Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных раком почки

Актуальность темы

.

Почечно-клеточный рак почки составляет 2−3% от всех злокачественных новообразований человека. По темпам прироста онкологической заболеваемости рак почки устойчиво занимает 2-е место и в 50% всех случаев уже имеет или приобретает позднее метастатический характер (Давыдов М.И., Аксель Е. М., 2005).

Несмотря на то, что лечение больных раком почки остается сложной и окончательно не решенной проблемой, в последнее время достигнут определенный прогресс в этой области медицины. Стали применяться расширенные, радикальные, комбинированные, а также органосохраняющие операции (Morgan W., 1990, Пытель Ю. А., 1993, Jacgmin D., 1994, Лопаткин H.A., Яненко Э. К., 1994, Аляев Ю. Г., 2005). Если еще недавно основную часть больных раком почки, поступающих в стационар, составляли пациенты с III-IV стадией заболевания (Лопаткин H.A., 1972, Матвеев Б. П., 1976, Арустамов Д. Л., 1981), то в настоящее время, благодаря внедрению современных методов диагностики, процент таких больных значительно снизился (Haas G., Montie J., 1993, Аляев Ю. Г., 2005).

Ряд исследователей полагают, что у большинства онкологических больных распространение опухоли не ограничивается зонами регионарного метастазирования, диссеминация злокачественных клеток всегда происходит уже в самом начале развития процесса, что служит источником дальнейшего прогрессирования заболевания (Orita К., Miwa Н., 1977; Egger В. etal., 1979).

Только усовершенствование оперативной техники, или применение новых методик лучевой терапии, имеющих местно-регионарное приложение, не может обеспечить решение проблемы лечения больных раком почки, так как не приводят к полной элиминации опухолевых клеток из организма. Поэтому целью дополнительной терапии в сочетании с оперативным лечением является ликвидация микрометастазов, т. е. неопределяемых существующими методами бессимптомные очаги любой локализации (Fletcher.G., 1984).

Несмотря на достигнутые успехи в лечении больных раком почки, по-прежнему остается окончательно нерешенным вопрос о возможности реального прогнозирования длительности жизни пациента после операции. Отмечено, что в ряде случаев после удаления опухоли небольших размеров, при реальной надежде на выздоровление, больной в короткий промежуток времени после операции умирает от прогрессирования ракового процесса. И, наоборот, иногда пациент годами и даже десятилетиями наблюдается после удаления огромной опухоли (Ганзен Т.Г., Аляев Ю. Г., 1986). Это позволяет предположить наличие дополнительных факторов, влияющих на отдаленные результаты хирургического лечения больных раком почки.

В отношении рака почки существует много косвенных доказательств роли иммунной системы в естественном развитии этого тяжелого заболевания. К ним относятся случаи спонтанной регрессии опухоли, позднее появление отдаленных метастазов, а также положительный эффект от иммунотерапии (Everson Т. et al., 1966; Freed S. et al., 1977; Snow R., 1982; Caruzo C. et al., 1987;OHver R. et al., 1989; Jacob G. et al., 1990; Vogelzang N. et al., 1992).

Результаты ряда исследований показали наличие разной степени выраженности угнетение иммунной системы у больных раком почки, коррелирующееся со стадией заболевания (Morales A., et al., 1976; Ramming К., 1977; Н. С. Абрамян, 1982; В. А. Мохорт, 1982; М. Ф. Трапезникова и соавтр., 1987, Серебряная Н. Б. и соавтр., 1997, Ю. Г. Аляев, В. Б. Воскобойников, 2003).

По мнению ряда авторов в случае отсутствия нормализации параметров иммунитета в течение 6 месяцев послеоперационного периода наблюдается параллельное прогрессирование опухолевого процесса (рецидив опухоли или появления отдаленных метастазов) (Абрамян Н.С., 1982).

Таким образом, успех лечения зависит в значительной степени и от того, в какой мере возможно активизировать защитные механизмы пациента. Поэтому одним из путей улучшения результатов комбинированного лечения больных раком почки является путь повышения степени иммунной защиты.

