Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания
Впервые изучена генетическая изменчивость КОЯ региона гена К85А генотипа 1Ь в нуклеотидных последовательностях геномов НСУ, выделенных из крови больных ХГС Московского региона, полностью резистентных к лечению интерфероном. Установлен низкий уровень генетической изменчивостиБЯ региона или полное отсутствие изменчивости этого региона по сравнению с изолятом НСУ-1 у данной группы больных. Впервые… Читать ещё >
Содержание
- ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Характеристика вируса гепатита С
- 1. 2. Вирусные белки и механизм устойчивости к интерферону
- 1. 3. Генетическая изменчивость HCV
- 1. 4. Рекомбинантная изменчивость HCV
- 1. 5. Диагностика HCV-инфекции
- 1. 6. Патогенез хронической HCV-инфекции
- 1. 7. Пути передачи HCV-инфекции
- 1. 8. Клинические формы и исходы гепатита С
- 1. 9. Патогенетические аспекты фиброгенеза и диагностика фиброза печени у больных ХГС
- 1. 10. Неинвазивная диагностика фиброза печени у больных ХГС
- ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- 2. 1. Характеристика методов и групп, включенных в исследование
- 2. 2. Критерии диагноза
- 2. 3. Биохимические методы анализа сыворотки крови больных и выполнение клинического анализа периферической крови
- 2. 4. Специфическая диагностика вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции
- 2. 5. Определение антител к антигеным детерминантам структурных (core) и неструктурных (NS4, NS5) белков HCV в сыворотках крови больных методом ИФА с использованием синтетических пептидов
- 2. 6. Определение спектра антител к структурным и неструктурным белкам HCV методом ИФА с одновременным использованием рекомбинантных белков и синтетических пептидов
- 2. 7. Определение РНК HCV методом ОТ-ПЦР в плазме и лейкоцитах крови
- 2. 8. Определение РНК HCV методом ОТ-ПЦР в цельной крови
- 2. 9. Проведение обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции с определением генотипа НСУ
- 2. 10. Определение генотипа путем прямого секвенирования N85А области генома НСУ и выявление аминокислотных замен в № 5А регионе НСУ
- 2. 11. Определение спектра аутоантител в сыворотке крови
- 2. 12. Филогенетический анализ генома НСУ
- 2. 13. Определение параметров иммунного статуса
- 2. 14. Определение концентрации гиалуроновой кислоты (ГК) в сыворотке крови
- 2. 15. Определения концентрации коллагена IV типа (СЬ-1У) в сыворотке крови
- 2. 16. Инструментальные методы
- 2. 17. Морфологическое исследование ткани печени
- 2. 18. Лечение больных острым и хроническим гепатитом С
- 2. 19. Статистический анализ данных, полученных в ходе исследования
- ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- 3. 1. Результаты клинико-эпидемиологического обследования больных
- ХГС с различными стадиями фиброза печени
- 3. 2. Клиническое значение маркеров фиброза в диагностике стадий фиброза печени у больных ХГС и ОГС
3.2.1. Характеристика групп больных ХГС с установленной стадией фиброза печени Б1 и ?3 по данным морфологического исследования пунктата печени, больных ОГС, циррозом печени (ЦП), фиброзом легких (ФЛ) и лиц контрольной группы (КГ).
3.2.2. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных данных пациентов групп ФЛ, ОГС, ХГС Б1, ХГС БЗ, ЦП и КГ.
3.2.3. Сравнительная морфологическая характеристика биоптатов печени больных ХГС Б1 и ХГС ?3.
3.2.4. Содержание гиалуроновой кислоты (ГК) в сыворотке крови пациентов исследуемых групп: ФЛ, ОГС, ХГС Fl, ХГС F3, ЦП и КГ.
3.2.5. Содержание коллагена IV типа (CL-IV) в сыворотке крови пациентов исследуемых групп: ФЛ, ОГС, ХГС Fl, ХГС F3, ЦП и КГ.
3.2.6. Содержание коллагена IV типа (CL-IV) и гиалуроновой кислоты (ГК) в сыворотке крови больных ХГС до начала лечения интерфероном и после его окончания.
3.3. Клиническое значение молекулярно-генетических и иммунологических методов при оценке резистентности к терапии интерфероном, а больных ХГС.
3.3.1. Закономерности персистенции HCV в лейкоцитах и плазме крови больных ХГС до и после лечения интерфероном.
3.3.2. Клиническое значение выявления аутоиммунных антител LKM-1, LSP, SMA, LC-1, ANA и AMA в сыворотке крови больных ХГС, с предполагаемым аутоиммунным компонентом и резистентных к интерф еронотерапии.
3.3.3. Клиническое значение изменчивости NS5A региона HCV (ISDR) у больных ХГС, инфицированных генотипом 1 b и устойчивых к лечению интерфероном а.
3.3.4. Распространение и клиническое значение рекомбинантого варианта HCV у больных ХГС Московского региона.
3.4. Клиническое значение специфического гуморального ответа у больных ХГС и ОГС.
3.4.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика групп пациентов, обследованных на наличие антител к антигенам HCV (синтетические пептиды, моделирующие иммунодоминантные эпитопы белков HCV).159 3.4.2. Сравнительная характеристика спектра антител к антигенным детерминантамтам структурных (core) и неструктурных (NS4, NS5) белков HCV в сыворотках крови больных ХГС ПЛАТ, ХГС ПНАТ и ОГС методом ИФА с использованием синтетических пептидов.
3.4.3. Клинико-эпидемиологическая характеристика групп пациентов с хронической НСУ-инфекцией, больных ОГС с различными исходами и реконвалесцентов ВГС с длительностью наблюдения 3−10 лет, обследованных на наличие специфического гуморального ответа на антигены HCV (синтетические пептиды и рекомбинантные белки HCV).
3.4.4. Сравнительная характеристика спектра антител к антигенам HCV у больных ХГС, ОГС с различными исходами и реконвалесцентов
ВГС с длительностью наблюдения 3−10 лет.
3.4.5. Гуморальный ответ к белку core HCV и синтетическим пептидам, моделирующим иммунодоминатные эпитопы белка core HCV.
3.4.6. Гуморальный ответ к белкам оболочки HCV
El, Е2, С-окончанию HVRЕ2 и N-окончанию HVR Е2).
3.4.7. Гуморальный ответ к неструктурным белкам HCV.
3.5. Сравнительная характеристика показателей иммунного статуса у пациентов ХГС ПЛАТ, ХГС ПНАТ, ОГС и реконвалесцентов
ВГС с длительностью наблюдения 3−10 лет.
3.6. Клинические примеры.
3.6.1. Клинический пример № 1.
3.6.2. Клинический пример № 2.
3.6.3. Клинический пример № 3.
Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
HCV-инфекция — одна из ведущих причин хронической патологии печени. В мире насчитывается более 175 миллионов человек, инфицированных вирусом гепатита С (около 1%). В большинстве развитых стран хронический гепатит С составляет четвертую часть в структуре всех хронических гепатитов, а хронический гепатит С с исходом в цирроз занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени [225, 376, 314, 320, 296, 412, 372, 95, 41].
По данным ВОЗ 2002 года, в 2001 году хронические заболевания печени были причиной 1,4 млн. смертей, включая 796 тыс. случаев смерти от цирроза и 616 тыс. — от рака печени. Как минимум 20% этих смертей (более 280 тыс.) связывают с гепатитом С [328, 143, 103, 314]. Острая инфекция вирусом гепатита С у иммунокомпетентных людей заканчивается выздоровлением только в 15−20% случаев, а, в большинстве случаев (80−85%), приводит к формированию хронической формы инфекции. [30, 237, 254]. Установлено, что через 10 лет от момента инфицирования у 5−10%) больных хроническим гепатитом С формируется цирроз печени, а через 20−30 лет — уже у 20%-25% больных [65, 59, 60, 30].
Известно, что вирусный гепатит С с исходом в цирроз печени является наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени в Европе и США, в связи с чем для большинства стран мира вирусный гепатит С является большой медицинской, социальной и экономической проблемой [2, 42, 338, 370, 66, 64, 63,47, 46].
К сожалению, даже в развитых странах смертность от хронического гепатита С продолжает оставаться высокой (Poynard Т., 2006). Начиная с 1989 г, когда появилась возможность диагностики гепатита С, и до настоящего времени, в изучении патогенеза и естественного течения НСУ-инфекции достигнуты значительные успехи: сформированы основные представления о механизме репликации вируса, показано, что в исходе острой инфекции ключевую роль играет клеточный иммунный ответ [285], а в исходе хронической инфекции скорость и интенсивность развития фиброза печени [276].
Доказано, что HCV обладает высокой степенью генетической изменчивости и антитела, образующиеся к поверхностным антигенам HCV, не обладают вируснейтрализующими свойствами, достаточными для элиминации вируса [90]. В течение последнего десятилетия быстрыми темпами развивались генные методы диагностики HCV-инфекции, позволившие добиться определения генетического материала вируса в минимальных концентрациях и доказать способность его репликации в лимфоцитах крови и других тканях, помимо ткани печени. Благодаря разработке высокочувствительных методов идентификации нуклеиновых кислот и применению этих методов для уточнения исходов вирусного гепатита С, была сформирована концепция о новой форме инфекции вирусом гепатита С — скрытой или «оккультной» HCV-инфекции, и был поставлен вопрос о принципиальной возможности реконвалесценции от этой инфекции, как спонтанной, так и в результате противовирусной терапии [107, 111].
Наконец, за последние 10 лет разработано достаточно эффективное лечение комбинацией пегиллированного интерферона и рибавирина, позволяющее добиться устойчивого вирусологического ответа у 50−60% больных ХГС [20, 281, 259, 201, 171, 170].
Однако, в связи с недостаточной эффективностью современного противовирусного лечения, в основе которого лежит опосредованное через иммунную систему организма действие интерферона [132], интенсивно изучаются функциональные особенности белков вируса гепатита С и особенности репликационного комплекса, который они образуют с целью разработки новых лекарственных препаратов, воздействующих на HCV [239, 288, 72].
Несмотря на большие достижения в изучении иммунопатогенеза гепатита С, остается много нерешенных вопросов в области диагностики, профилактики и лечения данного заболевания. К сожалению, до настоящего времени не разработана профилактическая вакцина, предупреждающая заражение вирусом гепатита С, не разработаны критерии реконвалесценции этого заболевания, существует проблема непреодолимой резистентности к основному противовирусному препарату — интерферону, не внедрены в широкую клиническую практику методы диагностики скрытой НСУ-инфекции и неинвазивные методы мониторинга фиброза печени.
В связи с этим, можно выделить ряд актуальных направлений научных исследований, которые обусловлены проблемами клинической практики и тактическими вопросами ведения пациентов с вирусным гепатитом С: изучение как механизмов, так и скорости формирования фиброза у больных хроническим гепатитом С и разработка методов неинвазивного мониторинга фиброза печени для оценки рисков прогрессии заболевания, эффективности лечения и прогнозирования исходов заболеванияизучение клинической картины, исходов и вариантов течения вирусного гепатита С в сочетании с факторами неспецифического и специфического гуморального и клеточного ответа организма человека в ответ на внедрение вируса гепатита С, без чего невозможна разработка профилактических и лечебных вакцинразработка критериев реконвалесценцииизучение закономерностей персистенции РНК НСУ в различных субстратах организма человека в отсутствие лечения и после лечения интерферономизучение факторов резистентности к интерферону, таких как генетическая вариабельность генома НСУ и рекомбинация фрагментов генома НСУ. Исходя из актуальности нерешенных клинических проблем, касающихся НСУ-инфекции, были сформулированы цели и задачи данного исследования.
Цель исследования.
Обосновать возможность прогнозирования исходов инфекции вирусом гепатита С на основании оценки диагностической значимости сывороточных маркёров фиброза печени, изучения факторов резистентности к интерферонотерапии и определения параметров специфического и неспецифического иммунного ответа для совершенствования тактики наблюдения и лечения больных гепатитом С.
Задачи исследования:
1. Изучить выраженность фиброза печени у больных с репликативной формой ХГС при различной степени биохимической активности и давности заболевания в сопоставлении с наличием или отсутствием систематического употребления алкоголя в анамнезе;
2. Определить роль сывороточных маркеров фиброза — гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа в диагностике различных стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом С и значимость этих маркеров при оценке эффективности интерферонотерапии;
3. Оценить частоту выявления аутоантител (ANA, SMA, AMA, анти-LKM-1, анти-LC-l, анти-LSP) у больных ХГС на фоне нормальной и повышенной активности АлАТ и больных ХГС, резистентных к интерферонотерапии;
4. Определить клиническое значение персистенции РНК HCV в лейкоцитах крови больных ХГС в зависимости от ответа на интерферонотерапию;
5. Выявить варианты генетической изменчивости ISDR региона гена NS5A генотипа Ib вируса гепатита С у больных ХГС, резистентных к интерферонотерапии;
6. Установить степень распространения рекомбинантного интергенотипического варианта вируса гепатита С — КР12к/1Ь среди больных ХГС и оценить эффективность лечения интерфероном больных, инфицированных этим вариантом;
7. Исследовать особенности естественного течения и исходов гепатита С при различных формах заболевания в сопоставлении с показателями специфического и неспецифического иммунного ответа пациента.
