Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Клинико-генетический анализ бокового амиотрофического склероза в российской популяции

Диссертация: Клинико-генетический анализ бокового амиотрофического склероза в российской популяции
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В подавляющем большинстве случаев БАС является спорадическим заболеванием, и лишь 5−10% пациентов имеют семейный анамнез БАС (Иллариошкин, 2007). При этом развитие заболевания связывают с мутациями в одном из восемнадцати описанных к настоящему времени генетических локусов. Однако даже в случае спорадической формы заболевания велика роль совокупного или модифицирующего действия множества генов… Читать ещё >

Содержание

  • ГЛАВА 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Основные теории патогенеза БАС
    • 1. 2. Роль гена SOD1 и описанные генетические локусы при БАС
    • 1. 3. Значение генов-регуляторов метаболизма РНК при БАС
    • 1. 4. Анализ генетических ассоциаций в спорадических случаях БАС
  • ГЛАВА 2. Общая характеристика материалов и методов исследования
    • 2. 1. Обследованные пациенты и семьи
    • 2. 2. Молекулярно-генетическое исследование
    • 2. 3. Молекулярное моделирование
    • 2. 4. Статистическая обработка данных
  • ГЛАВА 3. Результаты
    • 3. 1. Анализ клинических фенотипов БАС в обследованных спорадических и семейных случаях заболевания
    • 3. 2. Результаты молекулярно-генетического обследования
      • 3. 2. 1. Мутационный скрининг гена SOD J
      • 3. 2. 2. Анализ in silico мутаций гена SOD
      • 3. 2. 3. Исследование мутаций в гене TARDBP
      • 3. 2. 4. Исследование мутаций в гене ANG
      • 3. 2. 5. Исследование гена ATXN
      • 3. 2. 6. Анализ ассоциаций БАС с генами VEGF и
  • АРОЕ
  • ГЛАВА 4. Обсуждение результатов
  • ВЫВОДЫ 97 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ПРИЛОЖЕНИЯ

Клинико-генетический анализ бокового амиотрофического склероза в российской популяции (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность исследования.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) является неуклонно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием неустановленной этиологии. Данное заболевание связанно с поражением двигательных нейронов коры головного мозга, мозгового ствола и передних рогов спинного мозга и характеризуется развитием параличей и гибелью пациентов от нарушения дыхательных и бульбарных функций в течение 2−5 лет от момента дебюта симптомов болезни (Завалишин, 2009). Неуклонное прогрессирование заболевания, короткая продолжительность жизни от момента дебюта симптоматики, сложность диагностики БАС и рост заболеваемости в молодом возрасте (Васильев, 2008; Скворцова с соавт. 2009) обуславливают высокое внимание исследователей к вопросам этиологии и патогенеза данного заболевания. Выявление причин избирательной гибели двигательных нейронов при БАС является одной из приоритетных задач, стоящих перед исследователями. Ее решение позволит разработать новые современные патогенетические методы лечения данного заболевания.

К настоящему времени отсутствует однозначная концепция, объясняющая природу БАС. Однако, согласно современным представлением, данное заболевание можно отнести к группе мультифакторных болезней (Загоровская с соавт. 2003; Лимборская с соавт. 2005). Общая модель причин возникновения таких заболеваний включает взаимодействие генетических (гены предрасположенности и генетический фон), эпигенетических, средовых (семейных и популяционных) и стохастических (случайных) факторов. Среди факторов риска развития БАС к настоящему времени доказанными факторами являются мужской пол и возраст старше 50 лет (Завалишин, 2009). Кроме того, исследовалось действие таких внешнесредовых факторов, как контакт с пестицидами, тяжелыми и редкоземельными металлами, растворителями и пластмассами, электротравма, механическая травма и других (Brown et al. 2005; Скворцова с соавт. 2009).

В подавляющем большинстве случаев БАС является спорадическим заболеванием, и лишь 5−10% пациентов имеют семейный анамнез БАС (Иллариошкин, 2007). При этом развитие заболевания связывают с мутациями в одном из восемнадцати описанных к настоящему времени генетических локусов. Однако даже в случае спорадической формы заболевания велика роль совокупного или модифицирующего действия множества генов на риск развития заболевания, его клинические особенности и фенотипические проявления. В связи с этим генетические исследования БАС широко проводятся во всем мире и позволяют уточнить патогенетические механизмы развития заболевания и определить круг потенциальных объектов для разработки клеточной и генной терапии БАС (Mackenzie et al. 2010; Miller et al. 2007; Brown et al. 2012).

