; Alex, 2007). Снижение скорости обратного захвата серотонина приводит к увеличению его концентрации в синаптической щели. Свободный серотонин активирует высвобождение дофамина, повышается концентрация дофамина в межклеточном пространстве, что приводит к увеличению скорости обратного захвата дофамина (Maleki, 2008).

Следующей важной задачей нашего исследования стало изучение клеточных и молекулярно-биологических механизмов, лежащих в основе ингибируюгцего действия гимантана на обратный захват серотонина и дофамина.

На первом этапе было изучено влияние однократного введения гимантана и препарата сравнения — амантадина на содержание белка (SERT) в культуре мышиных иммортализованных гиппокампальных клеток НТ-22 (in vitro). В отличие от амантадина, который в концентрации.

10″ 7 M вызывал уменьшение уровня белка SERT, гимантан увеличивал содержание SERT. При этом изменения носили куполообразную зависимость: отсутствие эффекта при концентрации 10″ 5 М, наибольшее увеличение при концентрации.

Г ч.

10″ M (р<0,05) и менее выраженное увеличение при концентрации 10″ M (р<0,05). Полученные нами результаты согласуются с мнениями, что концентрация 10″ 6 М является фармакологически активной для гимантана. Так, именно эта концентрация вызывала достоверное снижение концентрации белка DAT в культуре клеток феохромоцитомы РС-12 (Абаимов, 2008), микромолярная концентрация гимантана образуется в стриатуме при введении препарата в дозе 20 мг/кг (Ковалев, 2003), в микромолярном диапазоне располагается Ki гимантана для канала NMDA-рецепторов (Елшанская, 2001).

На втором этапе, при изучении влияния острого введения гимантана (20мг/кг, 2 дня, 1 раз в сутки, в/б) на содержание белка SERT в структурах мозга мышей линии С57В1/6 в норме и МРТР-индуцированной патологии ex vivo, было выявлено, что в гиппокампе мышей, как и в гиппокампальных клетках НТ-22, препарат вызывал повышение содержания белка на 25% относительно контроля, а во фронтальной коре, наоборот, снижение на 32% относительно контроля. Данные изменения могут быть связаны с различиями в физиологических ролях данных структур мозга.

Введение

токсина МРТР (30 мг/кг, 2 дня, 1 раз в сутки, в/б) приводило к незначительному увеличению содержания белка SERT в гиппокампе. Совместное же введение гимантана и МРТР вызывало снижение повышенного токсином содержания SERT во фронтальной коре и не изменяло его концентрацию относительно уровня МРТР в гиппокампе. Отсутствие эффекта МРТР на уровень белка SERT в ткани коры в сочетании с ингибирующим эффектом гимантана как на фоне физ. р-ра, так и на фоне токсина, позволяет предположить, что ведущую роль в этих группах играет именно препарат. Полученные результаты указывают на способность гимантана нормализовать нейрохимические сдвиги, вызванные нейротоксином МРТР, что согласуется с полученными ранее результатами при оценке влияния препарата на двигательные и ЭЭГ нарушения, вызванные введением токсина МРТР (Неробкова, 2000; Вальдман, 2004).

Следующим этапом стало изучение влияния гимантана и препарата сравнения — амантадина на содержание молекул дофаминового транспортёра (DAT) в структурах мозга мышей линии С57В1/6 в норме и МРТР-индуцированной патологии в условиях ех vivo. В результате проведенного исследования было обнаружено:

— моделирование паркинсонического синдрома с помощью внутрибрюшинного введения токсина МРТР (30 мг/кг, 2 дня, 1 раз в сутки) сопровождается незначительным уменьшением содержания белка DAT в стриатуме, но не в лобной коре мозга мышей С57В1/6.

— острое введение препаратов либо не влияет (гимантан, 20 мг/кг, в/б), либо уменьшает (амантадин, 13,9 мг/кг (эквимолярная доза 20 мг/кг гимантана), в/б) уровень белка DAT в стриатуме (-45%), тогда как совместное введение препарата (гимантана или амантадина) с МРТР вызывает значительное снижение уровня DAT (-38% и -50% соответственно).

— субхроническое введение гимантана (20мг/кг * 7 дней, в/б) и гимантана на фоне токсина приводит к увеличению уровня DAT в стриатуме (+10% и +58% соответственно) и фронтальной коре (+35% и +20% соответственно), тогда как амантадин (13,9мг/кг * 7 дней, в/б) индуцировал 2-кратное увеличение содержания белка DAT относительно эффекта токсина только в стриатуме.

Выявленные данные по острому введению гимантана хорошо согласуются с результатами Ю. В. Вахитовой (2003) и Д. А. Абаимова (2008) относительно влияния препарата на экспрессию DAT и позволяют сделать вывод о важном вкладе процессов экспрессии белка DAT в реализации дофаминопозитивного действия противо-паркинсонического препарата гимантана. Известно, что элиминация гена DAT у мышей может приводить к увеличению уровня экстраклеточного дофамина в мозге животных. Можно предположить, что гимантан вызывает угнетение экспрессии гена белка дофаминового транспортёра, последствием чего может являться многократное увеличение концентрации медиатора в синаптическом пространстве, аналогично тому, как это имеет место у животных, нокаутных по гену DAT (Jones, et al., 1998).

На основании полученных экспериментальных данных представляется затруднительным исчерпывающе объяснить механизм позитивного действия как гимантана, так и амантадина на фоне интоксикации, наблюдаемого в результате субхронического режима введения препаратов. Однако отсутствие эффекта МРТР на экспрессию белка DAT в ткани коры в сочетании со стимулирующим эффектом гимантана как на фоне плацебо, так и на фоне токсина, позволяет предположить, что ведущую роль в этих группах играет именно препарат. Действительно, в ткани лобной коры содержится существенно меньше объектов воздействия для МРТР (белка DAT), чем в стриатуме, тогда как для адамантанов специфических мишеней (скорее всего, NMDA-рецепторов) достаточно в обеих структурах мозга. Таким образом, можно сделать вывод, что токсин и производные адамантанов используют различные мишени первичного фармакологического действия, а не конкурируют за переносчик дофамина. Следовательно, увеличение уровня белка DAT в мозге мышей групп, получавших препарат и препарат + токсин, свидетельствует о модулирующем характере действия гимантана и амантадина на систему обратного захвата ДА.

Результаты по влиянию острого и субхронического введения гимантана на содержание белка дофаминового транспортёра DAT в гомогенатах головного мозга мышей линии С57В1/6 хорошо коррелируют с данными, полученными по эффектам л данного препарата на обратный синаптосомальный захват [ Н]-дофамина. Обнаружено, что гимантан при остром введении не влияет на скорость обратного захвата [3Н]-ДА синаптосомами стриатума мышей линии С57В1/6, так же как и на уровень белка DAT в стриатуме мышей той же линии. А при субхроническом введении увеличивает скорость обратного захвата [ Н]-ДА на 25%, которое, возможно, связано с выявленным нами ранее увеличением экспрессии белка DAT.