С начала 80-х годов, по мере накопления сведений об изменениях иммунитета больных раком почки, появляются работы, посвященные применению иммунотропных препаратов в комплексном лечении рака почки и патогенетическому обоснованию коррекции иммунитета у данной категории больных. До этого времени имеются единичные сообщения об успешном применении иммунотропных препаратов, назначение которых приводило к замедлению или частичной регрессии опухолевого процесса.

Применение рекомбинантного интерферона-2а при распространенных формах рака почки активно изучается с 1981 года, когда впервые начаты его клинические испытания за рубежом. Анализ многочисленных публикаций свидетельствует о низкой эффективности проводимой интерферонотерапии, чувствительность ее в различных исследованиях колеблется от 5 до 30%, средний показатель ответной реакции составляет около 14%, при этом около 5% составляют полные реакции в ответ на лечение интерфероном (СНхезаёа 1.11. е1 а1., 1983; Бе Кегшоп а1., 1983; Мезшдаоп К. а!., 1983; Клгклуоос! 1 М. е1 а!., 1985; ЕсЬтугР. ега1., 1985).

Результаты двух международных рандомизированных исследованиях III фазы — 8″ \ЮО и ЕСЖТС доказывают преимущество сочетания хирургического лечения диссеминированного рака почки с введением интерферона. Этот подход позволяет существенно увеличить показатели выживаемости и в настоящее время является стандартным в лечении больных с диссеминированным раком почки (Mickisch G. at al., 2001).

В тоже время вопрос о необходимости иммунотерапии у больных локализованным и местнораспространенным раком почки остается открытым. Возможности иммунологического воздействия на опухолевый процесс пока остаются незначительными. Наиболее перспективными методами биологического воздействия на опухолевый процесс являются иммунореабилитация и иммунотерапия.

По мнению A.C. Мавричева (1982) иммунореабилитация — это система мероприятий, направленных на устранение недостаточности системы иммунитета у онкологического больного, а иммунотерапиявоздействие на иммунную систему с целью разрушения немногочисленных клеток опухоли, остающихся в организме после радикальной операции. Хирургическое лечение может рассматриваться как одним из методов иммунореабилитации, ибо опухоль оказывает иммунодепрессивное влияние на организм и ее удаление вызывает активизацию иммунной системы с противоопухолевой направленностью (Morton D., 1978; Walker Ch., 1979).

С этой позиции наиболее оптимальным местом использования иммунных препаратов в комплексном лечении больных раком почки является стимуляция иммунной системы с целью ликвидации микрометастазов после радикального оперативного лечения.

Вышеизложенное диктует необходимость изучения иммунного статуса и возможностей его коррекции при различных стадиях рака почки. Это позволит обоснованно рекомендовать назначение иммуномодуляторов при раке почки, не только когда он носит диссеминированный характер, но при локализованном и местнораспостраненном процессе.

Цель работы: улучшить результаты лечения больных раком почки.

Задачи:

1. Оценить отдаленные результаты хирургического лечения больных локализованным и местнораспространенным раком почки, получавших низкие дозы интерферона-а2а (Роферона) (ретроспективное исследование).

2. Изучить состояние иммунного статуса больных раком почки в зависимости от ТЫМ стадии заболевания.

3. Определить показатели иммунной системы, которые являются характерными для раннего прогрессирования опухолевого процесса у больных раком почки после оперативного лечения.

4. Обосновать показания к назначению иммуномодулирующей терапии больным локализованном и местнораспространенном раком почки.

5. Оценить эффективность иммуномодулирующего лечения у больных раком почки после операции.

Научная новизна.

На основании изучения отдаленных результатов определена эффективность комбинированного лечения (операция + интерферон) больных локализованным и местнораспространенным раком почки.

Изучены более 80 показателей иммунитета у больных почечноклеточным раком, которые соотнесены с распространенностью процесса. Выявлены изменения иммунитета, которые являются прогностическими в отношении прогрессирования злокачественного процесса.

Оценена иммунологическая эффективность иммуномодулятора иммуномакса при раке почки, что позволило рекомендовать препарат в послеоперационном периоде для профилактики прогрессирования опухолевого процесса.

Практическая ценность работы.