Научная новизна исследования.
Выполненное исследование посвящено клинической роли и прогностическому значению комплекса параметров ответа организма человека на внедрение вируса гепатита С, а так же особенностям изменчивости вирусного генома, выделенного из крови больных хроническим гепатитом С с различным ответом на интерферонотерапию.
Установлено, что среди больных ХГС с давностью заболевания 1−5 лет в 17,9% случаев регистрируется быстрое формирование фиброза печени 3-й стадии по критериям Кпос1е11. Впервые изучено содержание сывороточных маркеров фиброза печени — гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа у больных ХГС с различными стадиями фиброза печени и различным ответом на интерферонотерапию и проведено сопоставление содержания этих маркеров в крови у больных ОГС, больных фиброзом легких и здоровых людей. Установлено, что средние значения СЬ-1У после отмены интерферонотерапии различаются в группах больных с достижением УВО и без ответа на терапию и выше в группе больных, не ответивших на лечение, а доля лиц, с ухудшением показателей СЬ-1У и превышающих норму, существенно выше в группе больных, не ответивших на лечение. Впервые показано, что концентрация СЬ-IV может служить маркером активно продолжающегося фиброгенеза в печени у части больных без достижения УВО после противовирусной терапии и может применяться для мониторинга фиброза печени у данной категории больных.
Уточнены закономерности персистенции РНК НСУ в лейкоцитах крови у больных различными формами ХГС и установлено, что персистенция РНК НСУ в лейкоцитах крови регистрируется у большинства больных ХГС, присутствует изолированно в лейкоцитах крови у 13,7% больных ХГС и регистрируется у 6,6% пациентов с развитием биохимической ремиссии после окончания курса интерферонотерапии. Изучена и уточнена взаимосвязь биохимической активности гепатита и наличием комплекса аутоиммунных антител у больных ХГС при длительном наблюдении (от 1 года до 4-х лет). Показано отсутствие выраженного аутоиммунного компонента в группе больных ХГС, полностью резистентных к лечению интерфероном.
Впервые изучена генетическая изменчивость КОЯ региона гена К85А генотипа 1Ь в нуклеотидных последовательностях геномов НСУ, выделенных из крови больных ХГС Московского региона, полностью резистентных к лечению интерфероном. Установлен низкий уровень генетической изменчивостиБЯ региона или полное отсутствие изменчивости этого региона по сравнению с изолятом НСУ-1 у данной группы больных. Впервые изучено распространение рекомбинантного интергенотипического варианта РНК НСУ (субтип КП2к/1Ь) среди больных ХГС Московского региона, установлен факт его выявления у 3,1% обследованных, а так же отсутствие влияния этого варианта на эффективность интерферонотерапии. Впервые оценена прогностическая роль параметров специфического гуморального ответа на 26 антигенов НСУ в сочетании с иммунным статусом у больных различными формами вирусного гепатита С и различными исходами заболевания. Установлены различия по спектру специфических и неспецифических иммунных реакций в ответ на инфекцию вирусом гепатита С групп больных ХГС с постоянно нормальным уровнем АлАТ и реконвалесцентов ВГС с давностью заболевания более 3-х лет от группы больных ХГС с постоянно повышенной активностью АлАТ. Впервые сделано заключение о неоднородности группы реконвалесцентов ВГС с давностью заболевания более 3-х лет на основании наличия или отсутствия в крови антител к белку № 5А НСУ и показаны существенные различия в спектре антител к другим антигенам НСУ в зависимости от этого показателя.
Практическая значимость.
Показано, что в популяции больных ХГС существует группа лиц с быстрым формированием фиброза печени, в связи с чем, необходимо проведение пункционной биопсии печени больным ХГС даже с известной небольшой длительностью заболевания (1−5 лет) для исключения выраженного фиброза печени и выработки лечебной тактики.
В связи с тем, что не получено различий в частоте регистрации фиброза печени стадии 2−3 по METAVIR среди больных ХГС ПНАТ и больных ХГС ПЛАТ, а также, учитывая тот факт, что у большинства больных хронический гепатит С является единственной причиной формирования выраженного фиброза печени вне зависимости от систематического употребления алкоголя по данным анамнеза, рекомендуется проведение биопсии печени больным ХГС даже с невысоким риском прогрессии фиброза печени (постоянно нормальный ' уровень АлАТ и отсутствие злоупотребления алкоголем в анамнезе).
Ценность морфологической диагностики стадии фиброза печени повышается при оценке биоптата печени одновременно по двум критериям (Knodell и шкала METAVIR), так как возможны расхождения в оценке выраженной стадии фиброза печени по различным критериям, а такжевыявление пациентов с прогрессирующим фиброзом. — стадия F2 по шкале METAVIR.
Определение уровня CL-IV в сыворотке крови у больных ХГС, не ответивших на интерферонотерапию, позволяет выявлять группу больных с прогрессирующим фиброзом печени для назначения повторных курсов противовирусной терапии, не используя инвазивные методы диагностики фиброза печени.
Детекция РНК HCV в лейкоцитах крови дополнительно позволяет выявлять виремию у части предполагаемых реконвалесцентов ВГС и больных ХГС с отсутствием РНК HCV в плазме крови после завершения курса противовирусной терапии.
Отсутствие aHTH-NS5A IgG у предполагаемых реконвалесцентов ВГС со сроком наблюдения более 3 лет может служить дополнительным критерием реконвалесценции, а выявление анти-NSSA IgG у больных ОГС в остром периоде заболевания является маркером перехода ВГС в хроническую форму.
Апробация работы и внедрение в практику.
Диссертация апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» 30 июня 2007 г. (протокол № 52). Материалы диссертации доложены на:
II, III, IV, V и VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С, Д и G — проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» (1997, 1999, 2001, 2003 и 2007);
II Всероссийской конференции «Полимеразная цепная реакция в диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний» (1998) — III, VIII, XI Российской конференции «Гепатология сегодня» (1998, 2002, 2006);
Научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)»,.
2000;
Третьей Международной ассамблеи «Новые медицинские технологии» (2001);
Московской научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (2003, 2004, 2006, 2007—.
Заседании общества врачей-инфекционистов г. Москвы (2003);
Проблемной учебно-методической комиссии по инфекционным болезням на базе Всероссийского научно-методического центра по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию при МЗ России (Москва, 2002);
Совещании в рамках «New Visby Pro gram» в Шведском институте по контролю над заболеваемостью (Центр Микробиологии и биологии опухолей Каролинского Института, Стокгольм, 2003);
Международной конференции «HCV 2005 Visby Program Workshop: HCV infection — factors associated with persistence, clearance and protection» (Мальмо, Швеция, 2006);
Конференции с международным участием «Клиническая и экспериментальная вирусология HCV-инфекции» в Биомедицинском учебном и исследовательском центре Латвийского университета (Рига, Латвия, 2005);
Конференции практических врачей «Актуальные вопросы гепатологии» Главного клинического госпиталя МВД России, (Москва, 2004);
Научно-практической конференции «Вопросы инфекционной патологии Урала» (Тюмень, 2004);
Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2004);
Конференции «Хронические вирусные гепатиты в практике лечебных учреждений военно-медицинского управления ФСБ России: актуальность проблемы, возможности диагностики и лечения» (Москва, 2005);
Первом международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2006);
Российском медицинском форуме (Москва, 2006);
На VII съезде научного общества гастроэнтерологов России, посвященном 40-летию со дня основания Всесоюзного НИИ гастроэнтерологии — Центрального НИИ гастроэнтерологии (Москва, 2007);
VII Российском съезде инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных» (Нижний Новгород, 2007).
Материалы диссертации доложены в виде постерных докладов на международных конференциях и симпозиумах: XVI всемирном конгрессе эпидемиологов (Монреаль, 2002), IX Объединенной Европейской.
Гастроэнтерологической неделе (Амстердам, 2001), XI симпозиуме «Гепатит С» (Гейдельберг, 2004), Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии (Монреаль, 2005), 12-ом Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и болезням печени (Париж, 2006), Первой конференции по вопросам ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии (Москва, 2006), 3-ей Интернациональной конференции по ВИЧ и НСУ/ВИЧ коинфекции (Париж, 2007), 4-ом Интернациональном симпозиуме по гепатиту С (Глазго, 2007).
Основные положения диссертации изложены в 64 печатных работах, опубликованных в период с 1996 г. по 2006 г., из них — 15 в центральной печати.
Основные положения, проведённых исследований вошли в методические рекомендации «Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение» (2000), «Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных» (2006), «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков» (2006) и другие инструктивно-методические документы. Основные положения диссертации вошли также в «Лекции по инфекционным болезням» под редакцией академика РАМН, профессора Ющука Н. Д. (1999). Результаты настоящего исследования используются в учебном процессе Московского государственного медико-стоматологического университета по подготовке студентов, интернов, клинических ординаторов, врачей — слушателей курсов на факультете постдипломного обучения в лекционных материалах и при проведении семинарских занятий. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу Инфекционной клинической больницы № 1 г. Москвы.
Личный вклад автора.
Личное участие автора в получении научных результатов заключалось в изучении клинических, лабораторных и морфологических данных, характерных для течения гепатита С, изучении результатов генетического анализа, проведенного с вирусологическим материалом, полученным от больных гепатитом С до, на фоне и после противовирусной терапии. Автором проведено многолетнее наблюдение большого количества больных острым и хроническим гепатитом С и изучены исходы заболевания. Сформирован банк сывороток крови больных гепатитом С с различными формами заболевания. Проведено курсовое лечение противовирусными препаратами пациентов изучаемых групп с оценкой эффективности терапии. Автором осуществлялся подбор оптимальных диагностических тестов для неинвазивной диагностики фиброза печении и сопоставление результатов с данными пункционной биопсии печени, а также проведена апробация новых диагностических тестов для изучения специфического гуморального ответа на инфекцию вирусом гепатита С (выполнение ИФА). Выполнен статистический анализ полученных данных и проведено сопоставление с данными научной литературы.
Структура и объём диссертации.
ВЫВОДЫ.
1. В результате изучении характера поражения печени у больных с репликативной формой ХГС при различной степени биохимической активности не выявлено достоверных различий по частоте регистрации фиброза печени стадии 2−3 по МЕТА VIR среди больных ХГС ПНАТ и больных ХГС ПЛАТ.
2. В результате изучения частоты регистрации выраженного фиброза печени (по критериям Knodell) у больных ХГС, систематически употребляющих алкоголь установлено, что фиброз печени 3−4 стадии выявляется достоверно чаще среди больных, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с больными, не злоупотребляющими алкоголем (38,2±8,3% и 12,5±2%, соответственно, р=0,004), однако, у большинства (72%) больных ХГС с наличием фиброза печени 3−4 стадии хронический гепатит С является единственной причиной формирования выраженного фиброза печени.
3. При изучении характера поражения печени у больных с репликативной формой ХГС в зависимости от давности и биохимической активности заболевания установлено, что среди больных ХГС с давностью заболевания 1 -5 лет в 17,9% случаев регистрируется быстрое формирование фиброза печени 3-й стадии по критериям Knodell, в то время как, в группе ХГС ПНАТ среди пациентов с известной давностью заболевания (1−5 лет и 6−10 лет) не выявлено больных с быстрым формированием фиброза печени 3-й стадии.
4. Оценка биоптата печени по шкале METAVIR позволяет дополнительно выявить долю пациентов с выраженной стадией фиброза — F2 в 7,8% случаев, расхождения между двумя критериями (Knodell и METAVIR) в оценке выраженной стадии фиброза печени регистрируются вЗД% случаев.
5. При определении роли маркеров фиброза — гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа в диагностике различных стадий фиброза печени получены данные о существенно более высокой средней концентрации коллагена IV типа в крови у больных ХГС с наличием стадии фиброза печени 3 (критерии Knodell) по сравнению больными ХГС с наличием стадии фиброза печени 1 (201,3±27,7 и 117,0±2,4 нг/мл, соответственно, р<0,01).
6. Средние значения концентрации коллагена IV типа после курса интерферонотерапии достоверно различаются в группах больных с различным вирусологическим ответом на лечение и выше в группе с отсутствием вирусологического ответа (146,7±1,2 и 116,8±6,7 нг/мл, соответственно, р<0,05). Доля больных ХГС с нарастанием концентрации коллагена IV типа в крови и превышением нормального уровня после проведенного курса интерферонотерапии существенно выше в группе пациентов без достижения вирусологического ответа по сравнению с группой больных достигших вирусологического ответа на лечение (41,2% и 8,3%, соответственно, р<0,05). Показатели концентрации гиалуроновой кислоты не превышали нормы в группах больных с различными стадиями фиброза печени и существенно не менялись в зависимости от ответа на лечение.
