Сравнение тройной комбинированной базисной терапии (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) с монотерапией метотрексатом при ревматоидном артрите

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Впервые в России проведено исследование, позволившее оценить (в сравнительном аспекте) эффективность и переносимость тройной комбинированной базисной терапии (совместное применение метотрексата, сульфасалази-на и гидроксихлорохина) у больных ревматоидным артритом. Примененный в данном исследовании новый методический подход (оценка устойчивости клинического эффекта в процессе долговременного… Читать ещё >

Содержание

СОКРАЩЕНИЯ В ДИССЕРТАЦИИ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- 2. 1. Критерии отбора больных
- 2. 2. Характеристика больных, включенных в исследование
- 2. 3. Изучавшееся лечение
- 2. 4. Методы оценки состояния больных РА
- 2. 5. Оценка результатов исследования
- 2. 6. Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- 3. 1. Ход исследования
- 3. 2. Оценка эффективности тройной терапии
- 3. 3. Оценка эффективности монотерапии МТ
- 3. 4. Сравнение эффективности тройной терапии и монотерапии МТ
- 3. 5. Оценка прогрессирования рентгенологических признаков деструкции суставов
- 3. 6. Анализ факторов, способных потенциально влиять на эффективность сравниваемых видов лечения
- 3. 7. Переносимость изучавшегося лечения
- 3. 8. Наблюдение больных, завершивших исследование

Сравнение тройной комбинированной базисной терапии (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) с монотерапией метотрексатом при ревматоидном артрите (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы.

Несмотря на существенные успехи в лечении РА, терапия этого заболевания продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем ревматологии [3, 9, 93].

Современные подходы к лечению РА основаны на «агрессивной терапии» [41], целью которой является подавление аутоиммунного воспаления и предотвращение деструкции суставов на самых ранних этапах развития болезни. В последние годы внимание привлечено в основном к изучению лечебных возможностей антицитокиновых и других, так называемых биологических препаратов, которые, судя по результатам краткосрочных исследований, характеризуются высокой клинической эффективностью и антидеструктивным действием при РА [21, 28, 34]. Вместе с тем, в лечении РА по-прежнему высоко оцениваются традиционные средства, модифицирующие течение этого заболевания (базисная терапия), в первую очередь, метотрексат, лефлуномид и сульфасалазин [6]. Эти препараты применяются в течение многих лет, их эффективность и переносимость изучена (в отличие от антицитокиновых препаратов) не только в краткосрочных, но и долговременных исследованиях. Традиционная базисная терапия характеризуется приемлемыми для большинства пациентов фармако-экономическими параметрами. Разнообразие вариантов течения РА и индивидуальность реакции больных на отдельные лекарственные препараты (как в плане эффективности, так и переносимости) указывают на необходимость располагать широким спектром базисных средств для лечения РА.

Еще одним направлением в совершенствовании терапии РА является изучение комбинаций нескольких базисных препаратов [3, 9, 86]. Первое время о перспективы связывались с использованием комбинации двух базисных средств, но результаты соответствующих исследований оказались, в основном, разочаровывающими [35, 99]. Это стало поводом для изучения комбинированной терапии тремя традиционными базисными препаратами, в основном метот-рексатом (МТ), сульфасалазином (СС) и гидроксихлорохином (ГХ). К моменту начала нашего исследования были опубликованы результаты только двух таких работ, выполненных в одной клинике в США (O'Dell J.R. et al. [74, 75]). Было показано, что тройная терапия высокоэффективна в отношении подавления симптомов воспаления у больных РА и относительно безопасна. Эти результаты побудили нас провести собственное исследование эффективности и переносимости совместного применения метотрексата, сульфасалазина и гидрокси-хлорохина при РА, уделив особое внимание анализу стойкости сохранения эффекта в течение длительного времени и влиянию терапии на прогрессирование рентгенологических признаков деструкции суставов.

Цель исследования.

Оценить эффективность и переносимость тройной комбинированной терапии метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином у больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования.

1. Сравнить клиническую эффективность и переносимость комбинированного применения трех базисных препаратов (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) и монотерапии метотрексатом на протяжении длительного (24-месячного) открытого проспективного рандомизированного исследования.

2. Изучить сравнительное влияние тройной комбинированой терапии и монотерапии метотрексатом на показатели рентгенологического прогресси-рования деструкции суставов.

