Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Реакции электрофильной гетероциклизации производных пирроло[3, 4-d]пиримидин-2, 4 (1H, 3H) — диона

Диссертация: Реакции электрофильной гетероциклизации производных пирроло[3, 4-d]пиримидин-2, 4 (1H, 3H) — диона
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Полиядерные гетероциклические соединения являются одним из интереснейших объектов химических, биои физико-химических исследований. Особый интерес среди них представляют гетероциклические системы, в молекулах которых содержится один или несколько мостиковых атомов азота, поскольку многие соединения этого типа проявляют самую разнообразную биологическую активность. Так, хорошо известны… Читать ещё >

Содержание

  • 1. Синтез пирроло[3,4-
    • 1. 1. Известные методы синтеза пирроло[3,4-с/]пиримидинов (Литературный обзор)
      • 1. 1. 1. Синтезы из производных пиррола
      • 1. 1. 2. Синтезы из производных пиримидина
    • 1. 2. Синтез новых 5-незамещенных пирроло[3,4-*/]пиримидинов
    • 1. 3. Взаимодействие аминов с 5-ароил-6-бромметилурацилами
      • 1. 3. 1. Получение 5-арилпирроло[3,4-йГ]пиримидиндионов
      • 1. 3. 2. 4-Амино[1,2,4]триазол в реакции с 5-ароил-6-бромметилурацилами
  • 2. Реакции циклизации производных пирроло[3,4-б/]пиримидиндионов
    • 2. 1. Методы синтеза гетероциклов с мостиковым атомом азота (Литературный обзор)
    • 2. 2. Новые гетероциклы на основе пирролопиримидинов
      • 2. 2. 1. Циклизации по а-положениям пиррольного кольца
      • 2. 2. 2. Циклизации по орто-положению ароматического заместителя
    • 2. 3. Димеризация
  • 3. Реакции электрофильного замещения
    • 3. 1. Расчеты и дейтерообмен
    • 3. 2. Азосочетание
    • 3. 3. Реакционная способность 5-диазоурацила
    • 3. 4. Нитрование и бромирование
    • 3. 5. Реакции с С-электрофилами
  • 4. Экспериментальная часть
    • 4. 1. Исходные соединения
    • 4. 2. Пирролопиримидины и пиридопиримидины
    • 4. 3. Полиядерные гетероциклы и исходные для их синтеза
    • 4. 4. Реакции электрофильного замещения и реакции 5-диазоурацила
  • Выводы
  • Список литературы

Реакции электрофильной гетероциклизации производных пирроло[3, 4-d]пиримидин-2, 4 (1H, 3H) — диона (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Полиядерные гетероциклические соединения являются одним из интереснейших объектов химических, биои физико-химических исследований. Особый интерес среди них представляют гетероциклические системы, в молекулах которых содержится один или несколько мостиковых атомов азота, поскольку многие соединения этого типа проявляют самую разнообразную биологическую активность. Так, хорошо известны антиоксидантные свойства 5-замещенных 6,7-диарилпирроло[1,2-?]пиридазинов типа 1 [1], антимикробное действие 1,4-дигидро-4-оксопиридо[3', 2':4'5]пирроло[1,2−6]пиридазинов 2 и 1,4-дигидро-4-оксопиридазино[ 1, б-а]индолов 3 [2], потенциальная гипотензивная активность [1,2,4]триазоло[4,3-а]фталазинов 4 и [1,2,4]триазино[3,4-а]фталазинов 5 [3], а также взаимодействие пиридазино[1,6-а]бензимидазолов 6 с бензодиазепиновым рецептором [4]. Ph соон.

4 5 6.

В связи с этим разработка удобных методов синтеза и функционализации новых полиядерных гетероциклов является одной из актуальных задач синтетической органической химии.