В российской популяции изучение генетических факторов при БАС было начато около 10 лет назад (Брусов с соавт. 2003; Скворцова с соавт. 2003): исследователями был оценен вклад генов SOD1 (Кондратьева с соавт. 2000), NEFH (Skvortsova et al., 2004) и генов системы детоксикации (Скворцова с соавт. 2006) в развитие БАС на небольшой выборке пациентов. В настоящее время в связи с открытием большого числа новых генов и совершенствованием технологий мутационного скрининга исследования молекулярных основ БАС вышли на качественно новый уровень, чему и посвящена данная диссертационная работа.

Цель исследования.

Клинический и молекулярно-генетический анализ семейных и спорадических случаев БАС в российской популяции, с выявлением мутаций и предрасполагающих полиморфизмов в кандидатных генах, установлением соотношения конкретных генетических вариантов БАС в России и проведением клинико-генетических сопоставлений.

I I.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту встречаемости и спектр клинических проявлений семейной формы БАС в сопоставлении со спорадической формой заболевания.

2. Провести мутационный скрининг генов SOD1, TARDBP, ANG в группе российских пациентов с семейными и спорадическими случаями БАС и оценить вариабельность неврологической картины отдельных молекулярных форм заболевания в российской популяции.

3. Исследовать взаимосвязь развития заболевания у российских пациентов с характеристиками тандемных тринуклеотидных (CAG)n повторов в ген QATXN2.

4. Провести анализ ассоциаций БАС у российских пациентов с генами VEGF и АРОЕ, оценить вклад полиморфных аллелей данных генов в формирование риска развития заболевания.

5. Изучить ассоциации генов ATXN2, VEGF и АРОЕ с клиническими особенностями заболевания (формой, возрастом дебюта, характером течения БАС), оценить прогностическое значение носительства конкретных аллелей генов риска.

6. На основании результатов молекулярного моделирования и анализа мутаций и полиморфизмов в ряде кандидатных генов уточнить роль генетических факторов в патогенезе БАС.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное клинико-генетическое исследование на обширной когорте российских пациентов с БАС. Проведена оценка частоты и спектра мутаций в генах SOD1, TARDBP, ANG при спорадической и семейной формах БАС, у российских пациентов установлено преимущественное вовлечение в патогенез БАС генов SOD1 и ANG. Определено прогностическое значение носительства конкретных аллелей генов ATXN2, VEGF и АРОЕ в формировании риска развития заболевания. Впервые для анализа молекулярных основ БАС в российской группе пациентов применен метод молекулярного моделирования, показавший при выявленных мутациях в гене 8001 ведущую роль понижения энергии мутантного белка, что может служить дополнительным подтверждением принадлежности БАС к группе конформационных болезней.

Практическая значимость.

Установлена частота семейной формы БАС в российской популяции (4,3%) и ее фенотипические особенности по сравнению со спорадическими случаями (более раннее начало симптомов). Показан широкий полиморфизм клинических проявлений БАС в рамках конкретных генетических вариантов болезни, что необходимо учитывать в диагностике БАС и при проведении медико-генетического консультирования отягощенных семей. Установленные разнообразные клинико-генетические ассоциации позволяют предложить дополнительные прогностические критерии течения заболевания. Полученные результаты уточняют место генетического исследования в диагностическом алгоритме при БАС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Впервые в ходе комплексного клинико-генетического исследования в группе из 199 пациентов со спорадической и 9 пациентов с семейной формами БАС проанализирован вклад генов БОО!, ТАЯОВР, АМО, АТХЫ2, УЕвР и, А РОЕ в развитие данного заболевания в российской популяции.

2. Обследованная выборка пациентов с БАС характеризуется следующими особенностями: большой вариабельностью клинических проявлений болезни, дебютом семейного БАС в молодом возрасте с преобладанием спинального уровня поражения, преобладанием мутаций в гене 8001 при семейной форме заболевания и наличием мутаций в генах 5, OD7 и при спорадической форме, отсутствием мутаций в гене ТА1ЮВР как при спорадическом, так и при семейном БАС. I V I.

