Лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (пресенильная и сенильная деменция альцгеймеровского типа) характеризуется прогрессирующей и необратимой потерей интеллекта, памяти и навыков практической деятельности, что приводит к существенным нарушениям адаптации в семье и обществе. Болезнь названа в честь немецкого невролога Алоиса Альцгеймера (1864−1915).

Болезнь Альцгеймера является гетерогенным заболеванием. Различают болезнь Альцгеймера с ранним началом (семейная форма с дебютом в возрасте до 60 лет) и сенильный вариант. Дебют болезни Альцгеймера медленный, плавный, течение — неуклонно прогрессирующее. Первые симптомы — ослабление кратковременной памяти, затрудненное осмысление чужой речи, нечеткое произношение, ошибки при чтении, письме, счете, неловкость движений. В течение нескольких лет почти полностью опустошаются запасы знаний и умений, развиваются интеллектуальная беспомощность, амнезия и депрессия, утрачивается способность к самообслуживанию. Больные как бы разучиваются вставать, садиться, ходить. Они молча лежат, не меняя положения.

Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера от момента установления диагноза составляет в среднем 6−12 лет, варьируя в пределах от 2 до 20 лет. Смерть наступает от осложнений неподвижности.

Этиология болезни Альцгеймера неизвестна. Болезнь Альцгеймера с ранним началом наследуется по аутосомно-доминантному типу. Для реализации генетической предрасположенности необходимо воздействие внешних неблагоприятных факторов (старение, гипоксия при нарушениях мозгового кровообращения, повторные легкие черепно-мозговые травмы).

При патоморфологическом исследовании головного мозга обнаруживают типичные нарушения: уменьшение количества синапсов, гибель нейронов, глиальную воспалительную реакцию, внутриклеточные нейрофибриллярные клубки и околососудистые сенильные бляшки, состоящие из р-амилоида. Наиболее ранние и грубые изменения происходят в медиобазальных отделах лобных долей («эторинальной коре»), в дальнейшем патологический процесс распространяется на гиппокамп, амигдалу и ассоциативные отделы височных и теменных долей. В наименьшей степени повреждается зрительная кора.

Наибольшее значение в патогенезе болезни Альцгеймера придается развитию холинергического дефицита в коре больших полушарий и гиппокампе. В этих структурах снижается активность ацетилхолина вследствие ингибирования ацетилхолинтрансферазы, нарушения нейронального захвата холина, значительного уменьшения числа м-холинорецепторов. При болезни Альцгеймера изменяется соотношение левовращающей (S) и правовращающей ® форм ацетил-холинэстеразы. S-форма связана с образованием р-амилоида, Rформа препятствует амилоидогенезу. деменция альцгеймеровский сенильный Тела поврежденных нейронов находятся в базальном ядре Мейнерта (substantia innominata), обеспечивающем обширную холинергическую иннервацию коры больших полушарий и гиппокампа. На поздних этапах болезни могут оказаться поврежденными около 90% холинергических нейронов, присоединяется дефицит дофамина, серотонина, глутаминовой кислоты, медиаторных нейропептидов и нейротрофических факторов.

При болезни Альцгеймера в коре больших полушарий и гиппокампе накапливаются патологические белки: рамилоид, небетаамилоидный пептид, аномальные аполипопротеин е 4 и пресенилины. р-Амилоид (полипептид из 40 или 42 аминокислот) образуется из гликопротеина-предшественника 1 при участии ри Y-секретазы. Присоединяя 2 дополнительные аминокислоты при участии аминопептидазы, р-амилоид переходит из растворимой формы в фибриллярную. р-Амилоид-42 подвергается агрегации быстрее. р-Амилоид в составе сенильных бляшек ингибирует ацетихолинтрансферазу, модулирует функции NMDA-рецепторов, облегчает открытие кальциевых каналов. Перегрузка нейронов ионами кальция повышает энергозатраты и стимулирует свободнорадикальные процессы. р-Амилоид вызывает воспалительную реакцию, так как увеличивает выделение цитокинов микроглией и астроцитами и активирует систему комплемента. Сенильные бляшки с высоким содержанием комплемента обнаруживаются в головном мозге только при болезни Альцгеймера и не встречаются при других типах деменции.

Небетаамилоидный пептид образуется из пресинаптического полипептида а-синуклеина, вызывает оксидативный стресс и нейротоксический эффект.