Весьма интересными свойствами обладают производные пирролопиримидинов, которые на протяжении ряда лет являются объектами исследования на кафедре органической химии РГУ. Пирролопиримидины, не содержащие мостикового атома азота, например, пирроло[2,3-с/]-, пирроло[3,2-</]- и пирроло[3,4-йГ|пиримидины, имеют существенные структурные сходства с производными пурина и ксантина, которые, как известно, входят в состав огромного количества биохимических объектов. Из перечисленных гетеросистем к настоящему моменту наиболее полно изучены пирроло[2,3-с/]пиримидины (7-деазаксантины). Хорошо известными представителями этого ряда являются нуклеозидные антибиотики туберцидин 7а, тойокамицин 7Ь [5] и сангивомицин 7с [6,7] и загадочный нуклеотид Q 8, встречающийся в т-РНК растений и животных и ингибирующий рост раковых клеток, в которых его содержание понижено [8]. nh2 r.

Л ]С h, n n N.

7: R = а) Н, Ь) CN, с) CONH2.

Исследования в области пирроло[3,2-с/]пиримидинов показали, что некоторые соединения этого типа, особенно, 7-арилметилпроизводные, могут выступать как потенциальные ингибиторы фосфорилазы пуриновых нуклеотидов [9−14], соединения 9а, b [11,14] проходят клинические испытания. о.

9а.

9Ь.

В исследованиях противоопухолевой активности 4-аминопирроло[3,2-с/]пиримидинов принимали активное участие и советские ученые [15].

Удивителен тот факт, что гетероциклическая система пирроло[3,4-^пиримидина изучена в меньшей степени, чем две предыдущие, поскольку для пирролопиримидинов типа 10 и 11 была обнаружена противовоспалительная активность [16,17], соединения 12 известны как потенциальные иммуноподавляющие [18], а 5,7-дигидро-5-оксопирролы 13 обладают анти-аноксическим действием [19]. 2,4,7-Триоксопроизводные 14 проявляют некоторую противоопухолевую активность [20], а 6,7-дигидро-4//-пиразоло[ 1,5-а]пирроло[3,4ч/]пиримидин-5,8-дионы 15 ингибируют холестерин-О-ацилтрансферазу, играющую важнейшую роль в развитии атеросклероза [21].

13 14 15.

Исходя из изложенного выше, нам представилось интересным исследовать возможность построения новых полиядерных гетероциклических систем, содержащих пирроло[3,4-с/]пиримидиновое ядро, из 6-функционализированных 1,3-диметил-6Я-пирроло[3,4ч/]пиримидин-2,4(Ш, 3//)-дионов, и изучить некоторые аспекты реакционной способности этих соединений, что и явилось целью настоящей работы.

Исходя из этого, были сформулированы следующие задачи:

1. Синтез новых производных пирроло[3,4ч/]пиримидиндиона, в первую очередь, содержащих в положении 6 функционализированный заместитель.

2. Получение новых полиядерных гетероциклических соединений на их основе с помощью реакций внутримолекулярного электрофильного замещения по а-положениям пиррольного цикла или ор/ио-положению соседнего ароматического заместителя.

3. Изучение закономерностей протекания этих реакций и их зависимости от структуры субстрата.

4. Исследование отношения пирроло[3,4-й?]пиримидиндионов к простым электрофильным реагентам.

Выводы.

1. Взаимодействие 5-ароил-6-бромметилурацилов с аминами представляет собой удобный метод синтеза пирроло[3,4-^] пиримидин дионов, содержащих ароматический заместитель в положении 5.

2. Пиррольное кольцо в молекуле этих соединений легко подвергается атаке электрофилами, что свидетельствует о его высокой я-избыточности.

3. Пирроло[3,4-с/]пиримидины, содержащие функциональный заместитель в положении 6, могут быть использованы для получения сложных гетероциклических соединений, содержащих мостиковый атом азота.

4. Большинство как внутри-, так и межмолекулярных реакций электрофильного замещения в пирроло[3,4-с/]пиримидин-2,4-дионах, не содержащих заместителя в положении 5, протекают преимущественно по положению 7, в котором сосредоточена наибольшая я-электронная плотность.