7. При оценке диагностического и прогностического значения аутоантител (ANA, SMA, AMA, анти-LKM-l, анти-LC-l, анти-LSP) в крови больных ХГС, получающих интерферонотерапию, не получено данных за наличие выраженного аутоиммунного компонента и преобладания какого-либо одного варианта аутоантител в группе больных ХГС, полностью резистентных к лечению интерфероном. Анти-LC-l и анти-LKM-l не регистрировались в крови ни у одного больного ХГС как до, так и после лечения интерфероном.
8. При определении клинического значения персистенции вируса гепатита С в лейкоцитах крови больных ХГС, получавших и не получавших лечение интерфероном, получены данные о существенно более редкой регистрации в группе больных прошедших курс интерферонотерапии, персистенции РНК HCV как в лейкоцитах, в целом, (42,6% и 95,3%, соответственно, р<0,01), так и, исключительно, в лейкоцитах (3,7% и 13,7%, соответственно, р<0,05). В группе больных без достижения биохимической ремиссии и с сохраняющейся виремией на фоне лечения не выявлено изолированной персистенции РНК HCV в лейкоцитах, в то время как, у больных с развитием биохимической ремиссии на фоне лечения изолированная персистенция РНК HCV в лейкоцитах регистрируется в 6,6% случаев.
9. При определении вариантов генетической изменчивости ISDR региона гена NS5A lb генотипа HCV у больных ХГС Московского региона, полностью резистентных к интерферонотерапии, установлено, что геном вируса гепатита С в 25% случаев не имеет мутаций в ISDR регионе и в 75% случаев представляет собой «промежуточный» тип мутационной изменчивости (1−3 аминокислотные замены).
10. При анализе частоты выявления рекомбинантного интергенотипического варианта РНК HCV (субтип RFl2k/lb) среди больных ХГС Московского региона установлено, что рекомбинантный геном HCV выявлен у 3,1% пациентов. В группе с наличием РВО на фоне лечения интерфероном доля рекомбинантного варианта составила 3,7%, в группе с отсутствием РВО — 4,5% (р>0,05), что не позволяет считать инфицирование рекомбинантным вариантом RFl2k/lb фактором резистентности к интерферонотерапии.
11. При анализе исходов гепатита С в сопоставлении с показателями неспецифического иммунного ответа пациента выявлен сходный иммунный профиль групп больных ХГС ПНАТ и реконвалесцентов ВГС с длительностью наблюдения более 3 лет: данные группы пациентов отличаются от контрольной группы только по одному показателю — абсолютному значению маркера активации лимфоцитов (HLA-DR+). Группа больных ХГС ПЛАТ достоверно отличается от контрольной группы по абсолютному значению содержания в крови CD3±, CD4±, СБ8±Т-лимфоцитов, HLA-DR± и 0-лимфоцитов.
12. При анализе исходов гепатита С в сопоставлении с показателями специфического гуморального ответа пациента установлено, что в группе больных ХГС с постоянно нормальным уровнем АлАТ достоверно реже регистрируется полный спектр антител к антигенам структурных и не структурных белков (core, NS4 и NS5) в сыворотке крови по сравнению с группой больных ХГС с постоянно повышенным уровнем АлАТ (85% и 39,1%, соответственно, р<0,01).
13. При исследовании особенностей специфического гуморального иммунного ответа пациента при естественном течении гепатита С с учетом исхода заболевания выявлено, что наличие РНК HCV в крови на 3-ем и 6-ом месяцах от начала заболевания у больных ОГС коррелирует с единственным показателем гуморального ответа — присутствием анти-NSSA IgG. Реактивность на белок NS5A (анти-NSSA IgG) не регистрируется в первые 6 месяцев от начала заболевания только у больных ОГС с последующей реконвалесценцией. 14. При детальном анализе специфического гуморального иммунного ответа реконвалесцентов ВГС со сроком наблюдения > 3 лет показано, что данная группа неоднородна. У реконвалесцентов ВГС, позитивных по наличию анти-NSSA, достоверно чаще в крови регистрируется гуморальный ответ на неструктурные белки НСУ, а гуморальный ответ на белки оболочки НСУ регистрируется, исключительно, у анти-М85А-позитивных пациентов. Полученные данные о различной реактивности на белок NS5A у больных ОГС с различными исходами, корреляции РНК НСУ с наличием анти-NSSA IgG и выявленные различия в спектре антител у реконвалесцентов со стажем в зависимости от выявления анти-NSSA IgG позволяют рассматривать отсутствие анти-NSSA IgG в крови, как дополнительный маркер реконвалесценции при вирусном гепатите С.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Учитывая наличие в популяции больных ХГС лиц с быстрым формированием фиброза печени, рекомендуется проведение ПБП больным ХГС даже с известной небольшой длительностью заболевания (1−3 года) для исключения выраженного фиброза печени и выработки лечебной тактики.
2. Рекомендовано проведение оценки биоптата печени одновременно по двум критериям Knodell и МЕТА VIR для исключения расхождений в оценке стадии фиброза печени у больных ХГС.
3. Целесообразно определение уровня CL-IV в сыворотке крови у больных ХГС, не ответивших на интерферонотерапию или с противопоказаниями к выполнению ПБП, для осуществления неинвазивного мониторинга фиброза печени и выявления лиц с прогрессирующим фиброзом печени.
4. Тестирование РНК НСУ в лейкоцитах крови может быть рекомендовано в качестве дополнительного метода обследования, так как позволяет выявлять виремию у части предполагаемых реконвалесцентов ВГС и больных ХГС с отсутствием РНК НСУ в плазме крови после завершения курса противовирусной терапии.
5. Рекомендовано динамическое тестирование крови больных ОГС в остром периоде заболевания на наличие анти-№ 5А в качестве дополнительного критерия возможного формирования хронической НСУ-инфекции. У предполагаемых реконвалесцентов ВГС со сроком наблюдения более 3-х лет (анти-НСУ-позитивных и РНК НСУ-негативных) отсутствие анти-КБ5А в крови можно рассматривать как дополнительный критерий реконвалесценции.
Список литературы
- Антонова Т.В. Вирусный гепатит С: проблемы и перспективы. // Учёные записки СПбГМУ им. Академика И. П. Павлова.-СПб., 2000.-Т.УН.№ 1.-с.87−92.
- Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит / под ред. Серова В. В. и Апросиной З. Г. / Апросина З. Г., Игнатова Т. М., Козловская Л. В. и др-М. :Медицина.2004.
- Балаян М.С., Михайлов М. И. Энциклопедический словарь «Вирусные гепатиты». -М.:Амипресс. 1999.
- Борисов. Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология.-М.:Медицинское информационное агентство.2001.-209с.
- Брико Н.И., Эпидемиология парентеральных гепатитов В и С// Вирусные гепатиты.- М. :2001 .-№ 6.-С. 12−14.
- Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология.-М.:Медицина.2000.
- Буеверов А.О., Апоптоз периферических лейкоцитов при хронической НВУ-и НСУ-инфекции / Буеверов А. О., Тихонина Е. В., Маммаев С. Н. и др. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.- М.:2001.- Прил.№ 12.-№ 7.-с.6
- Бузина А.Б., Корочкина О. В. Значение спектра антиНСУ при остром гепатите С в оценке активности репликации вируса. Возможности клинического использования // Практическая Медицина.- М.:2006.-№ 4 (18).- с. 22−24.
- Васильева Е.А. Сравнительная характеристика вирусных гепатитов В и С по данным клинико-лабораторного и биохимического обследования: диссертация кандидата медицинских наук.-СПб.:1995.
- П.Галимова С. Ф. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени / Галимова С. Ф., Надинская М. Ю., Маевская М. И., Ивашкин В. Т. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -М.:2001. -№ 4. С.22−28.
- Долгих Т.В. Основы иммунопатологии.-М.:НГМА Медицинская книга. 1998.-3−19с.
- З.Дунаева Н. В., Эсауленко Е. В., Структурно-функциональная организация генома вируса гепатита С // Вопросы вирусологии. М.: 2006.-№ 2, — с.10−14.
- И.Еналеева Д. Ш., Фазылов В. Х., Гайфулина Э. Г. Аутоиммунные процессы и противовирусная терапия // Практическая медицина.- 2006.-№ 4 (18)-с.21−22.
- Иванов A.B., Кузякин А. О., Кочетков С. Н. Молекулярная биология вируса гепатита С // Успехи биологической химии.- 2005.-т.45.-с.37−86.
- Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей.- М.: Издат. Дом «Вести». 2002. 416 с.
- Ивашкин В.Т., Маевская М. В. Новый шанс победить гепатит С//Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2002.-С.25−28.
- Игнатова Т. М., Серов В. В. Патогенез хронического гепатита С. // Архив патологии. — 2001. — № 3. — С. 54—59.
- Ильина E.H. Особенности генодиагностики трансфузионных вирусных гепатитов. // Гепатология, приложение к журналу Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2003.- № 1.-е. 28 36.
- Ильина E.H. Генотипирование РНК вируса гепатита С аллельспецифичной амплификацией. / Ильина E.H., Артемов Е. К., Говорун В. М. и др. // Кремлевская медицина. Клинический вестник.-2002.-№ 1.-с.З 8−41.
- Ильина Е. Н Хронические вирусные заболевания печени. Пособие для врачей. / Ильина E.H., Фомина Е. Е., Артемов Е. К и др. //М.:2001.
- Караулов A.B. Клиническая иммунология.-М.: Медицинское информационное агентство. 1999.-21 с.
- Кетлинский С.А., Калинина Н. М. Иммунология для врача.-СПб. .-Гиппократ. 1998.-156с.
- Корочкина О.В., Бузина А. Б. Прогностическое значение динамики антительного ответа на HCV в оценке эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С // Мир вирусных гепатитов.-2005.-№ 2.-с.2−3.
- Кушев В. В. Механизмы генетической рекомбинации.-Л.:1971.
- Лечение гепатита С: Международные рекомендации. Национальный Институт Здоровья США, сентябрь2002г. // Клиническая фармакология и терапия. 2003. — № 12 (1). — С.38−43.
- Лукашев А.Н. Роль рекомбинации в эволюции энтеровирусов // Вопросы вирусологии.-2005.-№ 3.-С.46−52.
- Львов Д. К Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ / Львов Д. К., Самохвалов Е. И., Миширо С.//Вопросы вирусологи. -1997.-№ 4.-С. 157−161.
- Маевская.М.В Хронические диффузные заболевания печени, вызванные алкоголем и вирусами гепатитов В и С: автореф. дисс. докт. мед. наук. -М., 2006.-c.35.
- Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Практическое руководство.-М.: ГЭОТАР Медицина. 2004.-432с.
- Маммаев С. Н Характеристика иммунного ответа при хронической HCV-инфекции. / Маммаев С. Н., Лукина Е. А., Луговская С. А. и др. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-2001.-Прил.№ 12.-№ 38.-с.14.
- Масс-спектрометрический анализ для типирования вируса гепатита С. // Биомедицинская Химия.-2005.-Т.51.-с.41−47.
- Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (серологические маркёры и методы их выявления) // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, информационный бюллетень.-2001.-№ 2 (12).-с.8−18.
- Москалец О.В., Патогенез синдрома вторичной иммунной недостаточности и подходов к лечению. / Москалец О. В., Палеев Ф. Н., Котова A.A. и др. // Клиническая медицина.-2002.-№ 1 l.-c.l8−23.
- Мохонов В.В., Неструктурные белки вируса гепатита С. / Мохонов В. В., Новиков Д. В., Самохвалов Е. И., и др. // Мир вирусных гепатитов. -2001.-№ 7−8.-с.9−11.
- Наследникова И.О., Рязанцева Н. В., Белобородова Е. В. и др. Дизрегуляция клеточного звена иммунитета при хроническом вирусном гепатите // Бюллетень СО РАМН.-2005.-4.-С.59−63.
- Никитин И. Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического гепатита С: автореф. дисс. докт.мед.наук.- М., 2000.-48с.
- Петракова Н.В. Получение и очистка рекомбинантного полипептида, содержащего антигенные детерминанты сердцевидного белка вируса гепатита С. / Петракова Н. В., Калинина Т. И., Худяков Ю. Е. и др. // Вопросы вирусологии.-1997. № 5.-с.208−212.
- Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня». 2002. — № 5. — С.4−9.
- Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии — М.:Мир 2006.
- Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. М.: Медицина.-2000.
- Серов В.В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольного гепатитов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. — 1998. № 5. — С.26−29.
- Серов В.В., Апросина З. Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина. 2002. — 384с.
- Согласительная конференция по лечению гепатита С, Париж, Франция, 27−28 февраля 2002 г // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. — № 2. — С.2−9.
- Созинов A.C., Фазылова Ю. В., Бакеев Д. В. и др. Состояние местного и системного иммунитета у больных парентеральными вирусными гепатитами.//Материалы научно-практической конференции «Инфекционные болезни на рубеже XXI века». -2000.-Ч.П.-с. 47−48.
- Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.:Теза.1997.-с.201−243.
- Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, информационный бюллетень.-1998.-№ 1 (2).-с.3−8.
- Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. -М.гМедиа Сфера. 1998.- с.66−79.
- Хаитов P.M., Пинегин Б. В. Современные представления о защите организма от инфекции. // Иммунология.-2000.-с.61−64.
- Шаханина И.Л., Осипова Л. А. Экономические потери от инфекционной заболеваемости в России: величины и тенденции // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2005.-№ 4.-С. 19−25.
- Шахгильдян И.В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика).- ГОУ ВУНЦМЗ РФ.2003.-383с.
- Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей.-ГЭОТАР-МЕДИЦИНА.2002.-373−75с.
- Шляхтенко Л. И. Шаргородская Е.П., Сулягина Л. Г. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор.-5 выпуск-СПб.-2005.-158с.
- Шуппан Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 2001. — № 4. — С.72−74.
- Ярилин A.A. Основы иммунологии. М.'.Медицина.-1999.
- Ястребова О. Н. Гепатит С. Информационно-методическое пособие. — Кольцово.2000.-с.28.
- Ястребова О.Н. К вопросу о диагностике гепатита С. // Дайджест «Новости «Вектор-Бест». — Июнь 2000.-е. 10.
- Abe S., Tabaru A., Ono М. et al. High-dose interferon-alpha therapy lowers the levels of serum fibrogenesis markers over 5 years in chronic hepatitis С // Hepatol Res. 2003. — № 25 (1). — P.22−31.
- Abrignani S., Houghton M., Hsu H.H. Perspectives for a vaccine against hepatitis С virus // J.Hepatology.-1999.-V.3 l.-p.259−263.
- Ackerman Z., Ackerman E, Paltiel O. Intrafamilial transmission of hepatitis С virus: a systematic review. // J Viral Hepat.-2000 Mar.- (2).-p. 93−103.
- Ackerman Z., Paltiel O., Glikberg F., Ackerman E. Hepatitis C virus in various human body fluids: a systematic review. // Hepatol.Res.-1998.-1 l.-p.26−40.
- Adinolfi L. E, Utili R, Andreana A. et al. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C. // Dig Dis Sci.-2001 Aug.-46 (8).-p. 1677−83.
- Afanas"ev A. Indication of hepatitis C virus antibodies with separation into IgM and IgG classes and its clinical significance. // Klin Lab Diagn.-1996 Mar-Apr. -2.-p.43−4.
- Agrati C., D’Offizi G., Narciso P. et al. Vdeltal T lymphocytes expressing a Thl phenotype are the major gammadelta T cell subset infiltrating the liver of HCV-infected persons. // Mol Med.-2001 Jan.-7 (l).-p.l 1−9.
- Ahmed A., Samuels S.L., Keeffe E.B., Cheung R.C. Delayed fatal hemorrhage from pseudoaneurysm of the hepatic artery after percutaneous liver biopsy // Am J Gastroenterol. 2001. — № 96 (1). — P.233−7.
- Alberti A., Noventa F., Benvegnu L et al. Prevalence of liver disease in a population of asymptomatic persons with hepatitis C virus infection. // Ann Intern Med.-2002.-V. 137.-p.961−64.
- Allander T., Beyene A., Jacobson SH. et al. Patients infected with the same hepatitis C virus strain display different kinetics of the isolate-specific antibody response.//J Infect Dis.-1997.-175.-p.26−31.
- Alter H.J., Purcell R.H., Shih J.W. et al. Detection of antibody to hepatitis C virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A, non-B hepatitis. //N. Engl. J. Med.-1989.-321.-p.l494−1500.
- Alter MJ., Kuhnert WL., Finelli L. Guidelines for laboratory testing and result reporting of antibody to hrpatitis C virus // Centres for Disease Control and prevention. MMWR RecommRep.-2003 Feb 7.-52 (RR-3).-p. 1−13,15.
- Amemiya F., Maekawa S., Enomoto N. et al Interferon resistance and ISDR (interferon sensitivity determining region) // Nippon Rinsho.-2006 Jul.-64.-p. 1249−53
- Arataki K., Kumada H., Toyota K., et al. Evolution of hepatitis C virus quasispecies during ribavirin and interferon-alpha-2b combination therapy and interferon-alpha-2b monotherapy. // Intervirology.-2006.-49(6).-p.352−61.
- Barrera J.M., Bruguera M., Guadalupe-Ercilla M. et al. Persistent hepatitis C viremia after acute self-limiting posttransfusion hepatitis C. // Hepatology.1995.-2 L-p.639−644.
- Barrett S., Goh J., Coughlan B. et al. The natural course of hepatitis C virus infection after 22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infection. // Gut.-2001 Sep.- 49(3).-p.423−30.
- Barrett S., Kieran N., Ryan E. et al. Intrahepatitic hepatitis C viral RNA status of serum polymerase chain reaction negative individuals with histological changes on liver biopsy.// Hepatology.-2001 Jun.-33(6).-p. 1496−502
- Bartenschlager R., Ahlborn-Laake L., Iasaegil K. et al. Substrate determinants for cleavage in cis and trans by the hepatitis C virus NS3 proteinase. // J. Virol.-1995.-V.69.-№ 1.-p. 198−205.
- Bassett SE., Thomas DL., Brasky KM. Viral persistence, antibody to El and E2, and HVR1 sequence stability in hepatitis C virus-inoculated chimpanzees. // J Virol.-1996.-73.-p. 1118−1126.
- Bedossa P., Poynard T. and the French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C // Hepatology.1996. № 24 (2). — P.289−93.
- Behrens SE, Tomei L, De Francesco R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. // EMBO J.- 1996 Jan 2.-15(l).-p.l2−22.
- Berry V., Arora R., Paul P. Hepatitis C-Clinical Outcome and Diagnosis. // JK Science.-J-S 2005.-Vol.7,N3.-p. 129−132.
- Bertoletti A., Maini MK. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte response in hepatitis B and C infection? // Curr Opin Microbiol.-2000 Aug.-3 (4).-p.387−92.
- Bjoro K., Froland SS., Yun Z. et al. Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin. // N Engl Med.-l994.-331 .-p. 1607−1611.
- Bonacini M., Hadi G., Govindarajan S., Lindsay KL. Utility of a discriminant score for diagnosing advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection // J Gastroenterol. 1999. — Aug. (4). — P. 1302−4.
- Bonkovsky HL., Mehta S. Hepatitis C: a review and update. // J Am Acad Dermatol-2001 Feb.-44 (2).-p. 159−82.
- Borg F., Kate F.J., Cuypers H.T. et al. A survey of liver pathology in needle biopsies from HBsAg and anti-HBe positive individuals // J Clin Pathol. -2000.-№ 53 (7).-P.541−8.
- Boyar P., Larrea E., Sola I. et al. Nuclear factor-kB in the liver of patients with chronic hepatitis C: Decreased RelA expression is associated with enhanced fibrosis progression // Hepatology.-2001.-V.34.-№ 5.-p.l041−1048.
- Bruce M.G., Bruden D., McMahon B.J. et al. Hepatitis C infection in Alaska Natives with persistently normal, persistently elevated or fluctuating alanine aminotransferase levels. // Liver Int.-2006 Aug.-26(6).-p.643−9.
- Bruno S., Silini E., Crosignani A. Hepatitis C virus genotypes and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study // Hepatology.-1997.-V.25.-P.754−758.
- Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus quasispecies and genotypes. // Semin Liver Dis.-1995 Feb.-15 (l).-p.41−63.
- Cadranel J.- F., Rufat P., Degos F. Practices of Liver Biopsy in France: Results of a Prospective Nationwide Survey // Hepatology. 2000. — V.32. — № 3. — P.477−81.
- Carreco V. Occult hepatitis C virus infection: A new form of hepatitis C // World J Gastroenterol.-2006 November 21.-12(43).-p.6922−6925.
- Carreco V., Castillo I., Bartolome J., et al. Comparison of hepatitis C virus RNA detection in plasma, whole blood and peripheral blood mononuclear cells of patients with occult hepatitis C virus infection. // J Clin Virol.-2004.-31.-p.312−313.
- Carrere-Kremer S., Montpellier-Pala C., Cocquerel L. et al. Subcellular localization and topology of the p7 polypeptide of hepatitis C virus. // J Virol. -2002 Apr.-76 (8).-p.3720−30.
- Castillo I, Pardo M, Bartolome J. et al Occult hepatitis C virus infection in patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver-function tests is unknown // J Infect Dis.-2004.-189/-p.7−14.
- Castillo I., Rodriguez-Inigo E., Bartolome J. et al.. Hepatitis C virus replicates in peripheral blood mononuclear cells of patients with occult hepatitis C virus infection. // Gut.-2005.-54.-p.682−685.
- Castillo I., Rodriguez-Inigo E., Lopez-Alcorocho J.M. et al.. Hepatitis C virus replicates in the liver of patients who have a sustained response to antiviral treatment. // Clin Infect Dis.-2006.-43.-p. 1277−1283.
- Chamberlian RW., Adams N., Saud AA. et al. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis C virus variant, the predominant genotype in the Middle East. // J.Gen. Virol.-1997.-78.- p.1341−1347.
- Chan S.W., McOmish F., Holmes E.C. Analysis of a new hepatitis C virus type and its phylogenetic relationship to existing varia // J. gen. Virol.-1992.-V.73.-P.1131−1141.
- Chang KM., Thimme R., Melpolder J.J. et al. Differential CD4(+) and CD8(+) T-cell responsiveness in hepatitis C virus infection. // Hepatology.-2001 Jan.-33 (l).-p.267−7.
- Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Limited Humoral immunity in hepatitis C infection. // Gastroenterology.-1999.-116.-p. 135−143.
- Chomczynski P. and Sacchi N. Single-step method of RNA isolationby acid quaninidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. // Anal. Biochem.-l 987.-162.-p. 156−159.
- Choo S.W., Kuo G., Weiner A.J., et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genom.// Science.-1989.-V.244.-p.359−362.
- Christie J.M., Healey C.J., Watson J. Clinical outcome of hypogammaglobulinemia patients following outbreak of acute hepatitis C: 2 year follow up. // Clin Exp Immunol.-1997.-110.-p.4−8.
- Chung K.M., Song O.K., Jang S.K. Hepatitis C virus nonstructural protein 5A contains potential transcriptional activator domains. // Mol Cells.-1997 Oct 31.-7(5).-p.661−7.
- Chung R. T., Monto A., Diestag J. L., et al. Mutations in the NS5A region do not predict interferon-responsiveness in American patients infected with genotype lb hepatitis C virus. // J Med Virol.-1999.-58.-p.353−8.
- Clarke B. Molecular virology of hepatitis C virus: review // J.GenVirol.-1997-V.78.-№l 0.-p.23 97−2410.
- Cocquerel L., Op de Beeclc A., Lambot M. et al. Topological changes in the transmembrane domains of hepatitis C virus envelope glycoproteins. // EMBO J.-2002 Jun 17.-21 (12).-p.2893−902.
- Cocquerel L., Quinn E.R., Flint M. et al. Recognition of Native Hepatitis C Virus E1E2 Heterodimers by a Human Monoclonal Antibody. // J Virol.-2003 Jan.-77 (2).-p. 1604−9.
- Coito C., Diamond D.L., Neddermann P. et a. High-throught screening of the yeast kinome: identification of human serine/threonine protein kinase that phosphorylate the hepatitis C virus NS5A protein //J.Virology.- 2004-V. 195.-№ 7.-p.3502−3513.
- Colin C., Lanoir D., Touzet S. et al. Sensitivity and specificitty of third-generation hepatitis C virus antibody detection assays: an analysis of literature. // J. Viral Hepat.-2001 Mar.-8 (2).-p.87−95.
- Colina R., Casane D., Vasquez S. et al. Evidence of intratypic recombination in natural populations of hepatitis C virus. // J Gen Virol.-2004.-85.-p.31−37.
- Colloredo G. Impact of the size of liver biopsy on the assesment of necroinflammatory grading and fibrosis staging in cronic viral hepatitis // J of Hepatology. 2001. — P. 12−14.
- Conte D., M. Fraquelli., D. Prati et al. Prevalence and Clinical Course of Chronic Hepatitis C Virus (HCV) Infection and Rate of HCV Vertical Transmission in a Cohort of 15 250 Pregnant Woman. // Hepatology.-2000 March.-V.31.- № 3 .-p.751−755.
- Cornberg M., Wedemeyer H., Manns M.P. Treatment of chronic hepatitis C with PEGylated interferon and ribavirin // Curr. Gastroenterol. Rep.-2002.-№ 4.-P.23−30.
- Corrao G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis // Hepatology.-1998.-27.-p.914−19.
- Cristina J., Colina R. Evidence of structural genomic region recombination in Hepatitis C virus // Virol J.-2006.-3.-p.53−58.
- Crudden R., Iredale J.P. Liver fibrosis, the hepatic stellate cell and tissue inhibitors of metalloproteinases // Histol Histopathol. 2000. — № 15 (4). -PI 159−68.