Обоснована необходимость применения иммунокоррегирующей терапии у больных локализованным и местнораспространенным раком почки. На основании отдаленных результатов доказана эффективность применения малых доз экзогенного интерферона (1−3 млн. МЕ). Полученные результаты исследования параметров иммунного статуса и их изменения в процессе иммунокоррекции препаратом иммуномакс у больных раком почки могут послужить основой для дальнейшего изучения методов профилактики отдаленных метастазов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для больных раком почки характерны изменения иммунного статуса, коррегирующие с распространенностью процесса.

2. Диагностически значимыми показателями возможности раннего метастазирования у больных локализованным и местнораспространеннем раком почки являются характерные изменения иммунного статуса.

3. Иммунокоррегирующая терапия у больных локализованным и местнораспространенным раком позволяет повысить эффективность лечения этой категории больных.

Внедрение в практику.

Результаты проведенного исследования используются в практической работе при обследовании и лечении больных раком почки, в обучении студентов, интернов и ординаторов в клинике и на кафедре урологии ММА им. И. М. Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Структура и объем диссертации

.

выводы.

1. Общая эффективность применения низких доз интерферона-а2а (1−3 млн. ME) в комбинации с оперативным вмешательством у больных локализованным и местнораспространенным раком почки составила 7,9%. Эффективность иммунокоррегирующей терапии для стадии T2N0M0 составила — 11,1%, а для стадии T3aN0M0 — 9,5%. Применение интерферона-а2а при стадиях Т1а и Tib рака почки не влияло на увеличение показателей выживаемости.

2. Состояние иммунного статуса у больных раком почки характеризуется увеличением количества моноцитов (70%) больных), повышением спонтанной и индуцированной хемилюминесценции нейтрофилов (у 68% и 65% больных соответственно) при одновременном снижении индекса фагоцитоза, значительным увеличением содержания активированных NK-клеток (у 57% пациентов), снижением количества цитолитических NK-клеток (у 35% больных). У всех больных обнаружена гиперплазия популяции регуляторных С04+25+Т-клеток. Отчетливо регистрируются признаки активации С08+Т-клеток у 89% пациентов. В-клетки проявляют повышенную функциональную активность у 71% больных.

3. Показаниями к иммунотерапии больных локализованным и местнораспространенным раком почки следует считать изменения иммунного статуса, характеризующие прогрессирование процесса: отсутствие гиперплазии ростка С08+Т-клеток (р=0,01), наличие усиленной экспрессии молекул НЬЛ-БЯ на поверхности Т-клеток (р=0,04), увеличение индекса СОЭ (р=0,04), повышение уровня С-реактивного белка (р=0,02) и циркулирующих иммунных комплексов (р—0,001). Эти изменения следует считать неблагоприятными прогностическими факторами для раннего прогрессирования опухолевого процесса после оперативного лечения у больных раком почки.

4. Применение иммуномодулирующего лечения (иммуномакс) в послеоперационном периоде у больных раком почки позволило эффективно активировать цитолитические 1МК-клетки, а также избежать временного послеоперационного дефицита нейтрофилов и СБ4+Т-клеток, что имеет положительное клиническое значение для профилактики прогрессирования опухолевого процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для выявления иммунологических признаков раннего прогрессирования заболевания у больных локализованным и местнораспространенным раком почки необходимо исследовать следующие показатели иммунного статуса: количество С08+Т-клеток, экспрессию молекул НЬЛ-ОЯ на поверхности Т-клеток, индекс СОЭ, уровень С-реактивного белка и циркулирующих иммунных комплексов.

2. Больным локализованным и местнораспространенным раком почки, у которых показатели иммунного статуса характеризуют прогрессирование опухолевого процесса (отсутствие гиперплазии ростка СБ8+Т-клеток, наличие усиленной экспрессии молекул НЬЛ-БЯ на поверхности Т-клеток, увеличение индекса СОЭ, повышение уровня С-реактивного белка и циркулирующих иммунных комплексов) показано назначение интерферона-а2а или других цитокинов.

3. Для повышения эффективности оперативного лечения больных локализованным (T2N0M0) и местнораспространенным (T3aN0M0) раком почки возможно использование интерферона-а2а в низких дозах (от 1 до 3 млн. ME) с определением индивидуальной чувствительности в тесте хемилюминесценции in vitro.

4. Больным, перенесшим оперативное лечение по поводу рака почки, может быть рекомендовано применение неспецифического иммуномодулятора иммуномакса в послеоперационном периоде для коррекции иммунных нарушений.