5. В сильнокислых средах электрофильная атака пиррольного кольца изучаемых соединений затруднена в результате пассивации субстрата, которая является следствием координации кислот с амидными атомами кислорода урацильного ядра пирролопиримидиндионов.

6. Пирроло[3,4ч/]пиримидин-2,4-дионы склонны к потере ароматичности пиррольного цикла при действии окисляющих электрофилов (бром, азотная кислота).

7. 5-Диазоурацил, реагирующий лишь с очень активными субстратами, можно рассматривать в качестве довольно слабого нуклеофила, поэтому факт его взаимодействия с пирролопиримидинами подтверждает высокую я-избыточность этих соединений.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Q. В., Gundersen, L., Rise, F., Antonsen, O., Fosnes, K., Larsen, V., Bast, A.,
  2. Custers, I., Haenen, G., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 2001,334, (1), 21−24
  3. Ruxer, J. M., Lachoux, C., Ousset, J. В., Torregrosa, J. L., Mattioda, G., J. Heterocycl.
  4. Chem., 1994,31, (6), 1561−1568
  5. Hassan M. Faid Allah, Raafat Soliman, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 667−671
  6. Benjamin, L. E., Sr., Earley, J. V., Gilman, N. W., J. Heterocycl. Chem., 1986,23, 119−124
  7. Mizuno, Y., J. Org. Chem., 1963, 28, 3329
  8. Rao, К. V., J. Med. Chem., 1968,11, 939
  9. Tolman, R. L., Robins, R. K., Townsend, L. В., J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91,2102
  10. Girgis, N. S., Michael, M. A., Smee, D. F., Alaghamandan, H. A., Robins, R. K., Cottam, H.
  11. В., J. Med. Chem., 1990,33, 2750−2755
  12. Lim, M.-I., Ren, W.-Y., Otter, B. A., Klein, R. S., J. Org. Chem., 1983,48,780−788
  13. Montgomery, J. A., Niwas, S., Rose, J. D. Secrist III, J. A., Babu, Y. S., Bugg, С. E., Erion, M. D., Guida, W. C., Ealick, S. E., J. Med. Chem., 1993, 36,55−69
  14. Elliot, A. J., Montgomery, J. A., Walsh, D. A., Tetrahedron lett., 1996,37,4339−4340
  15. Elliot, A. J., Kotian, P. L., Montgomery, J. A., Walsh, D. A., Tetrahedron lett., 1996, 37, 5829−5830
  16. Sircar, J. C., Kostlan, C. R., Gilbertsen, R. В., Bennett, M. K., Dong, M. K., Cetenko, W. J., J. Med. Chem., 1992,35,1605−1609
  17. О. С. Сизова, H. E. Бритикова, К. Ю. Новицкий, JI. И. Щербакова, Г. Н. Першин, А. И. Кравченко, В. А. Чернов, Хим. Фарм. Жури., 1982, (11), 58−63
  18. Tarzia, G., Panzone, G., Carminati, P., Schiatti, P., Selva, D., II Farmaco, Ed. Sci., 1976, 31, (2), 81−97
  19. Tarzia, G., Panzone, P., Schiatti, P., Selva, D., II Farmaco, Ed. Sci., 1979,34, (2), 316−330
  20. Kuno, A., Katauta, K., Sakai, H., Ohkubo, M., Sugiyama, Y., Takasugi, H., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, {1), 139−147
  21. Okada, J., Nakano, K., Miyake, H., Chem. Pharm. Bull., 1981,29, (3), 667−675
  22. Larsen, S. D., Spilman, С. H., Bell, F. P., Dinh, Dac. M., Martinborough, E., Wilson, G. J., J. Med. Chem., 1991,34, (5), 1721−1727