Обобщая полученные данные, можно предположить, что в процессе формирования противопаркинсонического эффекта гимантана задействованы, помимо дофамин-ергической и глутаматергической систем, ещё и серотонинергическая система, причём, важную роль в механизме регуляции нейропередачи играют, по-видимому, глутаматные гетерорецепторы группы NMDA, дофаминовый и серотониновый транспортёры, DAT и SERT. При этом эффект препарата на данные функциональные мишени обладает однонаправленным характером действия как на интактных животных, так и моделях патологии. Механизм данного воздействия может быть опосредован каскадом вторичных мессенджеров, таких как: цАМФ, Са2+, фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат и системой протеинкиназ, что требует дополнительных исследований. Вместе с тем, полученные данные и их интерпретация не исключает, но требует экспериментальной проверки следующих версий: возможным вариантом действия препарата является встраивание в мембрану и изменение белок-липидных взаимоотношений, изменение вязкости мембраны, изменение микроокружения рецептора и/или молекулы обратного транспортёра нейромедиатора. В пользу этого предположения свидетельствует: (а) липофильность структуры гимантана, (б) неконкурентное ингибирование ММВА-рецепторов и обратного захвата [3Н]-ДА и [3Н]-СТ.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Д. А. Влияние гимантана на основные подсистемы дофаминовых рецепторовстриатума крыс ex vivo Текст. / Д. А. Абаимов, И. А. Зимин, Г. И. Ковалёв // Экспер. и клин, фармакол.- 2008.-Т. 71, № 1.-С. 18−21.
  2. , Д. А. Изучение эффектов острого и хронического введения гимантана наобратный захват 3Н-дофамина синаптосомами стриатума крыс ex vivo Текст. / Д. А. Абаимов, Г. И. Ковалёв // Экспер. и клин, фармакол.- 2007-, Т.70.-№ 4.-С. 1114.
  3. , Р. А. Результаты применения глудантана в психиатрической практике
  4. Текст. / Р. А. Андрезиня, И. М. Камянов // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия.- 1985.-Т.14.-С. 14−19.
  5. , Е. И. Адамантаны: Получение, свойства, применение Текст. / Е. И. Багрий //1. М.: Наука.- 1989.
  6. , А. Н. Применение тремонорма при болезни Паркинсона: опыт амбулаторнойневрологической службы Московского городского здравоохранения Текст. / А. Н. Бойко, Т. Т. Батышева, Е. С. Чикина и др. // Журнал неврологии и психиатрии.-2004.-Т.12.-С.23−28.
  7. , Е. А. Противопаркинсоническая активность нового производногоадамантана Текст. / Е. А. Вальдман, Т. А. Воронина, Л. Н. Неробкова // Экспер. и клин, фармакол.- 1999.-Т. 62, № 4.-С. 3−6.
  8. , Е. А. Фармакологическая активность нового производного адамантана —потенциального противопаркинсонического препарата при субхроническомвведении Текст. / Е. А. Вальдман // Экспер. и клин, фармакол.- 2000.- Т. 63, № 5.- С. 3−6.
  9. , Е. А. Разработка фармакологического средства патогенетической терапиипаркинсонизма на основе анализа механизмов действия производных аминоадамантана Текст. / Е. А. Вальдман // автореферат, — М. 2001.
  10. , Е. А. Влияние нового противопаркинсонического препарата гимантана наактивность моноаминокидаз Текст. / Е. А. Вальдман, Т. А. Воронина, JI. Н. Аксенова, О. А. Бунеева, А. Е. Медведев // Экспер. и клин, фармакол, — 2003.- Т. 66, № 5.-С. 3−5.
  11. , А. Б. Лечение болезни Паркинсона Текст. / А. Б. Гехт // Фарматека.- 2001 .-Т. 50,№ 8, — С. 20−28.
  12. В. JI. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма / В. JI. Голубев, Я. И.
  13. , А. М. Вейн // М.: Мед-пресс, 1999.
  14. , В. Л. Лечение болезни Паркинсона Текст. / В. Л. Голубев // Лечениенервных болезней.-2001-Т.2, № 3 (5).-С.З-11.
  15. , В. Л. Паркон в лечении болезни Паркинсона Текст. / В. Л. Голубев, Р. А
  16. , А. А. Пилипович, Н. И. Гольдштейн // Лечение нервных болезней.-2003 -Т.4, № 2(10).-С.26−30.
  17. , Н. И. Применение эндоназальных аппликаций препарата паркон вкомплексном лечении болезни Паркинсона Текст. / Н. И. Гольдштейн, В. Л. Найдин, Н. В. Федорова//Неврологический журнал.-2002.-Т.2, № 6.-С.45−48.
  18. , Е. И. Болезнь Паркинсона. Основные направления лечения Текст. / Е. И. Гусев,
  19. А. Б. Гехт // Media Consilium.-2000.- Т.2, № 2.-С.12−16.
  20. , С. Н. Паркинсонизм с ранним началом Текст. / С. Н. Иллариошкин //
  21. Атмосфера. Нервные болезни.- 2006.- Т. З.-С. 14−20.
  22. , А. С. Лечение мидантаном больных паркинсонизмом Текст. / А. С.
  23. Кадыков // Советская медицина.- 1973.- Т. 9.-С. 143−146.
  24. , А. С. Значение мидантана в комплексной фармакотерапии паркинсонизма
  25. Текст. / А. С. Кадыков, Б. А. Кистенёв // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия.- 1984.-Т. 13, № 13.-С. 92−94.
  26. , Е. А. Возможности применения гимантана при лечении болезни Паркинсона
  27. Текст. / Е. А Катунина, A.B. Петрукхова, Г. Н. Авакян, Е. А. Вальдман, Л. Н.
  28. , Т. А. Воронина // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.- 2008.-Т. 108, № 6.-С. 24−27.
  29. , Г. И. Сравнительное изучение распределения 3Н.-гимантана в структурахмозга и вилочковой железе крыс Текст. / Г. И. Ковалев, А. П. Родионов, Е. С. Петренко, Ю. А. Золотарёв // Экспер. и клин, фармакол.- 2003.- Т.66, № З.-С.50−52.
  30. , Г. Н. Синдром Паркинеона после введения ацетилхолина в хвостатыеядра Текст. / Г. Н. Крыжановский, М. А. Атаджанов, Т. А. Воронина, JI. Н. Неробкова//Бюлл. экспер. биол и мед.-1989.-Т. 5.-С. 522−527.
  31. , Г. Н. Компенсаторные и восстановительные процессы припаркинсонизме Текст. / Г. Н. Крыжановский, И. Н Карабань, C.B. Магаева, Н.В. Карабань// Киев, — 1995.
  32. , Г. Н. Влияние активной иммунизации коньюгатом серотонин-белок наразвитие экспериментального паркинсонического синдрома Текст. / Г. Н. Крыжановский, Н. А. Трекова, JI. А. Башарова // Бюлл. экспер. биол. мед.-1996.-Т. 4.-С. 392−395.
  33. , О. С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинеона / О.
  34. С. Левин // Лечение нервных болезней.-2003.-Т.4, № 1 (9).-С.14−17.
  35. , И. С. Механизм нейротропного действия бромантана Текст. / И. С.
  36. , А. А. Спасов, С.А. Сергеева // Экспер. и клин, фармакол.-1999.-Т.62, № 1.-С. 11−14.
  37. , И. С. Фармакология адамантанов Текст. / И. С. Морозов, В. И. Петров, С.А.
  38. Сергеева // Волгоград: Волгоградская медицинская академия.- 2001.
  39. , Г. И. Иммунотропная активность потенциального противопаркинсонического средства гимантана Текст. / Г. И. Нежинская, Е. А. Вальдман, П. Г. Назаров, Т. А. Воронина // Экспер. и клин, фармакол.-2001.-Т. 64, № 2.-С. 60−63.
  40. , В. А. Нигрострионигральная система Текст. / В. А. Отеллин, Э. Б.
  41. Арушанян // М.: Медицина, — 1989.
  42. , Л. С. Глудантан в лечении паркинсонизма Текст. / Л. С. Петелин, В. Н.
  43. , В. А. Пигарев // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия.-1981.-Т. 10, № 10.-С. 71−73.
  44. , А. А. Проноран в лечении начальных стадий болезни Паркинеона Текст. /
  45. A. А. Пилипович, Р. А. Садеков, В. Л. Голубев // Лечение нервных болезней.-2003 .-Т.4, № 3 (11).-С.22−26.
  46. , А. В. Тетродотоксин Текст. / А. В. Ратнер, Г. К. Коротаев, В. Г. Гендель //
  47. Фармация.- 1991.-Т. 3.- С.78−82.
  48. , Р. А. Лечение паркинсонизма Текст. / Р. А. Садеков, А. М. Вейн // изд.1. МИА.- 2001.
  49. , П. В. Серотониновые рецепторы Текст. / П. В Сергеев, Н. Л. Шимановский,
  50. B.И Петров // Рецепторы физиологически активных веществ: Монография.-Волгоград: изд. «Семь ветров», 1999.- С. 257−308.
  51. , С. И. Биохимическая фармакология серотонина Текст. / С. И. Сергеев, А.И.
  52. , H.JI. Шимановский // Очерки биохимической фармакологии /- М.: изд. РЦ «Фармединфо», 1996, — С.232−251.
  53. , Н. М. Влияние гимантана на генеративную функцию и морфологиюгонад крыс Текст. / Н. М. Смольникова, Е. П. Немова, А. В. Сорокина, Е. А. Вальдман, А. Д. Дурнев // Экспер. и клин. фармакол.-2004.-Т. 67, № 6.- С.45−47.
  54. , Е. В. Психофизиология человека Русско-англо-русская энциклопедияэлектронный ресурс. / 14-е изд.- 2011
  55. , Н. В. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона Текст. / Н. В.
  56. , В. Н. Шток // Consilium medicum.-2001.- Т. 3, № 5.-С. 237 242.
  57. , А. О. Структурно-функциональная характеристика нейрональныхсеротониновых рецепторов и молекулярные механизмы их сопряжения с G-белками Текст. / А. О. Шпаков // Нейрохимия.-2009.- Т. 26, № 1.-С. 5−18.
  58. , Р. И. Лечение болезни Паркинсона Текст. / Р. И. Щедеркин //