- Czaja A.J., Manns M.P., McFarlane I.G. Autoimmune hepatitis: the investigational and clinical challenges. // Hepatology.-2000.-31(5).-p.l 1 942 000.
- De Carvalho A., Martinho A., Leitao J. et al. HCV genotypes. Liver histopathology and immunologic profile in four groups of patients. // Acta Med Port.-2000 May-Jun.-13 (3).-p.67−75.
- De Torres M., Poynard T. Risk factors for liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. // Ann Hepatol.-2003 Jan-Mar.-2(l).-p.5-l 1.
- Desmet V.J. Histological classification of chronic hepatitis // Acta Gastroenterol Belg.-1997 Qct-Dec.-60(4).-p.259−67.
- Deuffic S., Poynard T., Valleron A.J. Correlation between hepatitis C virus prevalence and hepatocellular carcinoma mortality in Europe. // J Viral Hepat.-1999 Sep.-6(5).-p.411−3.
- Dhahry A.L., Daar S., Nograles J.C. et al. Fluctuating antibody response in a cohort of hepatitis C. // SQU Journal for Scientific Research: Medical Sciences 2002.- V.4.-№l-2.-p.33−38.
- Dincer D., Okten A., Kaymakoglu S. et al. Persistently normal alanine transaminase levels in chronic C hepatitis: what does it tell us? // Hepatogastroenterology.-2001 Sep-Oct.-48 (4l).-p. 1397−400.
- Donato F., Boffetta P., Puoti M. Meta-analis of epidemiological study on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma // Int.J.Cancer.-1998.-V.75.-P.347−354.
- Dries V., von Both I., Muller M., et al. Detection of hepatitis C virus in paraffin-embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum. //Hepatology.- 1999 Jan.-29(l).-p.223−9.
- Dubuisson J., Hsu H., Cheung R. et al. Formation and intracellular localization of hepatitis C virus envelop glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and sindbis viruses. // J. Virol.-1994.-V.68 (10).-p.6147−6160.
- Dumoulin F.L., Leifeld L., Sauerbruch T., Spengler U. Autoimmunity induced by interferon-alpha therapy for chronic viral hepatitis // Biomed Pharmacother.- 1999 Jun.-53(5−6).-p.242−54.
- Duverlie G., Khorsi H., Castelain S. et al. Sequence analysis of the NS5A protein of European hepatitis C virus lb isolates and relation to interferon sensitivity. // Journal of General Virology.- 1998.-V.79.-p.1373−1381.
- Enomoto N., Sakuma I., Asahina Y. et al. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus lb infection. //N. Engl. J. Med.-1996.-334.-2.-p.77−81.
- Errington W, Wardell AD, McDonald S. et al. Subcellular localisation of NS3 in HCV-infected hepatocytes. // J Med Virol.-1999 Dec.-59 (4).-p.456−62.
- Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features, and Prevention. // Progress in Liver Diseases.-l 992.-10.-p.253−282.
- Eyster M.E., Sanders J., Goedert J.J. Viral clearance occurs very early during the natural resolution of hepatitis C virus infection in persons with haemophilia. // Haemophilia.-2004 Jan.-10(l).-p.75−80.
- Fabris P., Marranconi F., Bozzola L. Et al. Fibrogenesis serum markers in patients with chronic hepatitis C treated with alpha-IFN // J Gastroenterol. -1999.-№ 34 (3).-P.345−50.
- Falcyn V., Acosta-Rivero N., Shibayama M., et al. Evidences of hepatitis C virus replication in hepatocytes and peripheral blood mononuclear cells from patients negative fro viral RNA in serum. // Am J Infect Dis.-2005.-l.-p.34−42.
- Farci P., Alter H.J., Govindarajan S. et al. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus. // Science.-1992.-258.-p. 135−40.
- Farci P., Bukh J., Purcell R. The quasispecies of hepatitis C virus and the host immune response // Springer Semin. Immunopatol.-1997.-V.19.-P.5−26.
- Farci P. Hepatitis C virus. The importance of viral heterogeneity // Clin. Liver. Dis.-2001 .-V.5.-№ 4.-P.895−916.
- Farci P., Shimoda A., Coiana A. The outcome of acute hepatitis C predicted by the evolution of the viral quasispecies // Science.-2000.-V.288.-P.339−344.
- Feray C., Saurini F., Gigou M., et al. Implication of compartmental distribution of HCV on liver disease and replication in peripheral lymphocytes. // J Hepatology 1997.- V.26.-supp l.-p.80.
- Fiore G., Angarano I., Caccetta L. et al. In-situ immunophenotyping study of hepatic-infiltrating cytotoxic cells in chronic active hepatitis C. // Eur J Gastroenterol Hepatol.-1997 May.-9 (5).-p.491−6.
- Fontana R.J., Lok A.S. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 2002. — № 36 (5 Suppl 1). — p.57−64.
- Fourmilier-Jacob A., Cahour A., Escriou N. et al. Processing of the El glycoprotein of hepatitis C virus expressed in mammalian cells. // J Gen Virol. -1996 May.-77 (Pt 5).-p.l055−64.
- Fourmilier-Jacob A., Lunel F., Cahour A. et al. Antibody responses to hepatitis C envelope proteins in patients with acute or chronic hepatitis C. // J Med Virol. -1996 0ct.-50 (2).-p. 159−67.
- Francois C., Duverlie G., Rebouillat D., et al. Expression of hepatitis C virus proteins interferes with the antiviral action of interferon independently of PKR-mediated control of protein synthesis. // J Virol.-2000Jun.-74(12).-p.5587−96.
- Frey S.E., Homan S.M., Sokol-Anderson M. et al. Evidence for probable sexual transmission of hepatitis G virus. // Clin Infect Dis.-2002 Apr.-34 (8).-p.1033−8.
- Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med.-2002.-V.347.-P.975−82.
- Friedman S. L., Maher J., Bissell M. Mechanisms and Therapy of Hepatic Fibrosis: Report of the AASLD Single Topic Basic Research Conference // Hepatology.- 2000. V.32. — № 6. — P. 1403−08.
- Fukuma Т., Enomoto N., Marumo F., Sato C. Mutations in the interferon-sensitivity determining region of hepatitis С virus and transcriptional activity of the nonstructural region 5A protein. // Hepatology 1998 Oct.-28(4).-p. 1147−53.
- Fukuzaki Т., Kawata S., Imai Y. Et al. Changes in serum hepatic fibrosis markers in biochemical responders to interferon therapy for chronic hepatitis С //Hepatol. Res. 2000. — № 17 (2). — P. 156−166.
- Gebo K.A., Herlong H.F., Torbenson M.S. et al. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review // Hepatology. 2002. -36(5 Suppl 1). — S.161−72.
- Germanidis G., Pellerin M, Bastie A, et al. Study of the genetic heterogeneity of the NS5A region of the HCV-lb genome and evolution under interferon alfa therapy. // Hepatology.-1996.-24.-p.264A.
- Gerotto M., Dal Pero F., Pontisso P. et al Two PKR inhibitor HCV proteins correlate with early but not sustained response to interferon. // Gastroenterology.-2000 Dec.-119(6).-p. 1649−55.
- Giannini E., Caglieris S., Ceppa P. et al. Serum pro-collagen III peptide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis C // J. Gastroenterol Hepatol. 2001. — № 13 (2). — P. 137−41.
- Gish Robert G. Epidemiology and natural history of hepatitis C // Liver Disease Digest. March. 1998. -V.2. — P.3−21.
- Gonzales-Peralta RP., Liu WZ., Davis GL. et al. Modulation of hepatitis C virus quasispecies heterogeneity by interferon-alfa and ribavirin therapy. // J. of Viral Hepatitis.-1997.-4.-p.99−106.
- Grakoui A., Wychowski C., Lin C., et al. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products. // J Virol.-1993 Mar.-67(3).-p.1385−95.
- Granot E., Shouval D., Ashur Y. Cell adhesion molecules and hyaluronic acid as markers of inflammation, fibrosis and response to antiviral therapy in chronic hepatitis C patients // Mediators Inflamm.-2001.- № 10 (5). P.253−8.
- Grant A., Neuberger J. Guidelines on the use liver biopsy in clinical practice // Gut.-1999.- № 45 (14): ivl -ivl 1.
- Griffin S.D., Beales L.P., Clarke D.S., et al. The p7 protein of hepatitis C virus forms an ion channel that is blocked by the antiviral drug, Amantadine. // FEBS Lett-2003 Jan 30.-535(l-3).-p.34−8.
- Grob P.J., Negro F., Renner E.L. Hepatitis C virus infection. Overview. SEVHEP (Swiss Expert on Viral Hepatitis C). // Schweiz Rundsch Med Prax.-2000 Oct.-5.-89 (40).-p. 1587−604.
- Grzeszezuk A., Chlabicz S., Panasiuk A. Serum hyaluronan as a possible biomarker of liver insufficiency in cirrhotic patients // Rocz Akad Med Bialymst. 2002. — № 47. — P.80−85.
- Hadlock K.G., Gish R., Rowe J. et al. Cross- reactivity and clinical impact of the antibody response to hepatitis C virus second envelope glycoprotein (E2). // J Med Virol.-2001 Sep.-65 (l).-p.23−9.
- Halfon P., Halimi G., Bourliere M. Et al. Integrity of the NS5A (amino acid 2209 to 2248) region in hepatitis C virus lb patients non-responsive to interferon therapy. //Liver.-2000 Oct.-20(5).-p.381−6.
- Harada T., Tautz N., Thiel H.J. E2-p.7 region of the bovine viral diarrhea virus polyprotein: processing and functional studies. // J Virol.-2000 Oct.-74(20).-p.9498−506. ^
- Harvey J. Alter, Leonard B. Seeff. Recovery, Persistence and Sequelae in hepatitis C Virus Infection: a Perspective on Long-Term Outcome. // Seminar in liver disease.-2000.-Vol.20.-№l.-p.l7−35.
- Hepatitis C like viruses. // International Committee on Taxonomy of viruses, 6 report.-New-York.-1997.-p.424.
- Herve S., Savoye G., Riachi G. et al. Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? // Eur J Gastroenterol Hepatol.-2001 May.-13 (5).-p.495−500.
- Hezode C., Roudot-Thoraval F., Nguyen S. et al. Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology.- 2005.- 42-l.-p.-63 -71.
- Hijikata M., Kato N., Ootsuyama Y. et al. Gene mapping of the putative structural region of the hepatitis C virus genome by in vitro processing analysis. //Proc Natl Acad Sci U S A.-1991 Jul.-88 (13).-p.5547−51.
- Hirota M., Satoh S., Asabe S., et al. Phosphorylation of nonstructural 5 A protein of hepatitis C virus: HCV group-specific hyperphosphorylation. // Virology.-1999 Apr 25.-257(1).-p. 130−7.
- Hitzler W.E., Runkel S. Routine HCV PCR screening of blood donations to identify early HCV infection in blood donors lacking antibodies to HCV. // Transfiision.-2001 Mar.-41 (3).-p.333−7.
- Hofgartner W. T., Polyak S. J., Sullivan D. G. et al. Mutations in the NS5A gene of hepatitis C virus in North American patients infected with HCV genotype la or lb. //J. Med. Virol.-1997.-53.-p.l 18−126.
- Hofmann W.P., Zeuzem S., Sarrazin C Hepatitis C virus-related resistance mechanisms to interferon alpha-based antiviral therapy. // J Clin Virol.-2005 Feb.-32(2).-p.86−91.
- Hoofnagle J.H. Interferon for hepatitis C: yesterday, today and tomorrow., Liver diseases: advances in treatment and prevention // XII Falk Liver week.-2003.-V.137.-P.80−82.
- Hoofnagle J.H. Course and outcome of hepatitis C. // Hepatology.-2002 Nov.-36 (5 Suppl l).-p.21−9.
- Hoofnagle J.H. Hepatitis C the clinical spectrum of diseas I I Hepatology-1997.- Suppl. 1.- № 3.-V.26. -P.21−29.
- Hu K.Q., Vierling J.M., Redeker A.G. Viral, host and interferon-related factors modulating the effect of interferon therapy for hepatitis C virus infection // J Viral Hepat.-2001 Jan.-8(l).-p.l-18.
- Hung C. H., Lee C. M., Lu S. N., et al. Mutations in the NS5A and E2-PePHD region of hepatitis C virus type lb and correlation with the response to combination therapy with interferon and ribavirin. // J Viral Hepatitis.-2003.-10.-p.87−94.
- Imperiale T.F., Said A.T., Cummings O.W., Born L.J. Need for validation of clinical decision aids: use of the AST/ALT ratio in predicting cirrhosis in chronic hepatitis C // Am J Gastroenterol. 2000. — № 95 (9). -P.2328−32.
- Ishak K., Baptista A., Bianchi L. et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis // J Hepatol. 1995. — № 22. — P.696−699.