Аполипопротеин Е — белок нейроглии с множественными функциями. Он участвует в транспорте холестерина и фосфолипидов, регенерации нервной ткани, холинергическом синаптогенезе. Аномальный аполипопротеин Е — аполипопротеин е 4 — препятствует реализации функций нормального аполипопротеина Е.

Пресенилин-1 в норме участвует в формировании синаптических связей и долговременной памяти. Мутантный пресенилин-1 способствует образованию р-амилоида.

Внутриклеточные нейрофибриллярные клубки из попарно скрученных спиралевидных филаментов представляют собой измененные микротрубочки цитоскелета. Они состоят из гиперфосфорилированного тпротеина (таупатия) и образуются при регенерации дендритов и формировании новых синапсов. Эти фибриллы нестабильны, быстро разрушаются, ускоряя гибель нейронов. Формирование нейрофибриллярных клубков имеет даже большее патогенетическое значение в гибели нейронов, чем амилоидогенез.

Для лечения болезни Альцгеймера применяют лекарственные средства, воздействующие на патогенез нейродегенеративного процесса (стимуляторы холинергической, глутаматергической, серотонинергической передачи, антиамилоидные средства), а также на последствия дисфункции нейронов (противовоспалительные средства). Необходимо раннее начало терапии — на додементной стадии заболевания, когда диагностируют легкие и умеренные когнитивные расстройства. Лечение должно быть длительным, непрерывным и комплексным.

Предшественник р-амилоида (полипептид, состоящий примерно из 700 аминокислот) присутствует в коре больших полушарий как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у здоровых лиц. Установлено, что он выполняет функции мембранного рецептора и стимулятора регенерации синапсов. В норме он деполимеризуется при участии асекретазы.

Лекарственные средства, влияющие на медиаторные процессы Традиционно фармакотерапию болезни Альцгеймера проводят с помощью лекарственных средств, усиливающих холинергическую передачу в ЦНС. В группе предшественников ацетилхолина лечебное действие оказывает холина альфосцерат. Холина хлорид и фосфатидилхолин (лецитин*) неэффективны.

Холина альфосцерат превращается в головном мозге в метаболически активную форму — фосфорилхолин, участвующий в синтезе ацетилхолина и фосфатидилхолина. Он способствует обогащению мембран фосфолипидами и гликолипидами, улучшает биоэнергетику нейронов и мозговой кровоток. При лечении холина альфосцератом в течение 6 мес у больных улучшаются когнитивные функции, слабее выражено воздействие на праксис. Биодоступность холина альфосцерата при приеме внутрь составляет 88%, концентрация в головном мозге достигает 45% уровня в крови. Около 85% принятой дозы удаляется легкими в виде углекислого газа, остальное количество выводится с мочой и желчью.

Ингибитор холинэстеразы обратимого действия ипидакрин вызывает накопление ацетилхолина в ЦНС, замедляя его гидролиз. дополнительно блокирует калиевые каналы пресинаптической мембраны, что облегчает деполяризацию и выделение ацетилхолина, увеличивает число м-холинорецепторов. Ипидакрин уменьшает расстройства внимания, в меньшей степени улучшает память, мышление и поведение, замедляет прогрессирование слабоумия. Эффективен на начальных стадиях заболевания.

При применении ипидакрина у части больных возникают головокружение, тошнота, боль в животе, блокада ножки пучка Гиса, повышается судорожная готовность.

Ривастигмин селективно и постепенно блокирует изофермент G1 ацетилхолинэстеразы в коре больших полушарий и гиппокампе (на 40% в течение 10 ч), тормозит протеолиз предшественника р-амилоида, улучшает мозговой кровоток. Ривастигмин после применения в течение 12 нед улучшает концентрацию внимания, память на текущие события, целенаправленную двигательную деятельность, навыки самообслуживания и активность в повседневной жизни.

Биодоступность ривастигмина составляет 36%, связь с белками плазмы — 40%, период полуэлиминации — 1 ч. Он подвергается гидролизу холинэстеразой с образованием малоактивного метаболита, выводимого почками. Ривастигмин, как и другие ингибиторы холинэстеразы, оказывает нежелательное действие в период наращивания дозы. Оно проявляется астенией, головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой, диареей, снижением массы тела. Нежелательные явления можно минимизировать медленным повышением дозы (каждые 4 нед). В фазе поддерживающей терапии ривастигмин переносится лучше.