Научная новизна.

Практическая значимость.

1. Установлена высокая и устойчивая эффективность, а также удовлетворительная переносимость совместного применения метотрексата, суль-фасалазина и гидроксихлорохина у больных РА, что расширяет возможности фармакотерапии РА. Комбинированное применение этих препаратов может быть рекомендовано для лечения больных активным РА в качестве терапии «первого ряда» при условии обеспечения адекватного контроля лечения.

2. Показано, что постепенное повышение дозы метотрексата с 7,5 до 17,5 мг в неделю позволяет у многих больных РА повысить эффективность как монотерапии этим препаратом, так и тройной базисной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Тройная базисная терапия (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихло-рохин) высокоэффективна у больных активным РА.

2. Существенным преимуществом изучавшейся тройной базисной терапии по сравнению с монотерапией метотрексатом является устойчивость значительного клинического эффекта (улучшение по критериям ACR >50%) на протяжении 15 месяцев.

3. Тройная базисная терапия (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихло-рохин) сопоставима с монотерапией метотрексатом МТ в отношении частоты достижения значительного клинического эффекта (ACR >50), динамики основных клинических проявлений РА, снижения активности РА (индекс DAS), улучшения функционального статуса (индекс HAQ) пациентов, влияния на прогрессирование рентгенологических признаков деструкции суставов, возможности снижения одновременно применявшихся кортикостероидных препаратов и НГТВП.

4. Изучавшаяся тройная базисная терапия по переносимости сопоставима с монотерапией метотрексатом.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Апробация работы.

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 9 декабря 2008 года.

Внедрение в практику.

Применение тройной базисной терапии (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) внедрено в практику Института ревматологии РАМН.

ВЫВОДЫ.

1. По данным открытого, рандомизированного 24-месячного исследования, тройная базисная терапия (совместное применение метотрексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина) была высокоэффективной у больных активным РА. Значительное улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR > 50) наблюдалось у 16 из 27 (59,3%) больных, в том числе у 6 (22,2%) больных развилась клиническая ремиссия.

2. Применение тройной базисной терапии сопровождалось статистически и клинически значимой положительной динамикой всех анализировавшихся проявлений РА (боль, утренняя скованность, число болезненных и воспаленных суставов), а также активности болезни (индекс DAS), уровня ревматодиного фактора в сыворотке и функционального состояния больных (индекс HAQ). Более чем у половины больных удалось существенно снизить дозу глюкокортикостероидов и (или) нестероидных противовоспалительных препаратов или отменить эти средства.

3. Применение тройной базисной терапии характеризовалось достоверно большей устойчивостью значительного клинического эффекта (ACR > 50). Он сохранялся на протяжении не менее 15 месяцев исследования у 33,3%) больных, получавших эту терапию, и только у 7,4%) больных, получавших монотерапию метотрексатом (р = 0,039). Значительное улучшение (ACR >50), а также клиническая ремиссия стойко сохранялись у всех 9 пациентов, которым тройная базисная терапия была продолжена после завершения исследования (медиана общей длительности данного эффекта составляла 47 месяцев).

4. При сравнении тройной базисной терапии с монотерапией метотрексатом достоверных отличий в частоте значительного улучшения (ACR > 50) не установленоэтот эффект наблюдался, соответственно, у 59,3% и у 40,7% больных (р = 0,174). Не отмечено значимых различий между сравнивавшимися группами больных и в отношении динамики основных проявлений РА, индекса DAS и индекса HAQ, а также динамики рентгенологических признаков деструкции суставов.

5. Переносимость тройной базисной терапии была, в целом, удовлетворительной и существенно не отличалась от переносимости монотерапии метотрексатом. Общее число неблагоприятных явлений, связывавшихся с изучавшимся лечением, было в обеих лечебных группах сходным (соответственно, 38 и 34). Частота нежелательных реакций, которые вынуждали прекращать лечение, была у больных, получавших тройную терапию, небольшой (13,3%) и существенно не отличалась от частоты аналогичных реакций у больных, получавших монотерапию метотрексатом (23,3%, р = 0,318).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных активным РА совместное применение метотрексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина может быть рекомендовано в качестве терапии первого ряда при условии обеспечения адекватного контроля лечения.