3. В российской популяции шанс развития БАС статистически значимо возрастает при носительстве определенных рисковых аллелей генов VEGF и ATXN2.

4. Метод молекулярного моделирования является важным исследовательским инструментом, позволяющим определить патогенетическую роль конформационных изменений мутантных белков в механизмах гибели мотонейронов при БАС.

Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НЦН» РАМН. Протокол № 3/11 от 09.03.11 г.

Апробация работы: диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном собрании научных сотрудников неврологических отделений, отделения реанимации и интенсивной терапии, научно-консультативного отделения, отделения лучевой диагностики, лаборатории ультразвуковых исследований, ДНК-лаборатории ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН 11 июня 2013 года.

Материалы диссертации были представлены на: 7th European ALS CongressResearch Workshop and Young Investigators Meeting (Turin, 2009) — VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010) — Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века» (Санкт-Петербург, 2010) — X Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 2012) — 16th Congress of the EFNS (Stockholm, 2012) — II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2012) — конференции общества специалистов по нервно-мышечным болезням «Актуальные вопросы диагностики и лечения нервно-мышечных болезней» (Москва, 2012) — Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012) — конференции молодых ученых ФГБУ «НЦН» РАМН (Москва, 2013) — 5th Conference on Advances in Molecular Mechanisms Underlying Neurological Disorders (Bath, 2013).

ВЫВОДЫ.

1. В обследованной невыборочной серии случаев БАС, представляющей все основные клинические варианты заболевания, частота семейных форм составила 4,3%, а частота спорадической формы болезни — 95,7%. Для семейного БАС характерным оказался более ранний возраст дебюта симптомов по сравнению со спорадической формой заболевания (40,5 уб 48 лет), других клинических различий между указанными группами больных не выявлено.

2. При анализе клинико-генетических корреляций установлено, что БАС характеризуется выраженным полиморфизмом клинических проявлений как в рамках конкретных молекулярных форм болезни (АЬ81, АЬБ9), так и у носителей одной и той же мутации (например, мутации Ьеи84Уа1 и АБп868ег в гене БОЭ!, Рго218ег в гене АЫС). При этом вариабельность симптоматики БАС касается возраста дебюта заболевания, его формы и темпа прогрессирования.

3. При спорадической форме БАС установлены спектр и частота мутаций в генах БОИ 1 и АМО, составившие в российской популяции 3% и 1,5% соответственно, и не обнаружены кодирующие мутации в 6-м (наиболее часто мутирующем) экзоне гена ТА1ЮРВ. Выявленные частоты мутаций в изученных генах отражают особенность российской выборки пациентов с БАС, которую необходимо учитывать при проведении ДНК-тестирования.

4. Большинство наследуемых форм БАС связано с повреждениями гена БОИ!, частота мутаций в котором составила 50% в обследованных случаях БАС в российских отягощенных семьях.

5. В славянской популяции европейской части России риск развития БАС ассоциирован с:

• носительством А-аллеля и А/А-генотипа в полиморфном сайте -2578А/С гена УЕОБ (соответственно, 51% уб. 44% в контроле, р=0,008 и 28% уб. 19% в контроле, р=0,001);

• носительством делеции с.715−126с1еЮ в пятом интроне гена ТАКОВР (20% уб. 14,5% в контроле, р=0,002);

• носительством 28−32 копий тандемных тринуклеотидных С АО-повторов в гене АТХЫ2 (5% уб. 1,7% в контроле, р=0,048).

6. Проведенное исследование позволило уточнить ряд патогенетических механизмов гибели мотонейронов при БАС:

• роль конформационных изменений белка 8СЮ1 обоснована данными молекулярного моделирования (понижение энергии мутантного белка в результате выявленных точковых мутаций гена);

• нарушения метаболизма РНК при БАС подтверждено наличием мутаций в гене АИС и ассоциаций болезни с генами АТХЫ2 и ТАЯОВР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Полученные результаты комплексного клинико-генетического исследования позволяют обосновать необходимость проведения скрининга на наличие мутаций в гене 80й1 и процедуры медико-генетического консультирования ближайшим кровным родственникам больных БАС при наличии семейного анамнеза заболевания с использованием разработанных в данном исследовании оригинальных протоколов молекулярно-генетического анализа. Вариабельность симптоматики семейных и спорадических форм БАС не позволяет сформулировать четкие рекомендации по отбору кандидатных генов для поиска мутаций в зависимости от фенотипа, поэтому при необходимости осуществления медико-генетического консультирования и ДНК-диагностики у российских пациентов следует проводить тотальный мутационный скрининг основных генов БАС, начиная с генов ЯОИ! и АЫС.