Донепезил быстро блокирует ацетилхолинэстеразу головного мозга и периферических тканей, аллостерически увеличивает активность н-холинорецепторов, улучшает когнитивные функции и повседневную жизненную активность. К донепезилу развивается толерантность вследствие повышения экспрессии гена ацетилхолинэстеразы. Донепезил в значительной степени (60%) связывается с белками плазмы, в печени окисляется изоферментами 2D6 и 3А 4, отличается длительным периодом полуэлиминации (3 сут), кумулирует. Побочные эффекты донепезила в фазе наращивания дозы аналогичны нежелательному действию ривастигмина. В фазе поддерживающей терапии донепезил может вызывать агрессию, тревогу, судороги скелетных мышц, бред, галлюцинации, анорексию, экстрапирамидные нарушения, инсомнию с кошмарными сновидениями, аритмию.

Ингибитор МАО В селегилин улучшает кратковременную память, способность к обучению, физическую активность, ослабляет тревожность и депрессию, уменьшает возрастные изменения в гиппокампе. При болезни Альцгеймера селегилин не только снижает активность МАО и вызывает накопление дофамина, но также защищает нейроны от повреждающего влияния свободных радикалов, стимулирует синтез нейротрофических факторов в глиальных астроцитах.

Исследования последних лет свидетельствуют об участии в патогенезе болезни Альцгеймера нарушений функционирования глутаматергических синапсов. Для воздействия на это патогенетическое звено применяютмемантин — агонист АМРА-рецепторов и низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDAрецепторов. Активация АМРА-рецепторов сопровождается улучшением когнитивных функций и памяти. Блокада NMDA-рецепторов уменьшает эксайтотоксический эффект, защищает от деструкции холинергические нейроны базальных ганглиев и лимбической системы.

В отличие от других средств, мемантин ослабляет лишь избыточную активацию NMDA-рецепторов. Он взаимодействует с сайтом связывания ионов магния в ионном канале, регулируемом NMDA-рецептором, но покидает канал при менее выраженной деполяризации мембраны, чем деполяризация, необходимая для удаления Мд 2+. Мемантин при стабильном содержании глутаминовой кислоты в головном мозге угашает помехообразную информацию, но усиливает основной информационный сигнал.

Мемантин также повышает утилизацию глюкозы, выброс дофамина, препятствует нейродегенерации, вызываемой р-амилоидом. При длительном приеме (от 2 мес до 1 года) мемантин благоприятно влияет на интеллектуальные функции, ослабляет эмоциональные и двигательные нарушения. Поведение больных становится более организованным и мотивированным. Помимо болезни Альцгеймера, мемантин эффективен при болезни Паркинсона, детском церебральном параличе, последствиях инсульта.

Противовоспалительные средства Глюкокортикоиды и НПВС (индометацин, целекоксиб, хлорохин) препятствуют при болезни Альцгеймера развитию иммунного воспаления в головном мозге. Они подавляют продукцию цитокинов и белков системы комплемента, стимулируют образование ингибиторов протеолитических ферментов, обладают антиоксидантными свойствами, тормозят активацию микроглии.

Антиамилоидные стратегии терапии Принципиально новой стратегией лечения болезни Альцгеймера являются нейтрализация р-амилоида и рассасывание сенильных бляшек с помощью специфических антител. Для их получения иммунизируют мышей амилоидным р-пептидом человека. Антитела проникают в небольшом количестве через ГЭБ, окружают бляшки и способствуют их рассасыванию. В первых клинических испытаниях установлены высокая терапевтическая эффективность антител против р-амилоида и отсутствие аллергических реакций на них.

Изучаются вещества, воздействующие на различные звенья каскада р-амилоида: активаторы а-секретазы (ускоряют расщепление предшественника р-амилоида по неамилоидогенному пути), ингибиторы р-секретазы (тормозят продукцию фракций 40 и 42 р-амилоида) и Y-секретазы (смещают соотношение форм р-амилоида от 40 и 42 к более ранним предшественникам), блокаторы образования предшественника р-амилоида на посттранскрипционном уровне. Пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, повышает активность асекретазы, продукцию мозгоспецифического нейротрофического фактора, активирует м-холинорецепторы. Он быстро проникает в головной мозг, накапливается в высокой концентрации в коре больших полушарий, но быстро элиминируется из мозговой ткани.

Одним из новых направлений лечения болезни Альцгеймера является воздействие на систему плазмина. В норме этот активатор фибринолиза препятствует превращению олигомеров р-амилоида в фибриллы. При болезни Альцгеймера повышается активность фактора, блокирующего плазмин. Получены вещества, инактивирующие данный фактор.