- Jacobson Brown P.M., Neuman M.G. Immunopatogenesis of hepatitis C viral infection: Thl/Th2 responses and the role of cytokines. // Clin Biochem.-2001 May.-34 (3).-p. 167−71.
- Jamal M., Soni A., Quinn P. et al. Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently normal alanine transaminase levels in the Southwestern United States. // Hepatology.-1999.-30.-p.l307-l 1.
- Jennie R. Orland., Teresa L. et al. Acute hepatitis C. // Hepatology-2001.-Vol.33.-№ 2.-p.321−327.
- Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of Disease Activity During Chronic Hepatitis C Infection to Complexity of Hypervariable Region 1 Quasispecies. // Hepatology.-1997.-25.-p.439−444.
- Kalinina O., Norder H., Magnius O. Full-length open reading frame of a recombinant hepatitis C virus strain from St. Petersburg: proposed mechanism of its formation. // J Gen Virol.-2004.-85.-p. 1853−1857.
- Kalinina O., Norder H., Mukomolov S., Magnius L.O. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg. // J Virol.-2002.-76.-p.4034−4043
- Kamar N., Toupance O., Buchler M., et. al Evidence that Clearance of Hepatitis C Virus RNA after a-Interferon Therapy in Dialysis Patients Is Sustained after Renal Transplantation // J Am Soc Nephrol.- 2003.-14.-p.2092−2098.
- Kammer A.R., van der Burg S.H., Grabscheid B. et al. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis C virus at the level of cytotoxic T cell recognition. // J Exp Med.-1999 Jul 19.- 190(2).-p. 169−76.
- Kaneko T., Tanji Y., Satoh S., et al. Production of two phosphoproteins from the NS5A region of the hepatitis C viral genome. // Biochem Biophys Res Commun.-1994 Nov 30.-205(l).-p.320−6.
- Kanzler S., Baumann M., Schirmacher P. et al. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta // J Viral Hepat. 2001.- № 8 (6). — P.430−7.
- Kao J.H., Liu C.J., Chen P.J. et al. Low incidence of hepatitis C virus transmission between spouses: a prospective study. // J Gastroenterol Hepatol.-2000 Apr.-15 (4).-p.391 -5.
- Katayama T., Mazda T., Kikushi S. et al. Improved serodiagnosis of non-A, non-B hepatitis by an assay detecting antibody to hepatitis C virus core antigen. // Hepatology.-1992.- 15.-p.391 -394.
- Kato N., Lan K.H., Ono-Nita S.K., et al. Hepatitis C virus nonstructural region 5A protein is a potent transcriptional activator. // J Virol.-1997 Nov.-71 (1 l).-p.8856−9.
- Kenneth P.B., Ludwig J. Chronic Hepatitis. An Update on Terminology and Reporting // J Surg Pathol. 1995. — V. 19. — № 12. — P. 1409−17.
- Khorsi H., Castelain S., Wyseur A. et al. Mutations of hepatitis C virus lb NS5A 2209−2248 amino acid sequence do not predict the response to recombinant interferon-alfa therapy in French patients. // J Hepatol.-1997.-27.-p.72−7.
- Kim W.R. The burden of hepatitis C in the United States. // Hepatology.-2002.-36(suppl l).-p.30−34.
- Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. — № 1 (5). — P.431−5.
- Kohashi T.3 Maekawa S., Sakamoto N. et al Site-specific mutation of the interferon sensitivity-determining region (ISDR) modulates hepatitis C virus replication. // J Viral Hepat.-2006 Sep.-13.-p.582−590.
- Kojima H., Hongo Y., Harada H. et al. Long-term histological prognosis and serum fibrosis markers in chronic hepatitis C patients treated with interferon // J Gastroenterol Hepatol. 2001. — № 16 (9). — P.1015−21.
- Kolykhalov A.A., Feinstone S.M., Rice C.M. Identification of highly conserved sequence element at the 3'-terminus of hepatitis C virus genome RNA. // J. Virol.-1996.-Vol.70.-№ 6.-p.3363−3371.
- Kondili L.A., Chionne P., Costantino A. et al. Infection rate and spontaneous seroreversion of anti-hepatitis C virus during the natural course of hepatitis C virus infection in the general population. // GUT.-2002.-50.-p.693−696.
- Koroglu G., Demir K., Ozdil S. et al. Correlation between lever fibrosis stage and serum hyaluronat levels in patients with chronic viral hepatitis // Gut. 2003. — № 52 (Suppl VI). — A103.
- Koromilas A.E., Cantin C., Craig A.W. et al. The interferon-inducible protein kinase PKR modulates the transcriptional activation of immunoglobulin kappa gene. // J Biol Chem.- 1995 Oct 27.-270(43).-p.25 426−34.
- Kryczka W., Chrapek M., Paluch K., Rate of liver fibrosis progression among patients with chronic hepatitis C in Poland // Pol Arch Med Wewn.-2003Aug.-110(2).-p.869−75.
- Kudo T., Yanase Y., Ohshiro M et al. Analyses of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus quasispecies nature and buoyant densities of maternae virus populations. // J. Med. Virol.-1997.-V.51.-№ 3.-p.225−231.
- Kurosaki M., Enomoto N., Murakami T. et al. Analysis of genotypes and amino acid residues 2209 to 2248 of the NS5A region of hepatitis C virus in relation to the response to interferon-beta therapy. //Hepatology.-1997.-25(3).-p.750−3.
- Lau J. Hepatitis C virus: from epidemiology and molecular virology to immunology. // Hepatology,-1994.-20.-p.760−762.
- Lechmann M., Liang T.J. Vaccine development for hepatitis C. // Semin Liver Dis.-2000.-20 (2).-p.211−26.
- Lechmann M., Woitas R.P., Langhans B. et al. Decreased frequency of HCV core-specific peripheral blood mononuclear cells with type 1 cytokine secretion in chronic hepatitis C. // J Hepatol.-1999 Dec.-31 (6).-p.971−8.
- Lechner F., Gruener N.H., Urbani S. et al. CD8+ T lymphocyte response are induced during acute hepatitis C infection but are not sustained. // Eur J Immunol-2000 Sep.-30 (9).-p.2479−87.
- Lenzi M., Bellentani S., Saccoccio G. et al. Prevalence of non-organ-specific autoantibodies and chronic liver disease in the general population: a nested case-control study of the Dionysos cohort.// Gut.-1999 Sep.-45(3).-p.435−41.
- Leroy V., De Traversay C., Barnoud R. et al. Changes in histological lesions and serum fibrogenesis markers in chronic hepatitis C patients non-responders to interferon alpha // J Hepatol. 2001. — Jul.- № 35 (1). — P. 120−6.
- Li J., Rosman A.S., Leo M.A. et al. Lieber Tissue Inhibitor of Metalloproteinase is Increased in the Serum of Precirrotic and Cirrhotic
- Alcoholic Patients and Can Serve as a Marker of Fibrosis // Hepatology. -1994.-№ 19(6).-P.1418−23.
- Li X., Jeffers L.J., Shao L. et al. Identification of hepatitis C virus virus by immunoelectron microscopy// J.Virol.Hepat.-1995.-2.-5.- p.227−234.
- Libert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response against hypervariable is associated with acute self- limiting infections of hepatitis C virus. // Hepatology.-1997.-25.-p. 1245−1249.
- Lin C., Lindenbach B.D., Pragai B.M. et al. Processing in the hepatitis C vims E2-NS2 region: identification of p7 and two distinct E2-specific products with different C termini. // J Virol.-1994 Aug.-68(8).-p.5063−73.
- Lin C., Pragai B.M., Grakoui A. et al. Hepatitis C virus NS3 serine proteinase: trans-cleavage requirements and processing kinetics. // J Virol.-1994 Dec.-68 (12).-p.8147−57.
- Lindquist J.N., Marzluff W.F., Stefanovic B. Fibrogenesis. III. Posttranscriptional regulation of type I collagen // J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000. — № 279 (3). — P.471−6.
- Liu D.X. A new hypothesis of pathogenetic mechanism of viral hepatitis B and C. // Med Hypotheses.-2001 Mar.-56 (3).-p.405−8.
- Lo Iacono O., Garcia-Monzon C., Almasio P. et al. Soluble adhesion molecules correlate with liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C treated with interferon-alpha // Aliment Pharmacol. 1998. — № 12 (11). -P.1091−9.
- Lo S. Y., Lin H. H. Variations within hepatitis C virus E2 protein and response to interferon treatment. // Virus Res.-2001.-75.-p.l07−12.
- Lo S., Mascarz F., Hwang SB. et al. Differential subcellular localization of hepatitis C virus core gene products. // J. Virol.-1995.-V.69.-№ 7.-p.45 5−461.
- Lohr H., Gerken G., Roth M. et al. The cellular immune responses induced in the follow-up of interferon-alpha treated patients with chronic hepatitis C may determine the therapy outcome. // J. Hepatol.-1998.-29.-p.524−532.
- Lohr H. F, Gerken G. Meyer zum Buschenfelde KH Goergen B. HCV replication in mononuclear cells stimulates anti-HCV-secreting B cells and reflects nonresponsiveness to interferon-alpha.- // J Med Virol. 1995. — v. 46, — N. 4, p. 314−320.
- Lublin M., Danforth D.N. Iatrogenic gallbladder perforation: conservative management by percutaneous drainage and cholecystostomy // Surg. 2001. — № 67 (8). -P.760−3.
- Majumder M., Steele R., Ghosh A.K. et al. Expression of hepatitis C vims non-structural 5A protein in the liver of transgenic mice. // FEBS Lett.-2003 Dec 18.-555(3).-p.528−32.
- Makoto K., Kazumasa W., Masatoshi I. et al. Amino acid substitutions in the nonstructural region 5A of hepatitis C virus genotypes 2a and 2b and its relation to viral load and response to interferon. // Am J Gastroenterol.-2002.-97.-p.988−98.
- Manns M.P., Hutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. 2001. — V.358. -P.098−965.
- Marcellin P. Hepatitis C: relationship to extrahepatic diseases. / Vjnograph from the 1995 Symposium: «HCV Infection: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment» // Schering Corporation.-1995.-p. 14−16.
- Marco M. Natural History, Clinical Manifestations, and Proqnostic Indicators of Disease Proqression. // GMHC Treat Issues. 2001. — № 15 (4) -P. 10−1.
- Martin J., Navas S., Quiroga J.A., Colucci G., et.al. Combined reverse transcription polymerase chain reaction assay for quantitation of hepatitis C virus in PBMC and liver from chronic hepatitis C patients. // J Hepatology.-1997.- V.26.-supp l.-p.87.
- Massard J., Ratziu V., Thabut D. et al. Natural history and predictors of disease severity in chronic hepatitis C. // J Hepatol.-2006.-44(1 Suppl).-p.l9−24.
- Mathurin P., Moussalli J., Cadranel J.F. et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity. //Hepatology.-1998.-27.-p.868−72.
- Matsumura H., Moriyama M., Goto I. et al. Natural course of progression of liver fibrosis in Japanese patients with chronic liver disease type C~a study of 527 patients at one establishment // J Viral Hepat. 2000. — № 7 (4). — P.268−75.
- Mazzoran I., Tamaro G., Mangiarotti M.A. et al. Effects of interferon therapy on fibrosis serum markers in HCV- positive chronic liver disease // J Gastroenterol Hepatol. 1998. — № 10 (2). — P. 125−31.
- McHutchison J.G., Poynard T., Esteban-Mur R. et al. Hepatic HCV RNA before and after treatment with interferon alone or combined with ribavirin.//Hepatology.-2002.-3 5.-p.688−693.
- McKechnie V.M., Mills P.R., McCruden E.A. The NS5a gene of hepatitis C virus in patients treated with interferon-alpha. // J Med Virol.-2000 Apr.-60(4).-p.367−378.
- Mcmahon R.F.T., Yates A.J., McLindon J. et al. The histological features of asymptomatic hepatitis C virus antibody positive blood donors. // Histopatology.-1994.-24.-p.517−524.
- Mesquita P.E., Granato C.F.H., Castelo A. Risk factors associated with hepatitis C virus infection among prostitutes and their clients in the city of Santos, Sao Paolo State Brazil. //J. Med. Virol.-1997.-V.51.-№ 4.-p.33 8−343.
- Messick K., Sanders J.C., Goedert J.J., Eyster M.E. Hepatitis C viral clearance and antibody reactivity patterns in persons with haemophilia and other congenital bleeding disorders. // Haemophilia.-2001 Nov.-7(6).-p.568−74.
- Mitsuda A., Suou T., Ikuta Y., Kawasaki H. Changes in serum tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 after interferon alpha treatment in chronic hepatitis C // J Hepatol. 2000. — № 32 (4). — P.666−72.
- Montalto G., Soresi M., Carroccio A. et al. Percutaneous liver biopsy: a safe outpatient procedure? // Digestion. 2001. — № 63 (1). — P.55−60.
- Montano-Loza A., Meza-Junco J., Remes-Troche J.M. Patogenesis of hepatitis C virus infection. //Rev Invest Clin.-2001.-53(6).-p.561−568.