2. Целесообразна следующая методика применения данной тройной базисной терапии. Первым рекомендуется назначать гидроксихлорохин в суточной дозе 0,2 г. Через неделю, в случае хорошей переносимости гидроксихлорохина, к лечению добавляется сульфасалазин в начальной суточной дозе 0,5 г. При отсутствии побочных реакций, связываемых с сульфа-салазином, его суточная доза постепенно повышается до достижения 2 г. После этого назначается метотрексат в начальной дозе 7,5 мг в неделю. При отсутствии ремиссии РА и при условии хорошей переносимости метотрексата через 3 месяца его дозу повышают до 12,5 мг в неделю, а через 6 месяцев — до 17,5 мг в неделю.

3. Контроль состояния больных, получающих данную тройную базисную терапию (оценка эффективности и переносимости лечения), целесообразно осуществлять 1 раз в 3 месяца, а контроль лабораторных показателей (клинический анализ крови, исследование биохимических показателей функции печени и почек) — ежемесячно. Применение гидроксихлорохина требует осмотра окулиста 1 раз в 6 месяцев.

4. В случае развития умеренно выраженных нежелательных явлений (не относящихся к разряду аллергических), рекомендуется временное снижение его дозы (на 2,5−5 мг в неделю) или отмена на срок до двух недель. В случае возобновления приема метотрексата рекомендуется применение дозы, на 2,5 мг меньшей предыдущей (но не ниже 7,5 мг в неделю).