  59. ФАРМиндекс-Практик.-2005.-Т.7.-С.38−47
  60. Agid, Y. Nerve cell death in degenerative diseases of the central nervous system: clinicalaspects Текст. / Y. Agid, J. Blin // Ciba Found Symp.-1987.- Y.126.-P. 3−29.
  61. Alex, K. D. Pharmacologic mechanisms of serotonergic regulation of dopamineneurotransmission Текст. / К. D. Alex and E. A. Pehek // Pharmacol Ther.-2007.- V 113, № 2.- P. 296−320.
  62. Ansanay, H. cAMP-dependent, long-lasting inhibition of a K+ current in mammalianneurons Текст. / H. Ansanay, A. Dumuis, M. Sebben et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995.- V.-92.- P. 6635−6639.
  63. Arbouw, M.E. Influence of initial use of serotonergic antidepressants on antiparkinsoniandrug use in levodopa-using patients Текст. / M.E. Arbouw, K.L. Movig, C. Neef, H.J. Guchelaar, T.C. Egberts // Eur J Clin Pharmacol.- 2007, — V.63.-P.181−187.
  64. Arbuthnott, G. W. Dopamine release and metabolism in the rat striatum: an analysis by «invivo» brain microdialysis Текст. / G. W. Arbuthnott, I. S. Fairbrother, S. P. Butcher Pharmacol Ther.-1990.- V. 48, № 3.-P. 281−293.
  65. Azmitia, E.C. The serotonin-producing neuron of the midbrain median and dorsal nuclei
  66. Текст. / E.C. Azmitia // Handbook of psychopharmacology Vol.9 // L.L.Iversen, S.D.Iversen, and S.H. Snyder.-New York.- Plenum Press.-1978.- P. 233−314.
  67. Bach, A. W. cDNA cloning of human liver monoamine oxidase A and B: molecular basis ofdifferences in enzymatic properties Текст. / A.W. Bach, N.C. Lan, D.L. Johnson et. al. // Proc Natl Acad Sci U S A.-1988.- V. 85, № 13.- P.4934−4938.
  68. Bagdy, E. Reciprocal innervation between serotonergic and GABAergic neurons in raphenuclei of the rat Текст. / E. Bagdy, I. Kiraly and L.G. Harsing // Jr Neurochem Res.-2000.- V. 25.-P. 1465−1473.
  69. Baker, L. P. Stimulation of type 1 and type 8 Ca2+/calmodulin-sensitive adenylyl cyclasesby the Gs-coupled 5-hydroxytryptamine subtype 5-НТ7Л receptor Текст. / L.P. Baker, M.D. Nielsen., S. Impey et al. // J. Biol. Chem.-1998.-V.273, № 28.-P. 17 469−76.
  70. Baneres, J. L. Molecular characterization of a purified 5-ht4 receptor: a structural basis fordrug efficacy Текст. / J.L. Baneres, D. Mesnier, A. Martin et al. // J. Biol. Chem.-2005.- V. 280, — P. 20 253−20 260.
  71. Banes, A. K. Activation of the JAK7STAT pathway in vascular smooth muscle by serotonin
  72. Текст. / A.K. Banes, S.M. Shaw, A. Tawfik et al. // Am J Physiol Cell Physiol.-2005.- V.288, № 4.-P.C805−812.
  73. Beal, M. F. Mechanisms of excitotoxicity in neurologic diseases Текст. / M.F. Beal //
  74. FASEB J.-1992.- V.6,№ 15.-P.3338−44.
  75. Beasley, B. L. Fenfluramine hydrochloride treatment of parkinsonism Текст. / В. L.
  76. Beasley, R. W. Davenport, T. N. Chase // Arch Neurol.- 1977.- V. 34, № 4.- P. 255−256
  77. Bengel, D. Cellular localization and expression of the serotonin transporter in mouse brain
  78. Текст. / D. Bengel, O. Johren, A.M. Andrews et al. // Brain Res.-1997.- V. 778.-P. 338−345.
  79. Benloucif, S. Facilitation of dopamine release in vivo by serotonin agonists: studies withmicrodialysis Текст. / S. Benloucif, M. P. Galloway // Eur J Phannacol.-1991.- V. 200, № l.-P. 1−8.
  80. Benloucif, S. Serotonin-facilitated dopamine release in vivo: pharmacologicalcharacterization Текст. / S. Benloucif, M.J. Keegan and M.P. Galloway // J Pharmacol Exp Ther.-1993.- V. 265.-P.373−377.
  81. Berger, W. Memantine inhibits 3H. MK-801 binding to human hippocampal NMD Areceptors Текст. / W. Berger, J. Deckert, J. Hartmann // Neuroreport.-1994.- V.5, № 10.-P.1237−40.
  82. Bergman, H. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus
  83. Текст. / H. Bergman, T. Wichmann, M. R. DeLong // Science.-1990.- V. 249, № 4975.-P. 1436−1438.
  84. Berry, M. D. The functional role of monoamine oxidases A and В in the mammalian centralnervous system Текст. / M. D. Berry, A. V. Juorio, I. A. Paterson // Prog Neurobiol.-1994.- V. 42, № 3.-P. 375−391.
  85. Bertler, A. Serial determinations of homovanillinic acid in the cerebrospinal fluid of
  86. Parkinson patients treated with L-dopa Текст. / A. Bertler, P.G. Jeppsson, L. Nordgren, E. Rosengren // Acta Neurol Scand.-1971.- Y.47, № 4.-P.393−402.
  87. Bethea, C. L. Steroid regulation of tryptophan hydroxylase protein in the dorsal raphe ofmacaques Текст. / C.L. Bethea, S.J. Mirkes, C.A. Shively, M.R. Adams // Biol Psychiatry.- 2000.- V.47, № 6.-P. 562−576.
  88. Beyer, С. E. Intra-medial prefrontal cortex injection of quinpirole, but not SKF 38 393, blocks the acute motor-stimulant response to cocaine in the rat Текст. / C.E. Beyer, J.D. Steketee // Psychopharmacology (Berl).-2000.- V.151, № 2−3.-P. 211−218.
  89. Bianchi, C. Dual effects of 5-ht4 receptor activation on GABA release from guinea pighippocampal slices Текст. / С. Bianchi, D. Rodi, S. Marino, L. Beani, and A. Siniscalchi // Neuroreport.- 2002.- V.13.-P.2177−2180.
  90. Bibbiani, F. Serotonin 5-HTja agonist improves motor complications in rodent and primateparkinsonian models Текст. / F. Bibbiani, J.D. Oh, T.N. Chase // Neurology.-2001.-V.57, № 10.-P. 1829−34.
  91. Bickmeyer, U. Differential modulation of 1(h) by 5-HT receptors in mouse CA1 hippocampalneurons Текст. / U. Bickmeyer, M. Heine, T. Manzke, D.W. Richter // Eur. J. Neurosci.-2002.- V.16.- P. 209−218.
  92. Birkmayer, W. The potentiation of the anti akinetic effect after L-dopa treatment by aninhibitor of MAO-B, Deprenil Текст. / W. Birkmayer, P. Riederer, M.B. Youdim, W. Linauer // J Neural Transm.-1975.- V.36, № 3−4.-P.303−26.
  93. Blandini, F. Glutamate and Parkinson’s disease Текст. / F. Blandini, R.H. Porter, J.T.
  94. Greenamyre// MolNeurobiol.-1996.-V.12, № l.-P. 73−94.
  95. Bleumink, G. S. Pergolide-induced pleuropulmonary fibrosis Текст. / G.S. Bleumink, M.
  96. Molen-Eijgenraam, J.H. Strijbos, S. Sanwikarja, E.P. van Puijenbroek, B.H. Strieker // Clin Neuropharmacol.-2002.- V.25.-P. 290−293.
  97. Blier, P. Possible serotonergic mechanisms underlying the antidepressant and anti-obsessivecompulsive disorder responses Текст. / P. Blier, and C. de Montigny // Biol. Psychiatry.-1998.- V. 44.-P. 313−323.
  98. Boable-Bider, M. C. Tryptophan hydroxylase: increase in activity by electrical stimulation ofserotonergin neurons Текст. / M.C. Boable-Bider, J.N. Johannessen, N. Narasimhachari, T.-H. Phan//Neurochem. Int.-1986.- V.8.- P. 83−92.
  99. Boable-Bider, M. C. Regulation of serotonin synthesis Текст. / M.C. Boable-Bider // Prog.
  100. Biophys. Mol. BioL-1993.- V. 60.-P.1−15.
  101. , J. 5-HT4 receptors Текст. / J. Bockaert, S. Claeysen, V. Compan, A. Dumuis //
  102. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.-2004.- V. 3.-P. 39−51.
  103. Bodner, R. A. Serotonin syndrome Текст. / R.A. Bodner, T. Lynch, L. Lewis, D. Kahn //
  104. Neurology.- 1995.- V.45.-P. 219−223.
  105. Bonifati, V. Buspirone in levodopa-induced dyskinesias Текст. / V. Bonifati, E. Fabrizio, R.
  106. Cipriani, N. Vanacore, G. Meco // Clin Neuropharmacol.-1994.- V.17.-P.73−82.
  107. Bonuccelli, U. Clozapine in Parkinson’s disease tremor. Effects of acute and chronicadministration Текст. / U. Bonuccelli, R. Ceravolo, S. Salvetti et al. // Neurology.-1997.- V.49.-P. 1587−1590.
  108. Bouchelet, I. Differential expression of sumatriptan-sensitive 5-hydroxytryptamine receptorsin human trigeminal ganglia and cerebral blood vessels Текст. / 1. Bouchelet, Z. Cohen, B. Case et al. // Mol. Pharmacol.-1996.- V.-50. P. 219−223.
  109. Bove, J. Toxin-induced models of Parkinson’s disease Текст. / J. Bove, D. Prou, C. Perier,
  110. S. Przedborski //NeuroRx.-2005.- V.2, № 3.-P.484−494.
  111. Braak, H. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic
  112. Parkinson’s disease (preclinical and clinical stages) Текст. / H. Braak, K. Del Tredici, H. Bratzke, J. Hamm-Clement, D. Sandmann-Keil, U. Rub // J Neurol.-2002.- V.249 Suppl 3 III.-P.1−5.
  113. , J. R. 5-НТщ receptormediated presynaptic inhibition of GABA release in thesuprachiasmatic nucleus Текст. / J.R. Bramley, P.J. Sollars, G.E. Pickard, and F.E. Dudek // J Neurophysiol.- 2005.- V.93.- P.3157−3164.
  114. Buhot, M. C. Role of serotonin in memory impairment Текст. / M. C. Buhot, S. Martin, L.
  115. Segu// Ann Med.-2000.-V.32, № 3.-P.210−21.