  23. Sheradsky, Т., Southwick, P. L., J. Org. Chem., 1965,30, 194
  24. Southwick, P. L., Madhav, R., Fitzgerald, J. A., J. Heterocycl. Chem., 1969, 6, 507
  25. Elslager, E. F., Curiy, A., Werbel, L. M., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, 1123
  26. Cavalla, J. F., Wills, J. A. DChem. Soc., C. 1967,693
  27. Southwick, P.L. Sheradsky, Т., J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, 1
  28. Cavalla, J. F., Webb, N.E., Wills J. A. D., J. Chem. Soc., C. 1967, 698
  29. Southwick, P. L., Hofmann, G. H., J. Org. Chem., 1963, 28, 1332
  30. C.A. Риндина, A.B. Кадушкин, H. П. Соловьева, В. Г. Граник, ХГС, 2000, (12), 16 431 655
  31. Murata, Т., Ukawa, К., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22,240
  32. Murata, Т., Ukawa К., Chem. Pharm. Bull., 1974,22, (5), 1212−1213
  33. Murata, Т., Ukawa, K., Soguwara Т., Chem. Pharm. Bull., 1978,26, (10), 3080−3100
  34. , G. Panzone P., Итал. патент., C.A.: Vol. 84, 5004.
  35. , G. Panzone P. Итал. патент., С.A.: Vol. 86, 89 876.
  36. Tarzia, G., Panzone, P., Gazz. Chim. Ital, 1978,108, 591−595
  37. Lauria, A., Diana, P., Barraja, P., Almerico, A. M., Cirrincione, G., Dattolo, G., J. Heterocycl. Chem., 2000,37, 747−750
  38. H.E. Бритикова, Е. И. Метелкова, K.A. Чкиквадзе, О. Ю. Магидсон, ХГС, 1967, 1089
  39. Н.Е. Бритикова, К. А. Чкиквадзе, О. Ю. Магидсон, Пат. СССР, 179 321 (1966).
  40. Н.Е. Бритикова, К. А. Чкиквадзе, О. Ю. Магидсон, ХГС, 1969, 133
  41. Zigeuner, G., Knopp, C., Monatsh. Chem., 1970,101, 1541
  42. Ried, W" Beller, G., Liebigs Ann. Chem., 1988,643−648
  43. Senda, S., Hirota, K., Asao, Т., Yamada, Y., Synthesis, 1978, 6,463−465
  44. Senda, S., Hirota, K., Asao, Т., Yamada Y., Chem. Pharm Bull., 1981, 29, (6), 1525−1532
  45. Noguchi, M., Kiriki, Y., Kajigaeshi, S., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62,3043−3045
  46. Zimmermann, M. N., Nemeroff, N. H., Bock, C. W., Bhat K. L., Heterocycles, 2000, 53, (1), 205−211.
  47. Maruyama, K., Ono N., Японский патент. C.A.: Vol. 118, 80 797 (1992).
  48. Grangier, G., Aitken, D. J., Guillaume, D., Tomas, A., Viossat, В., Husson, H.-P., J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, 1707−1714
  49. А.Ф. Пожарский, B.B. Дальниковская, Успехи химии, 1981,9, 1559−1600
  50. Giridhar, V., McEven, W. E., J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, 121−123
  51. Uff, В. C., Budhram, R. S., Consterdine, M. F., Hicks, J. K., Slingsby, B. P., Pemblington, J. A., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1977, 2018
  52. Kato, Т., Chiba, Т., Tanaka, S., J. Heterocycl. Chem., 1976,13,461−464
  53. Fujita, R., Watanabe, N., Tomisawa, H., Chem. Pharm. Bull, 2002, 50, 225−228
  54. Blanche Y., Gueiffer, A., Elhakmaoui, A., Viols, H., Chapat, J.-P., Chavignon, O., Teulade, J.-C., Grassy, G., Dauphin, G., Carpy, A., J. Heterocycl. Chem., 1995,32, 1317−1324