Показать весь текст

Список литературы

  1. П.М. (2001). «Генетика бокового амиотрофического склероза.» Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова (3): 54−63.
  2. A.B., Шмаров М.М" Тутыхина И. Л., Воробьева A.A., Народицкий Б. С., Захарова М. Н. (2008). «Роль фактора роста эндотелия сосудов в развитии бокового амиотрофического склероза.» Нейрохимия 25(4): 331−334.
  3. A.B. (2008). Клинико-юиохимические особенности бокового амиотрофиечского склероза у лиц молодого возраста. Канд.Дисс.
  4. , И.А. (2007). Клиника, классификация, диагностика.. Москва, Евразия+.
  5. , И.А. (2009). Боковой амиотрофический склероз. Москва, ГЭОТАР-Медиа.7.3агоровская Т.Б., Маркова Е. Д., Иванова-Смоленская И.А. (2003). «Модифицирующий эффект гена аполипопротеина Е при болезни Паркинсона. Медицинская генетика (7): 320−323.
  6. , М.Н. (2001). Боковой амиотрофический склероз и окислительный стресс. Докт.Дисс.
  7. , М.Н. (2007). Этиология и патогенез. Боковой амиотрофический склероз. Завалицин И. А. Москва, Евразия+. 8: 354−423.
  8. , С.Н. (2003). Конформационные болезни мозга. Москва, Янус-К.11 .Иллариошкин, С.Н. (2004). ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование. Москва, МИА.
  9. , С.Н. (2007). Генетика. Боковой амиотрофический склероз. Москва, Евразия+. 6: 230−255.
  10. Инге-Вечтомов, С. Г. (1989). Генетика с основами селекции. Москва, Высшая школа.
  11. С.А., Скворцова В. И., Левицкий Г. Н. (2005). „Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении болезни двигательного неврона.“ Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова (1): 4−12.
  12. , Л.М. (1998). Амиотрофический боковой склероз в условиях продленной жизни. Москва, Медицина.
  13. В.И., Смирнов А. П., Алехин A.B., Ковражкина Е. А. (2009). „Факторы риска бокового амиотрофического склероза: исследвоание „случай-контроль“.“ Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова 109(2): 69−72.
  14. В.И., Смирнов А. П., Алехин A.B., Ковражкина Е. А. (2009) „Клинико-эпидемиологическое исследование болезни двигательного нейрона в Москве“. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова 109(3): 53−55.
  15. З.А., Иллариошкин С. Н., Завалишин И. А., Захарова М. Н., Народицкий Б. С., Шмаров М. М., Тарантул В. З. с соавт. (2008). „Генная терапия бокового амиотрофического склероза.“ Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 145(4): 467−470.
  16. , Т. А. Цветков Ф.О. (2012). „Протеинопатии формы нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит патологическая агрегация белков.“ Молекулярная биология 46(402−415).
  17. Andersen, P. M. and A. Al-Chalabi (2011). „Clinical genetics of amyotrophic lateral sclerosis: what do we really know?“ Nat Rev Neurol 7(11): 603−615.
  18. Ay, I., J. W. Francis and R. H. Brown, Jr. (2008). „VEGF increases blood-brain barrier permeability to Evans blue dye and tetanus toxin fragment C but not adeno-associated virus in ALS mice.“ Brain Res 1234: 198−205.
  19. Banks, G. T., A. Kuta, A. M. Isaacs and E. M. Fisher (2008). „TDP-43 is a culprit in human neurodegeneration, and not just an innocent bystander.“ Mamm Genome 19(5): 299 305.
  20. Beyer, K., J. I. Lao, M. Gomez, N. Riutort, P. Latorre, J. L. Mate and A. Ariza (2002). „Identification of a protective allele against Alzheimer disease in the APOE gene promoter.“ Neuroreport 13(11): 1403−1405.