  116. Buisson, B. Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinicacetylcholine receptor Текст. / В. Buisson, D. Bertrand // Mol Pharmacol.-1998.-V.53,№ 3.-P. 555−563.
  117. Cai, X. Activity-dependent bidirectional regulation of GAB Ал receptor channels by the
  118. HT4 receptor-mediated signalling in rat prefrontal cortical pyramidal neurons Текст. /X. Cai, J. Flores-Hernandez, J. Feng, Z. Yan // J. Physiol.-2002.- V.540.-P.743−759.
  119. Calabresi, P. A convergent model for cognitive dysfunctions in Parkinson’s disease: thecritical dopamine-acetylcholine synaptic balance Текст. / P. Calabresi, B. Picconi, L. Pametti, M. Di Filippo // Lancet Neurol.-2006.- V.5, № 11 .-P. 974−983.
  120. Carlsson, A. On the presence of 3-hydroxytyramine in brain Текст. / A. Carlsson, M.1.ndqvist, T. Magnusson, B. Waldeck // Science.-1958.- V.127, № 3296.-P.471.
  121. Chase, T. N. Serotonergic mechanisms in Parkinson’s disease Текст. / Т. N. Chase //
  122. Arch Neurol.-1972.- V.27, № 4.-P. 354−356.
  123. Chase, T. N. Levodopa therapy: consequences of the nonphysiologic replacement ofdopamine Текст. / Т. N. Chase //Neurology.-1998.-V. 50, № 5 (5).-P. S17−25.106.107.108,109.110.111.112,1. ИЗ, 114.115,116,117,118,119,120,121,122,123,
  124. Chen, с. P. Post-synaptic 5-HTja and 5-нтга receptors are increased in Parkinson’s disease neocortex Текст. / С. P. Chen, J. T. Alder, L. Bray, A. E. Kingsbury, P. T. Francis, O. J. Foster // Ann N Y Acad Sci.-1998.- V.861.-P. 288−289.
  125. Chen, J. Presynaptic dopamine release is enhanced by 5-НТз receptor activation in medial prefrontal cortex of freely moving rats Текст. / J. Chen, W. Paredes, H.M.Van Praag, J.H. Lowinson, and E.L. Gardner // Synapse.-1992.- V.10.-P. 264−266.
  126. Cheng, A. V. Ferrier IN, Morris CM, et al. Cortical serotonin-S2 receptor binding in Lewy body dementia, Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. J Neurol Sci 1991−106:50−55.
  127. Chowdhury, I. Melatonin: fifty years of scientific journey from the discovery in bovine pineal gland to delineation of functions in human Текст. / I. Chowdhury, A. Sengupta, S.K. Maitra // Indian J Biochem Biophys.- 2008.- V.45, № 5.- P.289−304.
  128. Clark, M. S. Tissue-specific glucocorticoid regulation of tryptophan hydroxylase mRNA levels Текст. / M.S. Clark, A.F. Russo // Brain Res Mol Brain Res.- 1997.- V.48, № 2.-P. 346−354.
  129. Clarke, C. Parkinson’s disease Текст. / С. Clarke, A. P. Moore // Clin Evid.-2005.-V.13.-P. 1658−1677.
  130. Cohen, M. M. Pharmacotherapy of Parkinson’s disease Текст. / M. M. Cohen, R. T. Scheife // Am J Hosp Pharm.-1977.-V. 34, № 5.-P. 531−8.
  131. Collins, M. A. Beta-carboline analogues of N-methyl-4-phenyl-l, 2,5,6-tetrahydropyridine (MPTP): endogenous factors underlying idiopathic parkinsonism Текст. / M. A. Collins, E. Neafsey // J Neurosci Lett.-1985.- V.55, № 2.-P. 179−184.
  132. Collins, M. A. Indole-N-methylated beta-carbolinium ions as potential brain-bio activated neurotoxins Текст. / M. A. Collins, E. J. Neafsey, K. Matsubara, R. J. Jr. Cobuzzi, H. Rollema // Brain Res.-1992.- Y.570, № 1−2.-P. 154−160.
  133. Consolazione, A. CNS serotonin pathways Текст. / A. Consolazione, and A.C. Cuello // Biology of serotonergic transmission / N.N.Osborne.-Wiley, Chichester.-1982.-P.29−61.
  134. Cortes, R. Autoradiography of antidepressant binding sites in the human brain: Localization using >H.-imipramine and [JI]-paroxetine [Текст] / R. Cortes, E. Soriano, A. Pazos, A. Probst, and J.M. Palacios //Neuroscience.-1988.- V.27.-P. 473−496.
  135. Costa, Т. O. Occurrence of bufotenin in the Osteocephalus genus (Anura: Hylidae) Текст. / Т.О. Costa, R.A. Morales, J.P. Brito, M. Gordo, A.C. Pinto, C. Jr Bloch // Toxicon.-2005.- V. 46, № 4.-P.371−5.
  136. Costall, B. The effect of the 5-НТз receptor antagonist, RS-42 358−197, in animal models of anxiety Текст. / В. Costall, A. M. Domeney, M. E. Kelly et al. // Eur J Pharmacol.-1993.-V. 234, № 1.-P. 91−99.
  137. Cummings, J. L. Depression and Parkinson’s disease: a review Текст. / J.L. Cummings //Am J Psychiatry.-1992.- V.149, № 4.-P. 443−54.
  138. Dahlstom, A. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system I Текст. / A. Dahlstom, and K. Fuxe // Acta Physiol. Scand.-1964.-V.62.-P.1−55
  139. Dahlstom, A. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system II Текст. / A. Dahlstom, and K. Fuxe // Acta Physiol. Scand.-1965.-V.64.-P.7−36 124.125.126.127,128.129.130.131.132,133 134 135 136 137 129 783 984 128
  140. D’Amato, R. J. Selectivity of the parkinsonian neurotoxin MPTP: toxic metabolite MPP+ binds to neuromelanin Текст. / R.J. D’Amato, Z.P. Lipman, S.H. Snyder // Science.-1986, — V.231.-P. 987−989.
  141. Danysz, W. Aminoadamantanes as NMDA receptor antagonists and antiparkinsonian agents preclinical studies Текст. / W. Danysz, C. G. Parsons, J. Kornliuber, W. J. Schmidt, G. Quack //Neurosci Biobehav Rev.-1997.- V.21, № 4.-P. 455−468.
  142. Dauer, W. Parkinson’s disease: mechanisms and models / W. Dauer, S. Przedborski // Neuron.-2003.- V.39.-P. 889−909.
  143. Davies, P. A. The 5-НТзв subunit is a major determinant of serotonin-receptor function Текст. / P.A. Davies, M. Pistis, M.C. Hanna et al. // Nature.-1999.- V.397, № l.-P. 359−363.
  144. Delarue, C. Serotonin stimulates corticosteroid secretion by frog adrenocortical tissue in vitro Текст. / С. Delarue, H. Lefebvre, S. Idres et al. // J. Steroid Biochem.-1988.-V.29.-P. 519−525.
  145. Delarue, C. Serotonin synthesis in adrenochromaffln cells Текст. / С. Delarue, D. Becquet, S. Idres, F. Hery, H. Vaudry//Neuroscience.-1992.- T.46.-P. 495−500.
  146. Di Giovanni, G. Serotonin/dopamine interaction focus on 5-HT2C receptor, a new target of psychotropic drugs Текст. / G. Di Giovanni, V. Di Matteo, E. Esposito // Indian J Exp Biol.-2002.-V.40, № 12.-P. 1344−1352.
  147. Di Matteo, V. Role of serotonin (2c) receptors in the control of brain dopaminergic function Текст. / Y. Di Matteo, M. Cacchio, С. Di Giulio, E. Esposito // Pharmacol Biochem Behav.-2002.- V.71, № 4.-P. 727−734.
  148. Dodd, M. L. Pathological gambling caused by drugs used to treat Parkinson disease Текст. / M.L. Dodd, K.J. Klos, J.H. Bower, Y.E. Geda, K.A. Josephs, J.E. Ahlskog // Arch Neurol.-2005.- V.62.-P. 13 77−1381.
  149. Doder, M. Tremor in Parkinson’s disease and serotonergic dysfunction: an 11С-WAY 100 635 PET study Текст. / M. Doder, E.A. Rabiner, N. Turjanski, A.J. Lees, D.J. Brooks // Neurology.-2003.- V.60.-P.601−605.
  150. Dorostkar, M. M. Modulation of spontaneous, but not evoked, synaptic transmission at inhibitory hippocampal synapses via presynaptic 5-НТз receptors Текст. / M.M. Dorostkar, S. Boehm // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol.-2005.- V.371.-P.R29.
  151. Dorostkar, M. M. Opposite effects of presynaptic 5-НТз receptor activation on spontaneous and action potential-evoked GABA release at hippocampal synapses Текст. / M.M. Dorostkar, S. Boehm // J Neurochem.- 2007.- V.100.-P.395−405.
  152. Doshay, L. J. Artane therapy for parkinsonism- a preliminary study of results in 117 cases Текст. / L. J. Doshay, K. Constable // J Am Med Assoc.-1949.- V.140, № 17.-P.1317−22.
  153. Dray, A. Serotonin in the basal ganglia: functions and interactions with other neuronal pathways Текст. / A. Dray // J Physiol (Paris).-1981 .-T.77, № 2−3.-P. 393−403.
  154. Dray, A. Supraspinal and spinal mechanisms in morphine-induced inhibition of reflexurinary bladder contractions in the rat Текст. / A. Dray, L. Nunan // Neuroscience.-1987.- V.22, № 1 .-P. 281 -287.
  155. Drevets, W. C. Serotonin^ receptor imaging in recurrent depression: replication andliterature review Текст. / W.C. Drevets, M.E. Thase, E.L. Moses-Kolko et al. // Nucl Med Biol.-2007.- V.34.-P. 865−877.
  156. Durif, F. Clozapine improves dyskinesias in Parkinson disease: a double-blind, placebocontrolled study Текст. / F. Durif, B. Debilly, M. Galitzky et al. // Neurology.-2004.-V.62.-P. 381−388.
  157. Ebadi, M. Oxidative stress and antioxidant therapy in Parkinson’s disease Текст. / M.
  158. Ebadi, S. K. Srinivasan, M. D. Baxi // ProgNeurobiol.-1996,.- V.48, № l.-P. 1−19.
  159. Eberle-Wang, K. Pattern of expressionof the 5-НТгс receptor messenger RNA in thebasal ganglia of adult rats Текст. / К. Eberle-Wang, Z. Mikeladze, K. Uryu, and M.F. Chesselet // J Comp Neurol.-1997.- V.384.-P. 233−247.