  55. Ho Sik Kim, Kurasawa, Y., Takada, A., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 871−873
  56. Ho Sik Kim, Kurasawa, Y., Yoshii, C., Masuyama, M., Takada, A., Okamoto, Y., J. Heterocycl. Chem., 1990,27, 1115−1117
  57. Ho Sik Kim, Kurasawa, Y., Yoshii, C., Masuyama, M., Takada, A., Okamoto, Y" J. Heterocycl. Chem., 1990,27, 1119−1122
  58. Kurasawa, Y., Katoh, R., Mori, F., Fukuchi, M., Okamoto, M., Takada, A., Ho Sik Kim, Okamoto, Y., J. Heterocycl. Chem., 1992, 29,1009−1011
  59. Ho Sik Kim, Sam Tag Kwag, Kyung Ok Choi, Okamoto, Y., Kajiwara, S., Fujiwara, N, Kurasawa, Y., J. Heterocycl Chem., 2000, 37,103−107
  60. Matsumoto, K., Ikemi, Y., Konishi, H., Shi, X., Uchida, Т., Aoyama, K., J. Heterocycl Chem., 1988,25, 689−692
  61. Matsumoto, K., Ohta, R., Uchida, Т., Nishioka, H., Yoshida, M., Kakehi, A., J. Heterocycl Chem., 1997,34, 203−208
  62. Matsumoto, K., Hayashi, N., Ikemi, Y., Toda, M., Uchida, Т., Aoyama, K., Miyakoshi, Y., J. Heterocycl Chem., 2001,38, Ъ1-Ъ11
  63. Matsumoto, K., Uchida, Т., Aoyama, K., Nishikawa, M., Kuroda, Т., Okamoto, Т., J. Heterocycl Chem., 1988, 25, 1793−1801
  64. Richter, F., Smith, G. F., J. Am. Chem. Soc., 1944, 66,396−398
  65. Somei, M., Natsume, M., Tetrahedron Lett., 1974, (41), 3605−3608
  66. Ogura, H., Sakaguchi, M., Takeda, K., Chem. Pharm. Bull, 1972, 20,404
  67. Kusar, M., Svete, J., Stanovnik, В., J. Heterocycl Chem., 1996, 33, 1041−1046
  68. Stanovnik, В., van de Bovenkamp, H., Svete, J., Hvala, A., Simonic, I., Tisler, M., J. Heterocycl Chem., 1990,27,359−36 168. ХГС, 2003, (6), 899−903
  69. Matia, М. P., Navio, J. L. G." Vaquero, J. J., Alvarez-Builla, J., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 661−665
  70. Uff, В. С., Ghaem-Maghami, G., Budhram, R. S., Wilson, C. L., Apatu, J. O., J. Heterocycl. Chem., 1989,26, 571−576
  71. Plescia, S., Aiello, E., Sprio, V., J. Heterocycl Chem., 1975,12,375
  72. Al-Sammerrai, D. A.-J., Ralph, J. Т., West, D. E., J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 17 051 708
  73. Cheeseman, G. W. H., Tuck, В., J. Chem. Soc. C., 1966, 85 275. ХГС, 1981, (6), 844
  74. Hamer, R. R. L., Sekerak, D., Effland, R. C., Klein, Т., J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 991−994
  75. Foster, H. E., Hurst, J., J. Chem. Soc., Perkin 1,1973, (23), 2901
  76. Papesh, V., Dodson, R. M., J. Org. Chem., 1965,30, 199
  77. Fukata, G., Kawazoe, Y., Taguchi, Т., Tetrahedron Lett., 1973, (9), 1088
  78. Farnum, D. G., Yates, P., J. Am. Chem. Soc., 1962,84,1399
  79. С. H. Колодяжная, A. M. Симонов, H. H. Желтикова, А. Ф. Пожарский, ХГС, 1973, (5), 714
  80. Antonioni, I., Franchetti, P., Grifantini, M., Martelli, S., J. Org. Chem., 1976, 41, 158