Показать весь текст

Список литературы

Кричевская OA., Горячев Д. В., Смирнов А. В. и др. Некоторые методы оценки прогрессировать рентгенологических проявлений ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология, 2007- 2: 56−63.
Насонов E. JI Современные стратегии фармакотерапии ревматоидного артрита: место инфликсимаба. Consilium medicum, 2006- 8: 5−9.
Насонов Е.JT. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ, 2002,10, 6, 294−301.
Насонов Е.Л., Соловьев С. К. Применение метотрексата в ревматологии. Москва, 2000, 128.
Насонов Е.Л., Чичасова Н. В., Имаметдинова Г. Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Методическое пособие кафедры ревматологии ФППО ММА. Москва, 2003.
Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний п.р. Насоновой В. А., Насонова Е. Л., Москва, «Литтерра», 2003, 95.
Ревматология. Национальное руководство п.р. Насонова Е. Л., Насоновой В. А., Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2008, 227−229.
Ревматология. Национальное руководство п.р. Насонова Е. Л., Насоновой В. А., Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2008, 292−293.
Сигидин Я.А., Лукина Г. В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО», 2001,328.
Сигидин Я.А., Лукина Г. В. «Биологическая терапия в ревматологии», Москва, 2007, 9.
Alarcon G.S., Tracy I.С., Blackburn W.D. Jr. Methotrexate in rheumatoid arthritis: toxic effects as the major factor in limiting long-term treatment. Arthritis Rheum 1989, 32,671−6.
Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Assosiation 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988- 31- 3: 315−324.
Baecklund E., Iliadou A., Askling J. et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54, 3: 692−701.
Bathon J.M., Martin R.W., Fleischmann R.M., et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000- 343: 1586−1593.
Bendix G., Bjelle A. Adding low-dose cyclosporin A to parental gold therapy in rheumatoid arthritis: a double blind placebo-controlled study. Br J Rheumatol 1996- 35:1142−1149.
Boers M. Add-On or Step-Up trials for new drug development in rheumatoid arthritis: a new standard? Arthritis Rheum 2003, 48, 6, 1481−1483.
Boers M., Verhoeven A.C., Markuse H.M. et al. Randomized comparison of combined step-down prednisolon, methotrexate and sulphasalazine with sul-phasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997- 350: 309−318.
Borchers A.T., Keen C.L., Cheema G.S., Gershwin M.E. The use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004: 34: 465−483.
Breedveld F.C., Emery P., Keystone E. et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Arm Rheum Dis 2004- 63: 149−155.
Bunch T.W., O’Duffy J.D., Tompkins R.B., O’Fallon W.M. Controlled trial of hydroxychloroquine and D-pennicillamine singly and in combination in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1984- 27: 267−76.
Calguneri M., Pay S., Cali§ kaner Z. et al. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 1999, 17: 699−704.
Cappel H., Madhok R., Mclnnes I.B. Practical prescribe guidelines in rheumatoid arthritis. Lond.- N.Y.: Dunitz M., 2003, p 214.
Carmichael S.J., Beal J., Day R.O., Tett S.E. Combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis increases exposure to methotrexate. J Rheumatol, 2002, 29:2077−2083.
Clark P., Casas E., Tugwell P. et al. Hydroxychloroquine compared with placebo in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. Ann Intern Med. 1993- 119:1067−71.
Cohen S.B., Moreland L.W., Cush J.J. et al. A multicentre, double-blind, randomized, placebo controlled trial of anakinra (Kineret). Ann Rheum Dis., 2004- 63: 1062−1068.
Csuka M, Carrera G.F., McCarty D.J. Treatment of intractable rheumatoid arthritis with combined cyclophosphamide, azathioprine, and hydroxychloroquine. A follow-up study. JAMA 1986- 255: 2315−9.
Dale J., Alcorn N., Capell H., Madhok R. Combination therapy for rheumatoid arthritis: methotrexate and sulphosalazine together or with other DMARDs Nature Clinical Practice Rheumatology, 2007, 3, 8: 450−458.
Dougdos M. Sulphosalazine. Therapy of systemic rheumatic disorders. Eds L.B.A. van de Putte et al. N.Y.: Marcel Dekker, 1998, p 165.
Faarvang K.L., Egsmose C., Kryger P., et al. Hydroxychloroquine and sulphasalazine alone and in combination in rheumatoid arthritis a randomized double blind trial. Ann Rheum Dis 1993- 32: 711−4.
Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNFa therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? Annu Rev Immunol 2001- 19: 163−196.
Felson D. Т., Anderson J.J., Boers M., et al. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Reum., 1995, 38, 727−735.
Felson D.T., Anderson J. J., Boers M. et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum 1993- 36: 729−740.
Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F. The efficacy and toxicity of combination therapy in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Arthritis Rheum 1994,37:1487−1491.
Ferraccioli G.F., Falleti E., De Vita S. et al. Circulating levels of interleukin 10 and other cytokines in rheumatoid arthritis treated with cyclosporine A or combination therapy. J Rheumatol 1998- 25: 1874−9.
Ferraz MB, Pinheiro GR, Helfenstein M et al. Combination therapy with methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis. A multicenter randomized placebo-controlled trial. Scand J Rheumatol 1994, 23,231−6.
Fries J.F. Current treatment paradigms in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000- 39: 30−35.
Fries J.F., Spitz P., Kvaines G., Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum. 1980- 23: 137−145.
Fries J.F., Spitz P.W., Young D.Y. The dimensions of health outcomes: the Health Assessment Questionnaire, Disability Pain Scale. J. Rheumatol. 1982- 9: 789−793.
Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases. J Rheumatol 1997- 36: 1196−1204.
Furst D.E., Koehnke R., Burmister L.E. et al. Increasing methotrexate effect with increasing dose in the treatment of resistant rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1989- 16: 313−320.