  160. Estevez, M. The voltage-gated calcium channel UNC-2 is involved in stress-mediatedregulation of tryptophan hydroxylase Текст. / M. Estevez, A.O. Estevez, R.H. Cowie, K.L. Gardner // JNeurochem.- 2004.- V.88, № 1.-P. 102−113.
  161. Feldman, R. S. Serotonin Текст. / R.S. Feldman, J.S. Meyer, L.F. Quenzer // Principlesof Neuropsychopharmacology / Sinauer Associates, Inc., Publishers, Sunderland, Massachusetts.- 1997.-P. 356−357.
  162. Fernandez, H.H. Quetiapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’sdisease Текст. / H.H. Fernandez, J.H. Friedman, C. Jacques, M. Rosenfeld // Mov Disord.- 1999.- V.14.-P. 484−487.
  163. Fernandez, H. H. Long-term outcome of quetiapine use for psychosis among
  164. Parkinsonian patients Текст. / H.H. Fernandez, M.E. Trieschmann, M.A. Burke, C. Jacques, J.H. Friedman // Mov Disord.-2003.- V. l8.-P. 510−514.
  165. Fernandez-Espejo E. Pathogenesis of Parkinson’s disease: prospects of neuroprotectiveand restorative therapies Текст. / E. Femandez-Espejo // Mol Neurobiol.-2004.- V.29, № l.-P. 15−30.
  166. Fillion, G. Modulation of affinity of postsynaptic serotonin receptors by antidepressantdrugs Текст. / G. Fillion, M.P. Fillion // Nature.-1981.- V.292, № 5821.-P. 349−51.
  167. , К. В. 5-HT Receptor Regulation of Neurotransmitter Release Текст. / К. В. Fink,
  168. M. Gothert // Pharmacol Rev.-2007.- V.59, № 4.-P. 360−417.
  169. Fitzgerald L. W. Possible role of valvular serotonin 5-НТгв receptors in the cardiopathyassociated with fenfluramine Текст. / L.W. Fitzgerald, T.C. Burn, B.S. Brown et al. // Mol Pharmacol.-2000.- V.57.-P.75−81.
  170. Flomenbaum, N. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 8th Edition. Текст. / N.
  171. Flomenbaum, L. Goldfrank et al. // McGraw Hill.- 2006.- P. 1121−2170.
  172. Fowler, C. J. Selective inhibitors of monoamine oxidase A and B: biochemical, pharmacological, and clinical properties Текст. / С. J. Fowler, S.B. Ross // Med. Res. Rev.-1984.- V.4, № 3.-P.323−358.
  173. Fox, S. H. 5-HT2c-receptor antagonists enhance the behavioural response to dopamine
  174. Di-receptor agonists in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat Текст. / S. H. Fox, J. M. Brotchie // Eur J Pharmacol.-2000.- Y.398, № l.-P. 59−64.
  175. Fox, S. H. Serotonin and Parkinson’s Disease: On Movement, Mood, and Madness
  176. Текст. / S. H. Fox, R. Chuang, and J. M. Brotchie // Movement Disorders.-2009.-V.24, № 9.-P. 1255−1266.
  177. Fujio, M. N-l-(2-Phenylethyl)pyiTolidin-3-yl.-l-adamantanecarboxamides as novel 5-HT2 receptor antagonists / M. Fujio, Т. Kuroita, Y. Sakai, H. Nakagawa, Y. Matsumoto // Bioorg Med Chem Lett.-2000.- V.10, № 21.-P. 2457−61.
  178. Gelb, D. J. Diagnostic criteria for Parkinson disease Текст. / D. J. Gelb, E. Oliver, S. Gilman // Arch Neurol.-1999.- V.56, № l.-P. 33−39.
  179. Gerfen, C. R. The neostriatal mosaic: multiple levels of compartmental organization in the basal ganglia Текст. / С. R. Gerfen // Annu Rev Neurosci.-1992.- V.15.-P. 285 320.
  180. Gerlach, M. MPTP mechanisms of neurotoxicity and their implications for Parkinson’s disease Текст. / M. Gerlach, P. Riederer, H. Przuntek, M.B. Youdim // Eur J Pharmacol,-1991.- V.208.-P. 273−286.
  181. Gershon, M. D. Enteric serotonergic neurons Текст. / M.D. Gershon // Biology of serotonergic transmission / N.N.Osborne.- Wiley, Chichster.-1982.-P. 363−399.
  182. Gilligan, B. S. Amantadine hydrochloride in the treatment of Parkinson’s disease / B.S. Gilligan, J. Veale, J. Wodak // Med J.-1970.-Y.2, № 14.-P. 34−7.
  183. Glowinski, J. Regional studies of catecholamines in the rat brain. I. The disposition of 3H. norepinephrine, [3H]dopamine and [3H]dopa in various regions of the brain [Текст] / J. Glowinski and L. L. Iversen // J Neurochem.-1966.- V.13, № 8.-P. 655−669.
  184. Goetz, C. G. Sarizotan as a treatment for dyskinesias in Parkinson’s disease: a doubleblind placebocontrolled trial Текст. / C.G. Goetz, P. Damier, C. Hicking et al. // Mov Disord.- 2007.-V.22.- P. 179−186.
  185. Gordon, P. H. Mirtazapine in Parkinsonian tremor. Parkinsonism Текст. / Р.Ы. Gordon, S.L. Pullman, E.D. Louis, S.J. Frucht, S. Fahn // Relat Disord.-2002.-V.9.-P.125−126.
  186. Greenshaw, A. J. Behavioural pharmacology of 5-НТз receptor antagonists: a critical update on therapeutic potential Текст. / A. J. Greenshaw // Trends Pharmacol Sci.-1993.-V.14, № 7.-P. 265−270.
  187. Groenewegen, H. J. The prefrontal cortex and the integration of sensory, limbic and autonomic information Текст. / H.J. Groenewegen, H.B. Uylings // Prog Brain Res.-2000.-V.126.-P.3−28.
  188. Grosset, K. A. Problematic gambling on dopamine agonists: Not such a rarity Текст. / K.A. Grosset, G. Macphee, G. Pal et al. // Mov Disord.-2006.- V.21.-P. 2206−2208.
  189. Gu, H. Stable expression of biogenic amine transporters reveals differences in inhibitor sensitivity, kinetics, and ion dependence / H. Gu, S. C. Wall, G. Rudnick // J Biol Chem.-1994.-V.269, № 10.-P. 7124−7130.
  190. Guillet-Deniau, I. Identification and localization of a skeletal muscle secrotonin 5-НТгл receptor coupled to the Jak/STAT pathway Текст. / I. Guillet-Deniau, A.F. Burnol, J. Girard//J. Biol. Chem.-1997.-V. 272.-P. 14 825−14 829.
  191. Guttman, M. Current concepts in the diagnosis and management of Parkinson’s disease Текст. / M. Guttman, S. J. Kish, Y. Furukawa // Cmaj.-2003.-V. 168, № 3.-P. 293−301.
  192. Haacke, U. Induction of the platelet release reaction by 1.3-dimethyl-5-aminoadamantane, a new adamantane derivative Текст. / U. Haacke, W. Wesemann // Thromb Haemost.-1977.-V.37, № 1.-P.62−72.
  193. Hald, A. Oxidative stress and inflammation in Parkinson’s disease: is there a causal link? Текст. / Hald A, J. Lotharius // Exp Neurol.-2005.-V.193.-P.- 279−290.180.181.182.183.184.185.186.187.188.189,190.191 192 193 194 195 201 032 192
  194. Hamani, С. Physiology and pathophysiology of Parkinson’s disease Текст. / С. Hamani, A. M. Lozano // Ann N Y Acad Sci.-2003.-V.991.-P.15−21.
  195. Harvey, J. A. Role of the serotonin 5-НТгд receptor in learning Текст. / J. A. Harvey // Learn Mem.- 2003.- V.10, № 5, — P. 355−362
  196. Hedlund, P. B. Functional, molecular and pharmacological advances in 5-ht7 receptor research Текст. / P.B. Hedlund, J.G. Sutcliffe // Trends Pharmacol. Sci.-2004.-V.25,-P. 481−486.
  197. Herblin, W. F. Amantadine and catecholamine uptake Текст. / W. F. Herblin // Biochem Pharmacol.-1972.-V.21,№ 14.-P. 1993−1995.
  198. Hillelors, M. Pharmacology of H. R (+)-7-OH-DPAT binding in the rat caudate-putamen [Текст] /М. Hillefors, G. von Euler//Neurochem Int.-2001.-V.38, № 1.-P.31−42.
  199. Hoehn, M. M. Parkinsonism: onset, progression, and mortality Текст. / M.M. Hoehn, and M.D. Yahr//Neurology.-1967.- V.17.- P. 427−442.
  200. , С. 5-НТ2Д and 5-HT2c receptor polymorphisms and psychopathology in late onset Alzheimer’s disease Текст. / С. Holmes, M.J. Arranz, J.F. Powell et al. // Hum. Mol. Genet.-1998.-V.7.-P. 1507−1509.
  201. Holzwarth, M. A. Serotonin coexists with epinephrine in the rat adrenal medullary cells Текст. / M.A. Holzwarth, and M.S. Brownfield // Neuroendocrinology.-1985.-V.41.-P. 230−236.
  202. Horn, A. S. Dopamine uptake: a review of progress in the last decade Текст. / A. S. Horn // Prog Neurobiol.-1990.-V.34, № 5.-P.387−400.
  203. Hornykiewicz, O. Biochemical aspects of Parkinson’s disease Текст. / О. Hornykiewicz // Neurology.-l 998.-V.51, (2 Suppl 2).-P. S2−9.
  204. Hornykiewicz, O. Dopamine miracle: from brain homogenate to dopamine replacement Текст. / О. Hornykiewicz // Mov Disord.-2002.-V.17, № 3.-P. 501−508.
  205. Hornykiewicz, O. The discovery of dopamine deficiency in the parkinsonian brain Текст. / О. Hornykiewicz // J Neural Transm Suppl.-2006.-V.70.-P. 9−15.
  206. Jenner, P. Noradrenaline and 5-hydroxytryptamine modulation of brain dopamine function: implications for the treatment of Parkinson’s disease Текст. / P. Jenner, M. Sheehy, C. D. Marsden // Br J Clin Pharmacol.-1983.- V.15, № 2.-P. 277S-289S
  207. Jenner, P. The pathogenesis of cell death in Parkinson’s disease Текст. / P. Jenner, C. W. Olanow //Neurology.-2006,.-V.66 (10 Suppl 4).-P. S24−36.
  208. Ji, S. P. Disruption of PTEN coupling with 5-HTac receptors suppresses behavioral responses induced by drugs of abuse Текст. / S.P. Ji., Y. Zhang, J. Van Cleemput et al. //Nat. Med.-2006.-V.12.-P. 324−329.