- Monti V., Aghemo A., Rumi M.G. et al. The prevalence, clinical features and response to antiviral therapy of patients with chronic hepatitis C who are seropositive for liver-kidney microsome type 1 antibodies. // Antivir Ther.-2005.-10(6).-p.715−20.
- Monto A., Patel K., Bostrom A. Risk of a range of alcohol intake on hepatitis C-related fibrosis.//Hepatology.-2004.-V.39.-3.-p.826−834.
- Moreno M. P., Casane D., Lopez L., Cristina J. Evidence of recombination in quasispecies populations of a Hepatitis C Virus patient undergoing anti-viral therapy. // Virol J.- 2006 Oct.- 24.-3 .-p.87.
- Moriya K., Fujie H., Shintani Y. et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. // Nat. Med.-1998.-4. -p. 1065−1067
- Muratori P., Muratori L., Guidi M et al. Clinical Impact of Non-Organ-Specific Autoantibodies on the Response t o Combined Antiviral Treatment in Patients with Hepatitis C.//Clinical Infectious Diseases.- 2005.-40.-p.501−507
- Murawaki Y., Ikuta U., Okamoto K. et al. Diagnostic value of serum markers of connective tissue turnover for predicting histological staging and grading in patients with chronic hepatitis C. // J Gastroenterol. 2001. — № 36 (6). — P.399−406.
- Murawaki Y., Nishimura Y., Ikuta Y. et al. Plasma transforming growth factor-beta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis // J Gastroenterol Hepatol. 1998. — № 13 (7). — P.680−4.
- Nakamoto Y., Kaneko S., Kobayashi K. Monocyte-dependent cell death of T lymphocyte subsets in chronic hepatitis C. // Immunol Lett.-2001 Oct. -78 (3).-p. 169−74
- Nakano I., Fukuda Y., Katano Y et al. Why is the interferon sensitivity-determining region (ISDR) system useful in Japan? // J Hepatol.- 1999 Jun.-30(6).-p. 1014−22.
- Nelson D.R. The immunopatogenesis of hepatitis C virus infection. // Clin Liver Dis.-2001 Nov.-5 (4).-p.931−53
- Nelson D.R., Lau J.Y.N. Host Immune Response in Hepatitis C Virus Infection. //Viral hepatitis reviews.-1996.-Vol.2.-№.l.-p.37−48
- Ninomiya T., Yoon S., Nagano H. et al. Significance of serum matrix metalloproteinases and their inhibitors on the antifibrogenetic effect of interferon-alfa in chronic hepatitis C patients // Intervirology. 2001. — № 44(4). — P.227−31.,
- Nousbaum J., Polyak S.J., Ray S.C. et al. Prospective characterization of full-length hepatitis C virus NS5A quasispecies during induction and combination antiviral therapy. // J Virol.- 2000 Oct.-74(19).-p.9Q28−38.
- Odeberg J., Yun Z., Sonnerborg A. et al. Variation in the hepatitis C virus NS5a region in relation to hypervariable region 1 heterogeneity during interferon treatment. // J Med Virol.- 1998 Sep.-56(l).-p.33−8.
- Okamoto M., Kojima M., Okada S.-I. et al. Genetic drift of hepatitis C virus during an 8,2 year infection in a chimpanzee: variability and stability. // Virology.- 1992.-Vol.l90.-№ 7.-p.894−899.
- Pan Yan-Feng, Qin Tao, Jiang He-qing, ., et al Detection of hepatitis C virus in serum and peripheral blood mononuclear cells by two reverse transcription polymerase chain reactions. // Chinese Medical Journal 2007- 120 (5):431−433
- Pan Yan-Feng, Qin Tao, Jiang He-qing et al Hepatitis C virus replicates in peripheral blood mononuclear cells of patients with occult hepatitis C virus infection. // Gut.- 2005.-54.-p.682−685
- Parkin D. M, Pisani P., Munos N. The global health burden of infection associated cancer // Infections and human cancer.- 1999.-Vol.33.-P.67
- Patel K., Lajoie A., Heaton S. et al. Clinical use of hyaluronic acid as a predictor of fibrosis change in hepatitis C // J Gastroenterol Hepatol. 2003. -№ 18(3). -P.253−257.
- Paternoster D.M., Santarossa C., Grella P. et al. Viral load in HCV RNA- positive pregnant women. // Am. J. Gastroenterol.-2001.-96 (9).-p.2751−4.
- Pawlotsky J. M, Germanidis G., Neumann A. U. et al. Interferon resistance of hepatitis C virus genotype lb: Relationship to nonstructural 5A gene quasispecies mutations. // J Virol.- 1998.-72.-p.2795−2805.
- Pawlotsky J. M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C. // Hepatology.-2002.-36.-p.65S-73S.
- Pellicano R., Smedile A., Peyre S. et al. Autoimmune manifestations during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C: the hepatologist’s view. // Minerva Gastroenterol Dietol.-2005 Mar.-51(l).-p.55−61.
- Persico M., Persico E., Suozzo R. et al. Natural history of hepatitis С virus carries with persistently normal aminotransferase levels. // Gastroenterology.-2000 Apr.-l 18 (4).-p.760−4.
- Pessione F., Ramond M.J., Njapoum C. et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C. // Hepatology.-2001 July.-34(l).-p.l21−125.
- Pham T N. Q., MacParland S A., Mulrooney P. M. et al. Hepatitis С Virus Persistence after Spontaneous or Treatment-Induced Resolution of Hepatitis С // J Virol.- 2004 June.-78(1 l).-p.5867−5874.
- Plevris J.N., Haydon G.H., Simpson K.J. et al. Serum hyaluronan -a noninvasive test for diagnosing liver cirrhosis // J Gastroenterol Hepatol. 2000. -№ 12 (10). -P.l 121−7.
- Pohl A., Behling C., Oliver D. et al. Serum aminotransferase levels and platelet counts as predictors of degree of fibrosis in chronic hepatitis С virus infection // J Gastroenterol. 2001. — № 96 (11). — P3142−6.
- Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress // Mol Aspects Med. 2000. — № 21 (3). — P.49−98.
- Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C //Hepatology. 2000. -№ 31 (4). — P.828−33
- Poynard T., Ratziu V., Benmanov Y. et al Fibrosis in patients with chronic hepatitis C: detection and significance. // Semin Liver Dis.- 2000.-20(l).-p.47−55.
- Poynard T., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. // J Hepatol.- 2001 May.-34(5).-p.730−9.
- Poynard T., Yuen M.-F., Ratziu V. et al. Viral hepatitis C. // The Lancet.- 2003.-362.-p.2095−2100
- Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. / The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups // Lancet. 1997. — № 22- 349 (9055). -P825−32.
- Poynard T., Imbert-Bismut F., Ratziu V. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: longitudinal validation in a randomized trial // J Viral Hepat. 2002. — № 9 (2). — P. 128−33.
- Pradat P., Alberti A., Poynard T. et al. Predictive value of ALT levels for histologic findings in chronic hepatitis C: a European collaborative study. // Hepatology.- 2002 Oct.-36(4 Pt l).-p.973−7.
- Prieto M., Olaso V., Verdu C. et al. Does the healthy hepatitis C virus earner state really exist? An analysis using polymerase chain reaction. // Hepatology.-1995. -22.-p.413−417.
- Puig-Basagoiti F., Saiz J.C., Forns X. et al. Influence of the genetic heterogeneity of the ISDR and PePHD regions of hepatitis C virus on the response to interferon therapy in chronic hepatitis C. // J Med Virol.- 2001 Sep.-65(l).-p.35−44.
- Purcell R. The hepatitis C virus: overview // Hepatology.-1997.-V.26, № 3.- Suppl.l.-P.134−143
- Quinti I., Hassan N.F., Salman D. et al. Hepatitis C virus-specific B-cell activation: IgG and IgM detection in acute and chronic hepatitis C. // J hepatol. -1995 Dec.-23 (6).-p.640−7
- Radkowski M., Gallegos-Orozco J.F., Jablonska J. et al. Persistence of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C. //Hepatology.- 2005.-41.-p. 106−114
- Radkowski M., Wilkinson J., Nowicki M. et al. Search for hepatitis C virus negative-strand RNA sequences and analysis of viral sequences in the central nervous system: evidence of replication. // J Virol.-2002 Jan.-76 (2).-p.600−8.
- Rambuch E.G., Manns M.P. Extrahepatic manifestations of hepatitis C infection. //Zeitschrift fur Gastroenterologie.-1998.-36(7).-p.579−586.
- Ray R.B., Ray R. Hepatitis C virus core protein: intriguing properties and functional relevance. // FEMS Microbiol Lett.-2001 Aug.-202 (2).-p.49−56.
- Regev A., Berho M., Jeffers L.J. et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection // J Gastroenterol. 2002. — № 97 (10). — P.2614−8.
- Rehermann B. Interaction between the hepatitis C virus and the immune system. // Semin Liver Dis.-2000.-20 (2).-p. 127−41
- Reid A.E., Koziel M.J., Aiza I. Hepatitis C virus genotypes and viremia and hepatocellular carcinoma in the United States // American Journal of Gastroenterology.-1999.-V.94.-P. 1619−1626
- Reyes G. The nonstructural NS5A protein of hepatitis C virus: an expanding, multifunctional role in enhancing hepatitis C virus patogenesis //J. Biochemed. Sci. -2002-V.9.-№ 3.-p.l87−197.
- Rigopoulou E.I., Mytilinaiou M., Romanidou O.E. et al. GN. Autoimmune hepatitis-specific antibodies against soluble liver antigen and liver cytosol type 1 in patients with chronic viral hepatitis. // J Autoimmune Dis.- 2007 Feb 4.-4.-p.2.
- Rodger A.J., Roberts S., Lanigan A. et al. Assessment of long- term outcomes of community acquired hepatitis C infection in a cohort with sera stored from 1971 to 1975. // Hepatology.-2000 Sep.-32 (3).-p.582−7.
- Romagnuolo J., Jhangri G.S., Jewell L.D., Bain V.G. Predicting the liver histology in chronic hepatitis C: how good is the clinician? // J Gastroenterol. -2001. -№ 96 (11). -P.3165−74.
- Rosen H.R., Gretch D.R. Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies. // Mol Med Today.- 1999 Sep.-5(9).-p.393−9.
- Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis. // Gut.-1999. -44.-p.759−764,
- Rosenberg W.M., Voelker M., Thiel R. et al., Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a Cohort Study // J Gastroenterology.- 2004.-127.-p.1704−1713
- Ruster B., Zeuzem S., Roth WK. Hepatitis C virus sequences encoding truncated core proteins detected in a hepatocellular carcinoma. // Biochem. Biophis. Res. Comm.-1996.-219.-p.911−915.
- Ryder S.D., Irving W.L., Jones D.A. et al Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study. // Gut.-2004 Mar.-53(3).-p.451−5.
- Saadeh S., Cammell G., Carey W.D. et al. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. //Hepatology.-2001 Jan.-33 (l).-p.l96−200
- Samuel C.E. Antiviral actions of interferons.// Clin Microbiol Rev.- 2001 Oct.-14(4).-p.778−809
- Santolini E., Migliaccio G., La Monica N. Biosynthesis and biochemical properties of the hepatitis C virus core protein. // J.Virol.-1994.-V.68.-№ 6.-p. 3631−3641
- Satoh S., Hirota M., Noguchi T. et al. Cleavage of hepatitis C virus nonstructural protein 5A by a caspase-like protease (s) in mammalian cells. // Virology.- 2000 May 10.-270(2).-p.476−87.
- Saunier B., Triyatni M., Ulianich L. et al. Role of the asialoglycoprotein receptor in binding and entry of hepatitis C virus structural proteins in cultured human hepatocytes. // J Virol.- 2003 Jan.-77(l).-p.546−59.
- Schirren C.A., Jung M.C., Gerlach J.T. et al. Liver-derived hepatitis C virus (HCV)-specific CD4(+) T cells recognize multiple HCV epitopes and produce interferon gamma. // Hepatology.-2000 Sep.-32 (3).-p.597−603
- Schmidt M.V., Stapleton J.T., LaBrecque D.R. et.al. Surreptitious hepatitis C virus (HCV) infection detected in the maiority of patients with chronic hepatitis and negative HCV antibody tests. // J Infect Dis. 1997 — v. 176,-N. 1,-p. 27−33.
- Schmidt W.N., Stapleton J.T., LaBrecque D.R. et al Hepatitis C virus (HCV) infection and cryoglobulinemia: analysis of whole blood and plasma HCV-RNA concentrations and correlation with liver histology. // Hepatology.-2000.-3 l.-p.737−744
- Schroter M., Schafer P., Zollner B. et al. Strategies for reliable diagnosis of hepatitis C infection: the need for a serological confirmatory assay. // J Med Virol.-2001 Jul.-64 (3).-p.320
- Schuppan D. Markers of progression / Falk Simposium 138. XII Falk liver week 2003 (Part III) // Hepatology. Oct. 2003. — P.37.