  81. А. Ф. Пожарский, A. M. Симонов, Л. M. Ситкина, ХГС, 1969, (7), 916
  82. Gross, Н., Gloede, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1963, 2,262
  83. Finar, I. L., Simmons, А. В., J. Chem. Soc. ©, 1958,200−204
  84. Dattolo, G., Cirrincione, G., Almerico, A. M., Aiello, E., D’Asdia, I., J. Heterocycl. Chem., 1986, 23,1371−1373
  85. Cirrincione, G., Almerico, A. M., Aiello, E., Dattolo, G., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 983−985
  86. Dattolo, G., Cirrincione, G., Almerico, A. M., D’Asdia, I., Aiello, E., Heterocycles, 1982, 19, 681
  87. , W. В., J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 745−748
  88. Groves, C. L., Ralph, J. Т., Temple, A. F" J. Heterocycl. Chem., 1987, 24,27−29
  89. Monge Vega, A., Alana, I., Rabbani, M. M., Fernandez-Alvarez, E., J. Heterocycl. Chem., 1980,17, 77−80
  90. Biagi G., Giorgi I., Livi O., Manera C., Scartoni V.,"7. Heterocycl Chem., 1997, 34, 65−69
  91. Ю. H. Ткаченко, E. Б. Цупак, А. Ф. Пожарский, ХГС, 1999, 3, 375
  92. Mibu, N., Yukawa, M., Kashige, N., Iwase, Y., Goto, Y., Miake, F., Yamaguchi, Т., Ito, S., Sumoto, K., Chem. Pharm. Bull., 2003,51, (1), 27−31
  93. Knapp, W., Monatsh. Chem., 1938, 71,440−443
  94. Kojima, h., Ozaki, K., Matsumura, N., Inoue, H., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 18 451 846
  95. Shvartsberg, M. S., Ivanchikova, I. D., Tetrahedron Lett., 2000, 41,11−11Ъ
  96. M. С. Шварцберг, И. Д. Иванчикова, С. Ф. Василевский, Изв. АН, Сер. Хим., 1998, 2027−2030
  97. Shvartsberg, М. S., Ivanchikava, I. D., Vasilevsky, S. F., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 2077−2080
  98. Franz, K. D., J. Org. Chem., 1979, 44, (19), 1704−1708
  99. Cheeseman, G. W. H., Eccleshall, S. A., J. Heterocycl. Chem., 1986,23, (1), 65−67
  100. Crigg, R., Myers, P., Somasunderam, A., Sridharan, V., Tetrahedron, 1992, 48, (44), 9735−9744
  101. А. Ф. Пожарский. Теоретические основы химии гетероциклов, Химия, Москва, 1985, 62
  102. Т. С., Townsend L. В., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, (3), 629−636
  103. Т. С., Townsend L. В., J. Heterocyclic Chem., 1975,12, (4), 711−716
  104. Romani S., Klotzer W., Lieb. Ann. C., 1981, (8), 1429−1432
  105. Romani S., Kl6tzer W., J. Heterocycl. Chem., 1978,15, (8), 1349−1350
  106. Т. C., Townsend L. В., J. Org. Chem., 1976. 41, (6), 1041−1051- Romani S., Klotzer W., Virleitner G., Lieb. Ann. C., 1979, (10), 1518−1522
  107. J. В., Gtinther H., Z. Naturforsh. В., 1969, 24, (8), 1068−1069- Pawliczek J.B., Gunther H., Tetrahedron, 1970, 26, (7), 1755−1769
  108. ji. H., Глушков Р. Г., Синтетические лекарственные средства, М., Медицина, 1983,173
  109. А.Ф., Анисимова В. П., Цупак Е.Б., Практические работы по химии гетероциклов, Ростов-на-Дону, Издательство Роствоского университета, 1988, 17
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!