  209. Jones, S. R. Mechanisms of amphetamine action revealed in mice lacking the dopamine transporter Текст. / S. R. Jones, R. R. Gainetdinov, R. M. Wightman, M. G. Caron // J Neurosci.-1998.-V.18, № 6.-P. 1979−1986.
  210. Joyce, J. N. Dopamine d3 receptor agonists for protection and repair in Parkinson’s disease Текст. / J. N. Joyce, M. J. Millan // Curr. Opin. Pharmacol.-2007.-V.7.-P. 100 105.
  211. Karkkiiinen, J. Nialamide, an MAO inhibitor, increases urinary excretion of endogenously produced bufotenin in man Текст. / J. Kiirkkainen, M. Raisanen // Biol Psychiatry.-1992.-V.32, № 11.-P.1042−8.
  212. Katzenschlager, R. Low dose quetiapine for drug induced dyskinesias in Parkinson’s disease: a double blind cross over study Текст. / R. Katzenschlager, A.J. Manson, A. Evans, H. Watt, A.J. Lees // J Neurol Neurosurg Psychiatry.-2004.-V.75.-P.295−297.
  213. Kent, C. On uptake and storage of 5-hydroxytryptamine, 5-hydroxytryptophan and catecholamines by adrenal chromaffin cells and nerve endings / C. Kent, and R.E. Coupland // Cell Tissue Res.-l984.-V.236.-P. 189−195.
  214. Kerenyi, L. Positron emission tomography of striatal serotonin transporters in Parkinson disease Текст. / L. Kerenyi, G.A. Ricaurte, D.J. Schretlen, U. McCann et. al. // Arch. Neurol.- 2003.- V.60.-P.1223−1229.
  215. , G. J. 5-НТз receptors Текст. / G.J. Kilpatrick, K.T. Bunce, M.B. Tyers // Med Res Rev.-1990.-V.10, № 4.-P. 441−75.
  216. King, M. V. A role for the 5-HTia, 5-HT4 and 5-НТб receptors in learning and memory Текст. / King, M. V., Marsden, C. A., Fone, К. C. // Trends Pharmacol Sci.-2008.-V.29, № 9.- P. 482−492 216.217.218.219.220.221.222.223.224.225.226,227 228,229230231232
  217. Kish, S. J. Preferential loss of serotonin markers in caudate versus putamen in Parkinson’s disease / S.J. Kish, J. Tong, O. Hornykiewicz et al. // Brain.-2008.-V.131.-P.120−131.
  218. Koeltzow, Т. E. Alterations in dopamine release but not dopamine autoreceptor function in dopamine D3 receptor mutant mice / Т. E. Koeltzow, M. Xu, D. C. Cooper et al. // J Neurosci.-1998.-V.18, № 6.-P. 2231−2238.
  219. Kolb, B. Fundamentals of neuropsycology (3rd ed.) / B. Kolb, I.Q. Wihishaw // New York.-Freeman.- 1990.
  220. Kopin, I. J. Catecholamine metabolism: basic aspects and clinical significance Текст. /1. Kopin // J. Pharmacol Rev.-1985.-V.37, № 4.-P. 333−364.
  221. Kopin, I. J. MPTP: an industrial chemical and contaminant of illicit narcotics stimulates a new era in research on Parkinson’s disease /1. Kopin // Environ Health Perspect.-1987.-V.75.-P.- 45−51.
  222. Kornhuber, J. Affinity of 1-aminoadamantanes for the sigma binding site in post-mortem human frontal cortex Текст. / J. Kornhuber, K. Schoppmeyer, P. Riederer // Neurosci. Lett.- 1993.-V.163.-P. 129−131
  223. Kornhuber, J. Amantadine and memantine are NMDA receptor antagonists with neuroprotective properties Текст. / J. Kornhuber, M. Weller, K. Schoppmeyer, P. Riederer // J Neural Transm.-1994.-V.43 .-P. 91−104.
  224. Kornhuber, J. Therapeutic brain concentration of the NMDA receptor antagonist amantadine Текст. / J. Kornhuber, G. Quack, W. Danysz et al. // Neuropharmacology.-1995.-V.34, № 7.-P. 713−21.
  225. Koyama, S. Presynaptic serotonergic inhibition of GABAergic synaptic transmission in mechanically dissociated rat basolateral amygdala neurons Текст. / S. Koyama, C. Kubo., J.S. Rhee, andN. Akaike //J Physiol.-1999.-V.518, № 2.-P. 525−538.
  226. Koyama, S. Presynaptic 5-НТз receptormediated modulation of synaptic GABA release in the mechanically dissociated rat amygdala neurons Текст. / S. Koyama, N. Matsumoto, C. Kubo, and N. Akaike // J Physiol.- 2000.- V.529, № 2.-P.373−383.
  227. Krueger, В. K. Kinetics and block of dopamine uptake in synaptosomes from rat caudate nucleus / В. K. Krueger // JNeurochem.-1990.-V.55, № l.-P. 260−267.
  228. Kuhn, D. M. Hydroxylases Текст. / D.M. Kuhn, and W. Lovenberg // Handbook of Neourochemistry (2nd ed.) Vol.4 Enzimes in the nervous system / A. Lajtha, ed.- New York.-Plenum Press.-P. 133−150.
  229. Kurlan, R. Quetiapine for agitation or psychosis in patients with dementia and parkinsonism Текст. / R. Kurlan, J. Cummings, R. Raman, L. Thai // Neurology.-2007.-V.68.-P.1356−1363.
  230. MacDonald, J. F. Actions of ketamine, phencyclidine and MK-801 on NMDA receptor currents in cultured mouse hippocampal neurons Текст. / J.F. MacDonald, M.C. Bartlett, I. Mody et al. // J Physiol.-1991.-V.432.-P.483−508.
  231. Maeda, T. Rapid induction of serotonergic hyperinnervation in the adult rat striatum with extensive dopaminergic denervation Текст. / T. Maeda, K. Kannari, H. Shen et al. // Neurosci Lett.-2003.-V.343, № 1.-P. 17−20.
  232. Makita, H. Involvement of activator protein in the activation of tryptophan hydroxylase by cAMP-dependent protein kinase Текст. / H. Makita, S. Okuno, H. Fujisawa // FEBS Lett.-1990.-V.268.-P. 185−188.
  233. Maley, В. E. Monoamine synaptic structure and localization in the CNS Текст. / B.E. Maley, M.G. Eagle, S. Humphreys et al.,// J. Electron Microsc. Tech.-1990.- V.15.-P.20−33.
  234. Malmberg, A. Site-directed mutations in the third intracellular loop of the serotonin 5-HTia receptor alter G protein coupling from Gi to Gs in a ligand-dependent manner Текст. / A. Malmberg, P.G. Strange // J. Neurochem.-2000.-V.75.-P.1283−1293.
  235. Malyshev, I.Yu. Nitric oxide donor induces HSP70 accumulation in the heart and cultured cells Текст. / I.Yu. Malyshev, A.V. Malugin, L.Yu. Golubeva, T.A. Zenina et al. // FEBS Letters.-1996.-V.5.-P.21−23.
  236. Manji, H. K. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression Текст. / H. K. Manji, J. A. Quiroz, J. Sporn et al. // Biol. Psychiatry.-2003.-V.53.-P.707−742.
  237. Marion, S. A. The epidemiology of Parkinson’s disease. Current issues / S. A. Marion // AdvNeurol.-2001.-V.86.-P.163−172.
  238. Matsubayashi, H. Amantadine inhibits nicotinic acetylcholine receptor function in hippocampal neurons Текст. / H. Matsubayashi, K. L. Swanson, E. X. Albuquerque // J Pharmacol Exp Ther.-1997.-V.281, № 2.-P.834−844.
  239. Mayeux, R. The «serotonin hypothesis» for depression in Parkinson’s disease Текст. / R. Mayeux // Adv Neurol.-1990.-V.53.-P.163−6.
  240. Melton, S. T. Pharmacotherapy of HIV dementia / S. T. Melton, С. K. Kirkwood, S. N. Ghaemi // Ann Pharmacother.-1997.-V.31, № 4.-P.457−473.
  241. Miller, К. J. Serotonin 5-НТгс receptor agonists: potential for the treatment of obesity Текст. / K.J. Miller // Mol Interv.-2005.-V.5.-P.282−291.
  242. Miner, L. A Ultrastructural localization of serotonin2A receptors in the middle layers of the rat prelimbic prefrontal cortex Текст. / L.A. Miner, J.R. Backstrom, E. SandersBush, S.R. Sesack // Neuroscience.- 2003.-V.116.-P.107−117.
  243. Morgante, L. Parkinson disease survival: a population-based study Текст. / L. Morgante, G. Salemi, F. Meneghini et al. // Arch Neurol.- 2000.-V.57, № 4.-P.507−12.
  244. Morikawa, H. Regulation of central synaptic transmission by 5-НТш auto- and heteroreceptors Текст. / H. Morikawa, O. J. Manzoni, J. C. Crabbe, and J. T. Williams // Mol Pharmacol.-2000.-V.58.-P.1271—1278.
  245. Moussa, В. H. Purification of pig brainstem tryptophan hydroxylase and some of its properties Текст. / В. H. Moussa, M. H. Youdim, and S. Bourgoin // Adv. Biochem. Psycopharmacol.-1974.-V. 11 .-P .13−17.
  246. Muck-Seler, D. The acute effects of reserpine and NSD-1015 on the brain serotonin synthesis rate measured by an autoradiographic method Текст. / D. Muck-Seler, M. Diksic // Neuropsychopharmacology.-1995.-V.12, № 3.-P.251−262.
  247. Mullins, U. L. Effects of antidepressants on 5-ht7 receptor regulation in the rat hypothalamus Текст. / U.L. Mullins, G. Gianutsos, A. S. Eison // Neuropsychopharmacology.-1999.- V.21.-P.352−367.
  248. Murphy, D. L. Serotonin Transporter: Gene, Genetic Disorders, and Pharmacogenetics Текст. / D.L. Murphy, A. Lerner, G. Rudnick, and K.-P. Lesch // Molecular interventions.- 2004.-V.2.-P.109−123.
  249. Namura, I. MPP+ (l-methyl-4-phenylpyridine) is a neurotoxin to dopamine-, norepinephrine- and serotonin-containing neurons Текст. / I. Namura, P. Douillet, C. J. Sun et al. // Eur J Pharmacol.-1987.-V.136, № 1.-P.31−37.