- Seef L.B. National history of hepatitis C. // Am J Med.-1999 Dec.-107 (6B).-p.l0S-15S.
- Seeff L.B., Miller R.N., Rabkin C.S. et al. 45-year follow -up of hepatitis C virus infection in healthy young adults. // Ann Intern Med.-2000 Jan.-132 (2). -p. 105−11
- Serejo F., Costa A., Oliveira A.G. et al. Alpha-interferon improves liver fibrosis in chronic hepatitis C: clinical significance of the serum N-terminal propeptide of procollagen type III // Dig Dis Sci. 2001. — № 46 (8). — P. 1684−9.
- Shakil A.O., Conry-Cantinela C., Alter H.J. et al. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis C virus: clinical, biochemical, virologic and histologic features. //Ann. Intern. Med.-1995.-123.-p.330−337.
- Sheng-Shun Yang, Ming-Yang Lai, Ding-Shinn Chen et al Mutations in the NS5A and E2-PePHD Regions of Hepatitis C Virus Genotype lb and Response to Combination Therapy of Interferon Plus Ribavirin // Liver Int.-2003.-23(6).-p.426−433
- Sherlock S. Viral hepatitis C. Curr. Opin. Gastroenterol. -1993.-9.-p.341−348.
- Shiftman M.L., Diago M., Tran A., et al. Chronic hepatitis C in patients with persistently normal alanine transaminase levels. // Clin Gastroenterol Hepatol.- 2006 May.-4(5).-p.645−52
- Shimakami T., Hijikata M., Luo H. et al. Effect of interaction between hepatitis C virus NS5A and NS5B on hepatitis C virus RNA replication with the hepatitis C virus replicon // J.Virol.-2004-V.78.-N6.-p.2738−2748.
- Shindo M., Arai K., Sokava Y., Okuno T. The virological and histological states of anti-hepatitis C virus-positive subjects with normal liver biochemical values. //Hepatology.-l995.-22.-p.418−425
- Simmonds P. Variability of hepatitis C virus // Hepatology.-1995.-V.21.-№ 2.-P.570−583
- Simmonds P., Alberti A., Alter H.J. A proposed system for the nomenclature of hepatitis C viral genotypes // Hepatology.-1994.-V.19.-№ 5.-P.1321−1324
- Simmonds P., Holmes E.C., Cha T.A., Chan S.W. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region // Journal of General Virology.-1993.-V.74.-P.2391−2399
- Sobue S., Nomura T., Ishikawa T. et al. Thl/Th2 cytokine profiles and their relationship to clinical features in patients with chronic hepatitis C virus infection. //J Gastroenterol.-2001 Aug.-36 (8).-p.544−51
- Soresi M., Bascone F., Agate V. et al. Serum variations of 2 markers of fibrogenesis in chronic hepatitis C treated with alpha interferon // Recenti Prog Med. 1997. — № 88 (2). — P.73−6.
- Spengler U., Lechmann M., Irrang B. et al. Immune responses in hepatitis C virus infection. // J Hepatol.-1996.-24 (2 Suppl).-p.20−5
- Squadrito G., Leone F., Sartori M. et al. Mutations in the nonstructural 5 A region of hepatitis C virus and response of chronic hepatitis C to interferon alfa. // Gastroenterology.- 1997.-113.-p.567−572.
- Squadrito G., Orlando M. E., Cacciola I. et al. Long-term response to interferon alpha is unrelated to 'interferon sensitivity determining region' variability in patients with chronic hepatitis C virus-lb infection. // J Hepatol.-1999.-30.-p. 1023−7.
- Stechemesser E., Klein R., Berg P.A. Characterisation and clinical relevance of liver-pancreas antibodies in autoimmune hepatitis. //Hepatology.-1993.- 18- p.1−9
- Strader C.D., Wright T., Thomas D.L., Seeff L. B AASLD Practice Guideline. Diagnosis, Management and Treatment of Hepatitis C. // Hepatology.-2004.-39.-p. 1147−1171.
- Stratidaki I., Skoulika E., Kelefiotis D. et al. NS5A mutations predict biochemical but not virological response to interferon-alpha treatment of sporadic hepatitis C virus infection in European patients. // J Viral Hepat.-2001 Jul.-8(4).-p.243−8.
- Strauss E. Hepatitis C. // Rev Soc Bras Med Trop.-2001 -34 (1). -p.69−82.
- Takaki A., Wiese M., Maertens G. et al. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single-source outbreak of hepatitis C. //Nat Med.-2000.- 6.-p.578−82
- Tanaka E., Kiyosawa K. Natural history of acute hepatitis C. // J Gastroenterol Hepatol.-2000 May.-15 Suppl.-p.E97−104.
- Tanaka Y., Kurbanov F., Mano S. et al. Molecular Tracing of the global hepatitis C virusr epidemic predict regional patterns of hepatocellular carcinoma mortality.//Gastroenterology.-2006.-130.-p.703−714
- Taylor R. T., Shi S. T., Romano P. R. et al. Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein. // Science.-1999.-285.-p.107−10.
- Taylor D.R., Tian B., Romano P.R. et al. Hepatitis C virus envelope protein E2 does not inhibit PKR by simple competition withautophosphorylation sites in the RNA-binding domain. // J. Virol.-2001.-75.-p.1265−1273.
- Thomas D.L., Astemborski J., Rai R.M. et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. // JAMA.-2000 Jul 26.-284(4).-p.450−6.
- Thomas D.L., Seeff L.B. Natural history of hepatitis C. // Clin Liver Dis.-2005 Aug.-9(3).-p.383−98.
- Tokita H., Okamoto H., Iizuka H. et al. The entire nucleotide sequences of three hepatitis C virus isolates in genetic groups 7−9 and comparison with those in the other eight genetic groups. // J. Gen. Virol.-1998.-79.-p. 1847−1857.
- Toyoda H., Kumada T., Kiriyama S. et al. Changes in hepatitis C virus (HCV) antibody status in patients with chronic hepatitis C after eradication of HCV infection by interferon therapy. // Clin Infect Dis.-2005 Mar 15.-40(6).-p.49−54.
- Tran A., Hastier P., Barjoan E.M. et al. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients alcoholic liver disease // Gastroenterol Clin Biol. -2000. № 24. — P.626−630.
- Tran T.T., Martin P. Chronic Hepatitis C. // Curr Treat Options Gastroenterol. -2001 Dec.-4 (6).-p.503−510.
- Tsuda N., Yuki N., Mochizuki K. M. Long-term clinical and virological outcomes of chronic hepatitis C after successful interferon therapy.// J Med Virol.-2004.-74.-p.406−413
- Ueno T., Ide T., Hashimoto O. et al. Long-term follow-up of interferon-treated chronic hepatitis C and serum hepatic fibrosis Markers // Hepatogastroenterology. 2001. — № 48 (40). — P. 1124−8.,
- Van der Poel C.L., Reesink H.W., Lelie P.N. et al. Anti-hepatitis C antibodies and non-A, non-B post-transfusion hepatitis in the Netherlands. // Lancet.-1989.-p.297−298
- Verbaan H., Bondeson L., Eriksson S. Non-invasive assessment of inflammatory activity and fibrosis (grade and stage) in chronic hepatitis C infection // Scand J Gastroenterol. 1997. — № 32 (5). — P.494−9
- Viral Hepatitis Prevention Board Meeting «Public Health Challenges for controlling HCV Infection», May 13−14, 2002, Geneva // Viral Hepatitis. -2002 Dec.- Vol.1 l.-№l.-p.2−24
- Vitozzi S., Lapierre P., Djilali-Saiah I. et al. Anti-soluble liver antigen (SLA) antibodies in chronic HCV infection. // Autoimmunity.-2004 May.-37(3).-p.217−22.
- Walker F.M., Dazza M.L., Dauge M.C. et al. Detection and localization by in situ molecular biology techniques and immunohistochemistry of hepatitis C virus in livers of chronically infected patients. // J. Cytochem.-1998.-Vol.46.-№ 5.-p.653−660
- Wang T., Wang B., Liu X. Correlation of serum markers with fibrosis staging in chronic viral hepatitis // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 1998. — 27 (3).- P.185−90.
- Ward S., Lauer G., Isba R. et al. Cellular immune responses against hepatitis C virus: the evidence base 2002. // Clin Exp Immunnol.-2002 May.-128 (2).-p. 195−203
- Wasmuth H.E., Stolte C., Geier A. et al. The presence of non-organ-specific autoantibodies is associated with a negative response to combination therapy with interferon and ribavirin for chronic hepatitis C. // BMC Infect Dis.-2004 Feb 13.-4.-p.4.
- Wendland B.E. Nutritional guidelines for persons infected with the hepatitis C virus: a review of the literature. // Can J Diet Pract Res.-2001 Spring.-62 (l).-p.7−15
- Westin J., Lagging L. M, Spak F. et al Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in untreated patients with hepatitis C virus infection. // J Viral Hepat.-2002 May.-9(3).-p.235−41.
- Wiley T.E., McCarthy M., Breidi L. et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection. // Hepatology.-1998.-28.-p.805−09.
- Wohnsland A., Hofmann W. P, Sarrazin C. Viral Determinants of Resistance to Treatment in Patients with Hepatitis C. // Clinical Microbiology Reviews.-January 2007.- Vol. 20.-No.l.-p. 23−38,
- Woitas R.P., Lechmann M., Jung G. et al. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis C virus core- specific peripheral blood T lymphocytes. // J Immunol.-1997 Jul.-159 (2).-p.l012−8
- Wollschlaeger S., Wunderer J., Kullig U. et al. Liver biopsi An avoidable procedure? / Falle Simposium 138. XII Falk liver week 2003 (Part III).// Hepatology. — Oct. 2003. — P. 124
- Wong V.S., Baglin T., Beacham E. et al. The role for liver biopsy in haemophiliacs infected with the hepatitis C virus // J Haematol. 1997. — № 97 (2). — P.343−7.
- Wong V.S., Hughes V., Trull A. et al. Serum hyaluronic acid is a useful marker of liver fibrosis in chronic hepatitis C virus infection // J Viral Hepat. -1998. -№ 11 (3).-P. 187−92.
- Worobey M. and Holmes EC. Evolutionary aspects of recombination in RNA viruses.// J Gen Virol.-1999.-80.-p.2535−2543.
- Wright M., Goldin R., Hellie S. et al. Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis C virus infection // Gut.-2003 .-52.-p. 1206−1210
- Wu J., Zern M.A. Hepatic stellate cells: a target for the treatment of liver fibrosis // J Gastroenterol. 2000. — 35 (9). — P.665−72.
- Yagura M., Murai S., Kojima H. et al. Changes of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients with no response to interferon-alpha therapy: including quantitative assessment by a morphometric method // J Gastroenterol. 2000. — № 35 (2). — P. 105−11.
- Yamada M., Fukuda Y., Nakano I. et al. Serum Hyaluronan as a Marker of Liver Fibrosis in Hemophiliacs with Hepatitis С Virus -Associated Chronic Liver Disease // Acta Haematol. 1998. — 99. — P.212−16.
- Yamschicov V.F., Compans R.W. Formation of the Flavivirus envelop: role of the viral NS2B-NS3-protease. // J. Virol.-1995.-V.69 (4).-p. 1995−2003.
- Yang S.H., Lee C.G., Song M.K., Sung Y.C. Internal cleavage of hepatitis С virus NS3 protein is dependent on the activity of NS34A protease. // Virology. -2000 Mar.-268 (l).-p.l32−40.
- Yee T.T., Griffioen A., Sabin C.A. et al. The natural history of HCV in a cohort of haemophilic patients infected between 1961 and 1985. // Gut.-2000 Dec. -47(6).-p.845−51.
- Yim C.K. Understanding hepatitis C. // CANNT J.-2001 Jul Sep.-ll (3). -p.24−30
- Yuki N., Kamada Т., Fusamoto H. et al. Quantitative analysis of antibody to hepatitis С virus envelop 2 glycoprotein in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Hepatology.-1996.-May.-23 (5).-p.947−52
- Zeuzem S., Lee J. H, Roth W.K. Mutations in the nonstructural 5A gene of European hepatitis С virus isolates and response to interferon alfa. // Hepatology.-1997.-25.-p.740−744.
- Zeuzem S., Alberti A., Rosenberg W. et al. Лечение больных хроническим гепатитом С и «нормальной» активностью аминотрансфераз.// Клиническая гепатология.-2006- № 4-с.24−34
- Zibert A., Kraas W., Meisel Н. et al. Epitope mapping of antibodies directed against HVR1 in acute self-liniting and chronic infections due to hepatitis С virus. // J Virol.-1997.-7l.-p.4123−4127.
- Zibert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response again HVR1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus. // Hepatology. -1997.-25 .-p. 1245−1249
- Zitrin I.M., Laurinaitis M., Qu L. et/al. Immunological responses in patients who have spontaneously eradicated hepatitis C virus infection. // Viral Immunol.-2000.-13 (4).-p.521−31.