  21. Bogaert, E., P. Van Damme, K. Poesen, J. Dhondt, N. Hersmus, D. Kiraly, W. Scheveneels, W., Robberecht and L. Van Den Bosch (2010). „VEGF protects motor neurons against excitotoxicity by upregulation of GluR2.“ Neurobiol Aging 31(12): 2185−2191.
  22. Boillee, S. and D. W. Cleveland (2004). „Gene therapy for ALS delivers.“ Trends Neurosci 27(5): 235−238.
  23. Brannstrom T, E. K., Marklund S, Nilsson P (1998). Transgenic mice homozygous for the Asp90Ala human SOD1 mutation develop ALS clinically and histologically. Annual Meeting of the Society for Neuroscience. Los Angeles.
  24. Brown, R. C., A. H. Lockwood and B. R. Sonawane (2005). „Neurodegenerative diseases: an overview of environmental risk factors.“ Environ Health Perspect 113(9): 12 501 256.
  25. Buratti, E. and F. E. Baralle (2008). „Multiple roles of TDP-43 in gene expression, splicing regulation, and human disease.“ Front Biosci 13: 867−878.
  26. Byrne, S., C. Walsh, C. Lynch, P. Bede, M. Elamin, K. Kenna, R. McLaughlin and O. Hardiman (2011). „Rate of familial amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis.“ J Neurol Neurosurg Psychiatry 82(6): 623−627.
  27. Cedazo-Minguez, A. (2007). „Apolipoprotein E and Alzheimer’s disease: molecular mechanisms and therapeutic opportunities.“ J Cell Mol Med 11(6): 1227−1238.
  28. Cluskey, S. and D. B. Ramsden (2001). „Mechanisms of neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis.“ Mol Pathol 54(6): 386−392.
  29. Colombrita, C., E. Zennaro, C. Fallini, M. Weber, A. Sommacal, E. Buratti, V. Silani and A. Ratti (2009). „TDP-43 is recruited to stress granules in conditions of oxidative insult.“ J Neurochem 111(4): 1051−1061.
  30. Corrado, L., L. Mazzini, G. D. Oggioni, B. Luciano, M. Godi, A. Brusco and S. D’Alfonso (2011). „ATXN-2 CAG repeat expansions are interrupted in ALS patients.“ Hum Genet 130(4): 575−580.
  31. Cova, E., A. Ghiroldi, S. Guareschi, G. Mazzini, S. Gagliardi, A. Davin, M. Bianchi, M. Ceroni and C. Cereda (2010). „G93A SOD1 alters cell cycle in a cellular model of Amyotrophic Lateral Sclerosis.“ Cell Signal 22(10): 1477−1484.
  32. Deng, H. X., J. A. Tainer, H. Mitsumoto, A. Ohnishi, X. He, W. Y. Hung, Y. Zhao, T. Juneja, A. Hentati and T. Siddique (1995). „Two novel SOD1 mutations in patients with familial amyotrophic lateral sclerosis.“ Hum Mol Genet 4(6): 1113−1116.
  33. Drory, V. E., T. Bronipolsky, I. Artamonov and B. Nefussy (2008). „Influence of statins treatment on survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis.“ J Neurol Sci 273(1−2): 81−83.
  34. Ermilova, I. P., V. B. Ermilov, M. Levy, E. Ho, C. Pereira and J. S. Beckman (2005). „Protection by dietary zinc in ALS mutant G93A SOD transgenic mice.“ Neurosci Lett 379(1): 42−46.
  35. Ferraiuolo, L., J. Kirby, A. J. Grierson, M. Sendtner and P. J. Shaw (2011). „Molecular pathways of motor neuron injury in amyotrophic lateral sclerosis.“ Nat Rev Neurol 7(11): 616−630.
  36. Friesen, W. J., S. Massenet, S. Paushkin, A. Wyce and G. Dreyfuss (2001). „SMN, the product of the spinal muscular atrophy gene, binds preferentially to dimethylarginine-containing protein targets.“ Mol Cell 7(5): 1111−1117.
  37. Garden, D. P. and B. S. Zhorov (2010). „Docking flexible ligands in proteins with a solvent exposure- and distance-dependent dielectric function.“ J Comput Aided Mol Des 24(2): 91−105.
  38. N.E., В. M. P., Brainin M. (2012). Клинические рекомендации no неврологии Европейской федерации неврологических сообществ (пер. с англ.). Москва, АБВ-пресс.