  250. Naughton, M. A review of the role of serotonin receptors in psychiatric disorders Текст. / M. Naughton, J. B. Mulrooney, B.E. Leonard // Hum Psychopharmacol.-2000.-V.15.-P.397—415.
  251. , D. L. 5-HTs receptors Текст. / D.L. Nelson // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.-2004.-V.3.-P.53−58.
  252. Nieuwenhuys, R. Chemoarchitecture of the brain Текст. / R. Nieuwenhuys // Berlin.-Springer-Verlag.-1985.
  253. Noda, M: Multiple signal transduction pathways mediated by 5-HT receptors Текст. / M. Noda, H. Higashida, S. Aoki, K. Wada// Mol. Neurobiol.-2004.-V.29.-P. 31−39.
  254. Norum J. H. Ras-dependent ERK Activation by the Human Gs-coupled Serotonin Receptors 5-НТш and 5-НТ7Л Текст. / J. H. Norum, K. Hart, F.O. Levy // J. Biol. Chem.-2003.-V.278.-P.3098−3104.
  255. Nowak, G. Adaptive changes in the N-methyl-D-aspartate receptor complex after chronic treatment with imipramine and 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Текст. / G. Nowak, R. Trullas, R. Layer et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1993.-V.265.-P.1380−1386.
  256. Numan, S. Increased expression of 5HT2 receptor mRNA in rat striatum following 6-OHDA lesions of the adult nigrostriatal pathway Текст. / S. Numan, К. H. Lundgren, 288.289.290.291.292.293.294.295.296.297.298.299 300 301 302 303 296
  257. D. E. Wright, J. P. Herman, К. B. Seroogy // Brain Res Mol Brain Res.-1995.-V.29, № 2.-P. 391−396.
  258. Orsetti, M. Acquisition, retention, and recall of memory after injection of RS67333, a 5-ht4 receptor agonist, into the nucleus basalis magnocellularis of the rat Текст. / M. Orsetti, A. Dellarole, S. Ferri, P. Ghi // Learn. Mem.-2003.-V.10.-P.420−426.
  259. Orth, M. Models of Parkinson’s disease Текст. / M. Orth, S. J. Tabrizi // Mov Disord.-2003.-V.18.-P.729−737.
  260. Osborne, N. N. Evidence for serotonin being a neurotransmitter in the retina Текст. / N.N. Osborne // Biology of serotonergic transmission / Wiley, Chichester.-1982.-P. 401−430.
  261. Pact, V. Mirtazapine treats resting tremor, essential tremor, and levodopa-induced dyskinesias Текст. /V. Pact, T. Giduz//Neurology.-1999.-V.53.-P.1154.
  262. Page, G. Increased dopamine uptake in striatal synaptosomes after treatment of rats with amantadine Текст. / G. Page, M. Peeters, J. M. Maloteaux, E. Hermans // Eur J Pharmacol.- 2000.-V.403, № 1−2.-P.75−80.
  263. Parkinson, J. An essay on the shaking palsy Текст. / Parkinson, J. // Sherwood, Nelly and Jones, London.- 1817.
  264. Parks, C. L. Increased anxiety of mice lacking the serotoniniA receptor Текст. / P. S. Robinson, E. Sibille, T. Shenk, M. Toth // Proc Natl Acad Sci USA.-1998.-V.95.-P.10 734−10 739.
  265. Pasqualetti, M. Distribution of the 5-HTsa serotonin receptor mRNA in the human brain Текст. / M. Pasqualetti, M. Ori, I. Nardi et al. // Brain Res. Mol. Brain Res.-1998.-V.56.-P.1−8.
  266. Peeters, M. Hypersensitivity of dopamine transmission in the rat striatum after treatment with the NMDA receptor antagonist amantadine Текст. / M. Peeters, G. Page, J. M. Maloteaux, E. Hermans // Brain Res.-2002.-V.949, № 1−2.-P.32−41.
  267. Peeters, M. Distinct effects of amantadine and memantine on dopaminergic transmission in the rat striatum Текст. / M. Peeters, J. M. Maloteaux, E. Hermans // Neurosci Lett.-2003.- V.343, № 3.-P.205−209.
  268. Perez-Otano, I. Extensive loss of brain dopamine and serotonin induced by chronic administration of MPTP in the marmoset Текст. /1. Perez-Otano, M. T. Herrero, C. Oset et al. // Brain Res.-1991.-V.567.-P.127−132.
  269. Peroutka, S. J. Species variations in 5-НТз recognition sites labeled by H-quipazme in the central nervous system Текст. / S. J. Peroutka // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.- 1988.-V.338, № 5.-P.472−5.
  270. Piccirilli, M. Dopamine deficiency in Parkinson’s disease Текст. / M. Piccirilli, G. L. Piccinin, L. Agostini //Neurology.-1984.-V.34. № 2.-P.265−266.
  271. , E. G. 5-HT4A receptor is coupled to the Galpha subunit of heterotrimeric G13 protein Текст. / E. G. Ponimaskin, J. Profirovic, R. Vaiskunaite, D. W. Richter, T. A. Voyno-Yasenetskaya/J. Biol. Chem.-2002.-V.277.-P.20 812−20 819.
  272. Price, K. L. Transducing agonist binding to channel gating involves different interactions in 5-HT3 and GABAC receptors Текст. / К L. Price, K. S. Millen, S. C. Lummis // J Biol Chem.-2007.-V.282, № 35.-P.25 623−30.
  273. Przedborski, S. The parkinsonian toxin l-methyl-4-phenyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP): a technical review of its utility and safety Текст. / S. Przedborski, V. Jackson-Lewis, A. B. Naini // J Neurochem.-2001.-V.76.-P.l265−1274.
  274. Rabey, J. M. Efficacy of memantine, an NMDA receptor antagonist, in the treatment of Parkinson’s disease Текст. / J. M. Rabey, P. Nissipeanu, A. D. Korczyn // J Neural Transm Park Dis Dement Sect.-1992.-V.4.-277−282.
  275. Rauser, L. Inverse agonist actions of typical and atypical antipsychotic drugs at the human 5-HT2C receptor Текст. / L. Rauser, J. E. Savage, H. Y. Meltzer, and B. L. Roth // J Pharmacol Exp Ther.-2001.-V.299.-P.83−89.
  276. Ravina, B. Diagnostic criteria for psychosis in Parkinson’s disease: report of an NINDS, NIMH work group Текст. / В. Ravina, К. Marder, H. H. Fernandez et al. // Mov Disord.- 2007.-V.22.-P. 1061−1068.
  277. Raymond, J. R Multiplicity of mechanisms of serotonin receptor signal transduction Текст. / J. R. Raymond, Y. V. Mukhin, A. Gelasco et al. // Pharmacol. Ther.- 2001.-V.92.-P. 179−212.
  278. Riad, M. Somatodendritic localization of 5-FIT 1 л and preterminal axonal localization of 5-HTib serotonin receptors in adult rat brain Текст. / M. Riad, S. Garcia, K.C. Watkins et al. / J. Сотр. Neurol.-2000.-V.417.-P. 181−194.
  279. Richard, I. H. Do serotonin reuptake inhibitor antidepressants worsen Parkinson’s disease? A retrospective case series Текст. / I. H. Richard, A. Maughn, R. Kurlan // Mov Disord.-1999.-V.14.-P. 155−157.
  280. Rogoz, Z. Effect of repeated co-treatment with fluoxetine and amantadine on the behavioral reactivity of the central dopamine and serotonin system in rats Текст. / Z. Rogoz, G. Skuza// Pharmacol Rep.-2009.-V.61, № 5.-P.924−9.
  281. Roth, G. S. Changes in tissue responsiveness to hormones and neurotransmitters during aging Текст. / G. S. Roth // Exp Gerontol.-1995.-V.30, № 3−4.-P.361−368.
  282. Rydelek-Fitzgerald, L. NAN-190: agonist and antagonist interactions with brain 5-HTia receptors Текст. / L. Rydelek-Fitzgerald, M. Teitler // Brain Res.-1990.-V.532, № 1−2.-P.191−6.
  283. Sammet, S. Kinetic analysis of the interaction between noradrenaline and Na+ in neuronal uptake: kinetic evidence for СО-transport Текст. / S. Sammet, К. H. Graefe // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.-1979.-V.309, № 2.-P.99−107.
  284. , N. 5-НТгв receptors stimulate Ca2+ increases in cultured astrocytes from three different brain regions Текст. / N. Sanden, T. Thorlin, F. Blomstrand et al. // Neurochem. Int.-2000.-V.36.-P.427−434.
  285. Santiago, M. Influence of serotoninergic dmgs on in vivo dopamine extracellular output in rat striatum Текст. / M. Santiago, E. R. Matarredona, A. Machado, J. Cano // J NeurosciRes.-1998.-V.52.-P.591−598.
  286. Schapira, A. H. Science, medicine, and the future: Parkinson’s disease Текст. / A. H. Schapira// BMJ.-1999.- V.318, № 7179.- P.311−314.
  287. Schapira, A. H. Present and future drug treatment for Parkinson’s disease Текст. / A. H. Schapira // J Neurol Neurosurg Psychiatry.-2005.-V.76, № 11.-P. 1472−1478.
  288. Schmidt, C. J. The selective 5-HT2A receptor antagonist, MDL 100,907, increases dopamine efflux in the prefrontal cortex of the rat Текст. / С. J. Schmidt and G. M. Fadayel // Eur J Pharmacol.-1995.-V.273.-P.273−279.
  289. Schmitt, J. A. Tryptophan depletion impairs memory consolidation but improves focussed attention in healthy young volunteers Текст. / J. A. Schmitt, B. L. Jorissen, S. Sobczak et al. // J Psychopharmacol.-2000.-V.14, № 1.-P.21−29.
  290. Scholtissen, B. Serotonergic mechanisms in Parkinson’s disease: opposing results from preclinical and clinical data Текст. / В. Scholtissen, F. R. Verhey, H. W. Steinbusch, A. F. Leentjens // J Neural Transm.-2006.-V.l 13, № 1.-P.59−73.
  291. Schuldiner, S. Amphetamine derivatives interact with both plasma membrane and secretory vesicle biogenic amine transporters Текст. / S. Schuldiner, S. Steiner-Mordoch, R. Yelin, S. C. Wall, and G. Rudnick // Mol. Pharmacol.-1993.-V.44.-P.1227−1231.
  292. Schultz, W. The catecholamine uptake blocker nomifensine protects against MPTP-induced parkinsonism in monkeys Текст. / W. Schultz, E. Scarnati, E. Sundstrom, T. Tsutsumi, G. Jonsson // Exp Brain Res.-1986.-V.63.-P.216−220.
  293. Schwab, R. S. Amantadine in Parkinson’s disease. Review of more than two years' experience Текст. / R.S. Schwab, D.C. Poskanzer, A.C. England Jr, R.R. Young // JAMA.-1972 .-V.222, № 7.-P.792−795.
  294. Schwab, R. S. Amantadine in the treatment of Parkinson’s disease Текст. / R.S. Schwab, A.C. England Jr, D.C. Poskanzer, R.R. Young // JAMA.-1969.-V.208, № 7.-P.1168−70.
  295. Segman, R. H Schizophrenia, chronic hospitalization and the 5-HT2C receptor gene Текст. / R.H. Segman, R.P. Ebstein, U. Heresco-Levy et al. // Psychiatr. Genet.-1997.-V.7.-P.75−78.
  296. Selby, G. Clinical features Текст. / G. Selby, G.M. Stern // Parkinson’s disease / London.- Chapman and Hall.-1990.- P.333−388.
  297. Sims, K. L. Rat brain L-3,4-dihydroxyphenylalanine and L-5-HT decarboxylase activities: Differential effect of 6-OHDA Текст. / K. L Sims, and F.E. Bloom // Brain Res.-1973.-V.49.- P.165−175.
  298. Smeyne, R. J. The MPTP model of Parkinson’s disease Текст. / R. J. Smeyne, V. Jackson-Lewis // Brain Research.-2005.-V.134.-P.57- 66.
  299. Snyder, S. H. A possible role of serotonin receptors in antidepressant drug action / S.H. Snyder, S.J. Peroutka//Pharmacopsychiatria.-l982.-V. 15, № 4.-P.131−4.
  300. Sokoloff, P. The dopamine D3 receptor: a therapeutic target for the treatment of neuropsychiatric disorders Текст. / P. Sokoloff, J. Diaz, B. Le Foil et al. // CNS Neuro. Disord. Drug Targets.-2006.-V.5.-P.25−43.
  301. Sotnikova, T. D. Molecular biology, pharmacology and functional role of the plasma membrane dopamine transporter Текст. / Т. D. Sotnikova, J. M. Beaulieu, R. R. Gainetdinov, M. G. Caron // CNS Neurol Disord Drug Targets.-2006.-V.5, № 1.-P.45−56.
  302. Sternbach, H. The serotonin syndrome Текст. / H. Sternbach // Am J Psychiatry.-1991.-V.148.-P.705−713.
  303. Stone, T. W. Responses of neurones in the cerebral cortex and caudate nucleus to amantadine, amphetamine and dopamine Текст. / Т. W. Stone // Br J Pharmacol.-1976.-V.56, № 1.-P.101−110. •
  304. Struppler, A. An overview on the pathophysiology of Parkinsonian and other pathological tremors Текст. / A. Struppler, F. Erbel, F. Velho // Prog. Clin. Neurophysiol.- 1978.-V.5.-P.l 14−128.
  305. Sullivan, K.L. Tegaserod (Zelnorm) for the treatment of constipation in Parkinson’s disease Текст. / K.L. Sullivan, J.F. Staffetti, R.A. Hauser, P.B. Dunne, T.A. Zesiewicz // Mov Disord.-2006.-V.21 .-P. 115−116.
  306. Takahashi, M. A possible role of influenza A virus infection for Parkinson’s disease Текст. /М. Takahashi, T. Yamada//AdvNeurol.-2001.-V.86.-P.91−104.
  307. Tamir, H. Serotonin binding protein: synthesis, secretion, and recycling Текст. / H. Tamir, K.-P. Liu, S.-C. Hsiung, M. Adlersbeg, M.D. Gershon // J. Neurochem.-1994.-V.63.-P.97−107.
  308. Tamir, H. Serotonin-storing secretory vesicles Текст. / H. Tamir, and M.D. Gershon // Ann. N.Y. Acad.Sci.-1990.-V.600.-P.53−67.
  309. Tan, E. K. Variability and validity of polymorphism association studies in Parkinson’s disease Текст. / E. K. Tan, M. Khajavi, J.I. Thornby et al. // Neurology.-2000.-V.55.-P.533−538.
  310. Tanaka, H. Role of serotonergic neurons in L-DOPA-derived extracellular dopamine in the striatum of 6-OHDA-lesioned rats Текст. / H. Tanaka, K. Kannari, T. Maeda, M. Tomiyama, T. Suda, M. Matsunaga//Neuroreport.-1999.-V.10.-P.631−634.
  311. Tanner, С. M. Epidemiology of Parkinson’s disease and akinetic syndromes Текст. / С. M. Tanner, D. A. Aston // Curr Opin Neurol.-2000.-V.13, № 4.-P.427−430.
  312. Tazawa, S. KDR-5169, a new gastrointestinal prokinetic agent, enhances gastric contractile and emptying activities in dogs and rats Текст. / S. Tazawa, N. Masuda, T. Koizumi, M. Kitazawa, T. Nakane, FI. Miyata // Eur J Pharmacol.-2002.-V.434.-P.169−176.
  313. , D. R. 5-ht7 receptors Текст. / D.R. Thomas, J.J. Hagan // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.-2004.-V.3.-P.81−90.
  314. Tipton, K. F. Advances in our understanding of the mechanisms of the neurotoxicity of MPTP and related compounds Текст. / K.F. Tipton, T.P. Singer // J Neurochem.-1993.-V.61.-P.1191−1206.
  315. Toide, K. Effects of amantadine on dopaminergic neurons in discrete regions of the rat brain Текст. / К. Toide // Pharm Res.-1990.-V.7, № 6.-P.670−2.
  316. Tork, I. Anatomy of the serotonergic system / I. Tork, // Ann. N.Y. Sci.-1990.-V.600.-P. 9−35.360.361.362.363.364.365.366.367.368,369 370 371 372 373 405 083 893 760
  317. Torres, G. E. Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function Текст. / G. E. Torres, R. R. Gainetdinov, M. G. Caron // Nat Rev Neurosci.-2003.-Y.4, № 1.-P. 13−25.
  318. Tracqui, P. Model of brain serotonin metabolism II. Physiological interpretation Текст. / P. Tracqui, Y. Morot-Gaudry, J.F. Staub et al. // Am. J. Physiol.-1983.-V.244.- P.206−215.
  319. , N. 5-НТб receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer’s disease Текст. / N. Upton, Т. T. Chuang, A. J. Hunter, D. J. Virley // Neurotherapeutics.-2008.-V.5, № 3, — P.458−469
  320. , К. E. А 5-НТ2Д receptor inverse agonist, ACP-103, reduces tremor in a rat model and levodopa-induced dyskinesias in a monkey model Текст. / K.E. Vanover, A.J. Betz, S.M. Weber et al. // Pharmacol Biochem Behav.-2008.-V.90, № 4.-P.540−4.
  321. , А. 5-НТ1Л receptor synthetic peptides. Mechanisms of adenylyl cyclase inhibition Текст. / A. Varrault, D. de Nguyen, S. McClue et al. // J. Biol. Chem.-1994.-V.269, — P. 16 720−16 725.
  322. Vingerhoets, F, J. Positron emission tomographic evidence for progression of human MPTP-induced dopaminergic lesions Текст. / F.J. Vingerhoets, B.J. Snow, J.W. Tetrud et al. // Ann Neurol.-1994.-V.36.-P.765−770.
  323. Voigtlander, P. F. Nigro-striatal pathway: stimulation-evoked release of 3H.-dopamine from caudate nucleus [Текст] / P. F. Voigtlander, К. E. Moore // Brain Res.-1971.-V.35, № 2.-P.580−583.
  324. Watts, R. L. The role of dopamine agonists in early Parkinson’s disease / R. L. Watts // Neurology.-1997.- V.49, № 1.-P.34−48.
  325. Weintraub, D. Antidepressant studies in Parkinson’s disease: a review and meta-analysis Текст. / D. Weintraub, K.H. Morales, P.J. Moberg et al. // Mov Disord.-2005.-V.20.-P.l 161−1169.
  326. Weisstaub, N. V. Cortical 5-НТ2Л receptor signaling modulates anxiety-like behaviors in mice Текст. /N.V. Weisstaub, M. Zhou, A. Lira et al. // Science.-2006.-V.313.-P.536−540.
  327. Wesemann, W. In vitro studies on the possible effects of 1-aminoadamantanes on the serotonergic system in M. Parkinson Текст. / W. Wesemann, G. Dette-Wildenhahn, and H. Fellehner // J. Neural Transmission.-1979.-V.44.-P.263−285.
  328. Westerink, В. H. C. Effect of precursor loading on the synthesis rate and release of dopamine and serotonin in the striatum: a microdialysis study in the conscious rats Текст. / B.H.C. Westerink, and J.B. De Vries // J. Neurochem.-1991.-V.56.-P.228−233.
  329. Westlund, K. N. Distinct monoamine oxidase A and В populations in primate brain Текст. / K.N. Westlund, R.M. Denney, L.M. Kochersperger, R.M. Rose, C.W. Abell // Science.-1985.-V.230.-P. 181−183.
  330. Westlund, K. N. Localization of distinct monoamine oxidase A and monoamine oxidase В cell populations in human brainstem Текст. / K.N. Westlund, R.M. Denney, R.M. Rose, C.W. Abell //Neuroscience.-1988.-V.25, № 2.-P.439−456.
  331. , M. L. 5-НТб receptors Текст. / M.L. Woolley, C.A. Marsden, K.C. Fone // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.-2004.-V.3.-P.59−79.
  332. Xu, Z. Selective alterations of gene expression in mice induced by МРТР Текст. / Z. Xu, D. Cawthon, K. F. McCastlain et al. // Synapse.-2005.-V.55.-P.45−51.
  333. Yasumoto, S. Inhibitory effect of selective serotonin reuptake inhibitors on the vesicular monoamine transporter 2 Текст. / S. Yasumoto, К. Tamura, J. Karasawa et al. // Neurosci Lett.-2009.-Y.454, № 3.-P.229−232.7
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!