  39. Goldstein, М. R., L. Mascitelli and F. Pezzetta (2008). „Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis.“ Neurology 71(12): 956- author reply 956−957.
  40. Greenberg, D. A. and K. Jin (2004). „VEGF and ALS: the luckiest growth factor?“ Trends Mol Med 10(1): 1−3.
  41. Gros-Louis, F., S. Laurent, A. A. Lopes, J. Khoris, V. Meininger, W. Camu and G. A. Rouleau (2003). „Absence of mutations in the hypoxia response element of VEGF in ALS.“ Muscle Nerve 28(6): 774−775.
  42. Guerreiro, R. J., J. C. Schymick, C. Crews, A. Singleton, J. Hardy and B. J. Traynor (2008). „TDP-43 is not a common cause of sporadic amyotrophic lateral sclerosis.“ PLoS One 3(6): e2450.
  43. Gupta, P. K., S. Prabhakar, S. Sharma and A. Anand (2011). „Vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and chemokine ligand-2 (CCL2) in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients.“ J Neuroinflammation 8: 47.
  44. , M. E. (2000). „What transgenic mice tell us about neurodegenerative disease.“ Bioessays 22(3): 297−304.
  45. , R. (2003). „Excess incidence of ALS in young Gulf War veterans.“ Neurology 61 (6): 750−856.
  46. Higgins, G. A., C. H. Large, H. T. Rupniak and J. C. Barnes (1997). „Apolipoprotein E and Alzheimer’s disease: a review of recent studies.“ Pharmacol Biochem Behav 56(4): 675 685.
  47. , Y. (2006). „Molecular and cellular mechanisms of apolipoprotein E4 neurotoxicity and potential therapeutic strategies.“ Curr Opin Drug Discov Devel 9(5): 627 641.
  48. , J. (2004). „Cerebrospinal fluid vascular endothelial growth factor in patients with amyotrophic lateral sclerosis.“ Clin Neurol Neurosurg 106(4): 289−293.
  49. Ischiropoulos, H. and J. S. Beckman (2003). „Oxidative stress and nitration in neurodegeneration: cause, effect, or association?“ J Clin Invest 111(2): 163−169.
  50. , P. M. (2005). „Neurodegeneration from mitochondrial insufficiency: nutrients, stem cells, growth factors, and prospects for brain rebuilding using integrative management.“ Altern Med Rev 10(4): 268−293.
  51. , C. B. (2004). „Complex genetics of amyotrophic lateral sclerosis.“ Am J Hum Genet 75(6): 933−947.
  52. Lagier-Tourenne, C. and D. W. Cleveland (2009). „Rethinking ALS: the FUS about TDP-43.“ Cell 136(6): 1001−1004.
  53. Lambrechts, D., E. Storkebaum and P. Carmeliet (2004). „VEGF: necessary to prevent motoneuron degeneration, sufficient to treat ALS?“ Trends Mol Med 10(6): 275−282.
  54. Leinweber, B., E. Barofsky, D. F. Barofsky, V. Ermilov, K. Nylin and J. S. Beckman (2004). „Aggregation of ALS mutant superoxide dismutase expressed in Escherichia coli.“ Free Radic Biol Med 36(7): 911−918.
  55. Logroscino, G., B. J. Traynor, O. Hardiman, A. Chio, D. Mitchell, R. J. Swingler, A. Millul, E. Benn and E. Beghi (2009). „Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe.“ J Neurol Neurosurg Psychiatry 81(4): 385−390.11 w t1. Vl
  56. Luquin, N., B. Yu, R. J. Trent, J. M. Morahan and R. Pamphlett (2008). „An analysis of the entire SOD1 gene in sporadic ALS.“ Neuromuscul Disord 18(7): 545−552.
  57. Maciejek, Z., B. Jazdzewski, K. Nicpon and S. Ochmanski (1988). „Plasma and erythrocyte lipids in amyotrophic lateral sclerosis.“ Neurol Neurochir Pol 22(5): 387−393.
  58. Mackenzie, I. R., R. Rademakers and M. Neumann (2010). „TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia.“ Lancet Neurol 9(10): 995−1007.
  59. Mahley, R. W., K. H. Weisgraber and Y. Huang (2006). „Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer’s disease.“ Proc Natl Acad Sci U S A 103(15): 5644−5651.
  60. Martin, R., R. Lahlil, A. Damert, L. Miquerol, A. Nagy, G. Keller and T. Hoang (2004). „SCL interacts with VEGF to suppress apoptosis at the onset of hematopoiesis.“ Development 131(3): 693−702.
  61. Matsumoto, T. and L. Claesson-Welsh (2001). „VEGF receptor signal transduction.“ Sci STKE 2001(112): re21.
  62. Mattiazzi, M., M. D’Aurelio, C. D. Gajewski, K. Martushova, M. Kiaei, M. F. Beal and G. Manfredi (2002). „Mutated human SOD1 causes dysfunction of oxidative phosphorylation in mitochondria of transgenic mice.“ J Biol Chem 277(33): 29 626−29 633.
  63. Meissner, F., K. Molawi and A. Zychlinsky (2010). „Mutant superoxide dismutase 1-induced IL-lbeta accelerates ALS pathogenesis.“ Proc Natl Acad Sci U S A 107(29): 13 046−13 050.
  64. Miller, R. G., J. D. Mitchell, M. Lyon and D. H. Moore (2007). „Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND).“ Cochrane Database Syst Rev (l): CD001447.
  65. Nefussy, B., J. Hirsch, M. E. Cudkowicz and V. E. Drory (2011). „Gender-based effect of statins on functional decline in amyotrophic lateral sclerosis.“ J Neurol Sci 300(1−2): 2327.
  66. Oates, N. and R. Pamphlett (2007). „An epigenetic analysis of SOD1 and VEGF in ALS.“ Amyotroph Lateral Scler 8(2): 83−86.
  67. Paubel, A., J. Violette, M. Amy, J. Praline, V. Meininger, W. Camu, P. Corcia, C. R. Andres and P. Vourc’h (2008). „Mutations of the ANG gene in French patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis.“ Arch Neurol 65(10): 1333−1336.
  68. , J. (2010). „Arimoclomol, a coinducer of heat shock proteins for the potential treatment of amyotrophic lateral sclerosis.“ IDrugs 13(7): 482−496.
  69. Reed, D. M. and J. A. Brody (1975). „Amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonismdementia on Guam, 1945−1972.1. Descriptive epidemiology.“ Am J Epidemiol 101(4): 287 301.
  70. Rosenstein, J. M., N. Mani, A. Khaibullina and J. M. Krum (2003). „Neurotrophic effects of vascular endothelial growth factor on organotypic cortical explants and primary cortical neurons.“ J Neurosci 23(35): 11 036−11 044.
  71. B. F. Boeve, B. L. Miller, M. J. Strong, R. J. Uitti, S. G. Younkin, N. R. Graff-Radford, R.
  72. C. Petersen, Z. K. Wszolek, D. W. Dickson and R. Rademakers (2011). „Ataxin-2 repeat-length variation and neurodegeneration.“ Hum Mol Genet 20(16): 3207−3212.
  73. Schneider, J. A., M. Gearing, R. S. Robbins, W. de lAune and S. S. Mirra (1995). „Apolipoprotein E genotype in diverse neurodegenerative disorders.“ Ann Neurol 38(1): 131−135.
  74. Schymick, J. C» K. Talbot and B. J. Traynor (2007). «Genetics of sporadic amyotrophic lateral sclerosis.» Hum Mol Genet 16 Spec No. 2: R233−242.
  75. Skovronsky, D. M., V. M. Lee and J. Q. Trojanowski (2006). «Neurodegenerative diseases: new concepts of pathogenesis and their therapeutic implications.» Annu Rev Pathol 1: 151−170.
  76. , R. A. (1992). Handbook of Amiotrophic Lateral Sclerosis. New York, Marcel Dekker INC.
  77. Sporis, D., J. Sertic, N. Henigsberg, D. Mahovic, N. Bogdanovic and T. Babic (2005). «Association of refractory complex partial seizures with a polymorphism of ApoE genotype.» J Cell Mol Med 9(3): 698−703.
  78. Strittmatter, W. J. and A. D. Roses (1996). «Apolipoprotein E and Alzheimer’s disease.» Annu Rev Neurosci 19: 53−77.
  79. Tanguturi, P., B. Pullareddy, P. Sampath Kumar and D. K. Murthy (2013). «Association Between Apolipoprotein E Gene Polymorphism and Myocardial Infarction.» Biochem Genet.
  80. Tenenbaum, L., A. Chtarto, E. Lehtonen, T. Velu, J. Brotchi and M. Levivier (2004). «Recombinant AAV-mediated gene delivery to the central nervous system.» J Gene Med 6 Suppl 1: S212−222.
  81. Terry, P. D., F. Kamel, D. M. Umbach, T. A. Lehman, H. Hu, D. P. Sandler and J. A. Taylor (2004). «VEGF promoter haplotype and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).» J Neurogenet 18(2): 429−434.
  82. Ticozzi, N., A. Ratti and V. Silani (2010). «Protein aggregation and defective RNA metabolism as mechanisms for motor neuron damage.» CNS Neurol Disord Drug Targets 9(3): 285−296.
  83. Tolar, M., M. A. Marques, J. A. Harmony and K. A. Crutcher (1997). «Neurotoxicity of the 22 kDa thrombin-cleavage fragment of apolipoprotein E and related synthetic peptides is receptor-mediated.» J Neurosci 17(15): 5678−5686.
  84. Valdmanis, P. N., H. Daoud, P. A. Dion and G. A. Rouleau (2009). «Recent advances in the genetics of amyotrophic lateral sclerosis.» Curr Neurol Neurosci Rep 9(3): 198−205.
  85. Van Den Bosch, L., E. Storkebaum, V. Vleminckx, L. Moons, L. Vanopdenbosch, W. Scheveneels, P. Carmeliet and W. Robberecht (2004). «Effects of vascular endothelial growth factor (VEGF) on motor neuron degeneration.» Neurobiol Dis 17(1): 21−28.
  86. Wang, Q., J. L. Johnson, N. Y. Agar and J. N. Agar (2008). «Protein aggregation and protein instability govern familial amyotrophic lateral sclerosis patient survival.» PLoS Biol 6(7): el70.
  87. Weiner J, K. P. A., Case D. A, Singh U. C, Chio C, Alagona G, Profeta S and Weiner P.K. (1984). «A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins.» J Am Chem Soc. 106: 765−784.
  88. Wilson, J. M. and C. A. Shaw (2007). «Late appearance of glutamate transporter defects in a murine model of ALS-parkinsonism dementia complex.» Neurochem Int 50(7−8): 1067−1077.
  89. Wu, D., W. Yu, H. Kishikawa, R. D. Folkerth, A. J. Iafrate, Y. Shen, W. Xin, K. Sims and G. F. Hu (2007). «Angiogenin loss-of-function mutations in amyotrophic lateral sclerosis.» Ann Neurol 62(6): 609−617.
  90. Wu, R., H. Wang, X. Xia, H. Zhou, C. Liu, M. Castro and Z. Xu (2009). «Nerve injection of viral vectors efficiently transfers transgenes into motor neurons and delivers RNAi therapy against ALS.» Antioxid Redox Signal 11(7): 1523−1534.
  91. Zareparsi, S., J. Kaye, R. Camicioli, H. Grimslid, B. Oken, M. Litt, J. Nutt, T. Bird, G. Schellenberg and H. Payami (1997). «Modulation of the age at onset of Parkinson’s disease by apolipoprotein E genotypes.» Ann Neurol 42(4): 655−658.
  92. Zelzer, E., W. McLean, Y. S. Ng, N. Fukai, A. M. Reginato, S. Lovejoy, P. A. D’Amore and B. R. Olsen (2002). «Skeletal defects in VEGF (120/120) mice reveal multiple roles for VEGF in skeletogenesis.» Development 129(8): 1893−1904.
  93. Zhang, Y., H. Zhang, Y. Fu, H. Song, L. Wang, J. Zhang and D. Fan (2006). «VEGF C2578A polymorphism does not contribute to amyotrophic lateral sclerosis susceptibility in sporadic Chinese patients.» Amyotroph Lateral Scler 7(2): 119−122.
  94. Zheng, Z., L. Sheng and H. Shang (2012). «Statins and amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis.» Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener.
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!