Gabriel S., Regan E., O' Fallon M., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with higher dose intravenous methotrexate. J Rheumatol 1990- 17: 460−465.
Geborec P., Bladstrom A., Turesson C., et al. Tumor necrosis factor blockers do not increase overall tumor risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005, 64: 699−703.
Genovese M.C., Bathon J.M., Martin R.W. et al. Etanersept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. Two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum. 2002- 46:1443−1450.
Gibson T, Emery P, Amstrong RD, et al. Combined D-penicillamine and chloroquine treatement of rheumatoid arthritis a comperative study. Br J Rheumatol 1987- 27: 279−84.
Goekoop Y.P., Allaart C.F., Breedveld F.C., Dijkmans B.A. Combination therapy in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2001, 13: 177−183.
Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update American College of Rheumatology subcommittee on rheumatoid arthritis guidelines. Arthritis Rheum 2002- 46: 328−346.
Haroon N., Srivastava R., Misra R., Aggarwal A. A novel predictor of clinical response to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a pilot study of in vitro T cell cytokine suppression. J Rheumatol 2008- 35: 975 978.
Hobbes HE, Sorsby A, Freedman A. Retinopathy following chloroquine therapy. Lancet. 1959- 2:478−80.
Hochberg V.C., Chang R.W., Dwosh I. et al., The American College of Rheumatology 1991 revised criteria for classification of global functional status in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992- 35: 498−502.
Hurst N.P. Combination therapy in rheumatoid arthrtis. Rheumatology 1999, 38,789.
Huskisson E.C. Measurement of pain. J Rheumatol. 1982- 9: 768−769.
Jansen G., van der Heijden J., Oerlemans R. et al. Sulphasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate earner. Arthritis Rheum 2004, 50, 7, 2130 -9.
Jobanputra P, Wilson J., Douglas K., Burls A. A survey of British rheuma-tologists' DMARD preferences for rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004, 43:206−210.
Kremer J.M., Phelps C.T. Long-term prospective study of the use of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: update after a mean of 90 months. Arthritis Rheum, 1992, 35,138−45.
Landewe R., Boers M., Verhoeven A.C. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002- 46: 347−356.
Lipsky P., van der Heijde D.M., St Clair E.W. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study group. N Engl J Med 2000- 343: 1594−602.
Marchesoni A., Battafarano N., Arreghini M. et al. Step-down approach using either cyclosporine A or methotrexate as maintenance therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002- 47: 59−66.
McCarty D.J., Carrera G.F. Intractable rheumatoid arthritis. Treatment with combined cyclophosphamide, azathioprine, and hydroxychloroquine. JAMA 1982- 248: 1718−23.
Morand E.F., Axtens R.S.K., Littejohn G.O. Combination methotrexate and sulphosalazine therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1999- 36 (suppl.): S-53.
Mottonen Т., Hannonen P., Leirisalo-Repo M. et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet, 1999- Vol. 353, 1568−1573.
Nicolau G., Yogui M.M., Vallochi T.L. et al. Sources of discrepancy in patient and physician global assessments of rheumatoid arthritis disease activity. J Rheumatol. 2004- 31: 1293−1296.
Nisar M., Carlisle L., Amos R.S. Methotrexate and sulphasalazine as combination therapy in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1994, 33,651−654.
O’Dell JR. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2004−350:2591−602.
O’Dell J.R. Combination DMARD therapy with hydrohycholoquine, sulfasalazine, and methotrexate. Clin Exp Rheumatol 1999, 17,53−58.
O’Dell J.R., Haire C.E., Erikson N., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulphasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996, 334,1287−91.
O’Dell J.R., Leff R., Paulsen G., Haire C., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of three medications. Arthritis Reum 2002, Vol. 46, No.5, 1164−1170.
O’Dell J.R., Paulsen G., Haire C., et al. Combination DMARD therapy with methotrexate sulfasalazine hydrohycholoquine in rheumatoid arthritis: continued efficacy with minimal toxicity at 5 years. Arthritis Rheum 1998, 41 suppl. 9, si32.
Pinals R.S., Baum J., Bland J. et al. Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis Arthritis Rheum. 1981−24−1308
Porter D.R., Capell H.A., Hunter J. Combination therapy in rheumatoid arthritis no benefit of addition of hydroxychloroquine to patients with a suboptimal response to intramuscular gold therapy. J. Rheumatol 1993- 20: 645−9
Scott D.L., Pawes P.T., Tunn E. et al. Combination therapy with gold and hydroxychloroquine in rheumatoid arthritis: a prospective, randomized placebo- controlled study. Br J. Rheumatol 1989- 28: 128−33.
Shiroky J.B., Watts C.S., Neville C. Combination methotrexate and sul-phasalazine in the management of rheumatoid arthritis: case observations. Arthritis Rheum 1989- 32: 1160−4.
SIGN Guideline 48 Management of early rheumatoid arthritis. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines, in print.
SIGN American College of Rheumatology updates rheumatoid arthritis guidelines 2008, in print.
Smolen J., Aletaha D., Keystone E. Superior efficacy of combination therapy in rheumatoid arthritis: fact or fiction? Arthritis Rheum 2005, 52: 29 752 983.
Sokka T, Envalds M, Pincus T. Treatment of rheumatoid arthritis: a global perspective on the use of antirheumatic drugs. Mod Rheumatol. 2008- 18: 228−39
St.Clair E.W., Desiree M.F., van der Heijde D. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2004- 50: 3432−3443.
St.Clair E.W., van der Heijde D.M., Smolen J.S. et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2004- 50: 3432−3443.
Stenger A.A., Van Leeuwen M.A., Houtman P.M. et al. Early effective suppression of inflammation in rheumatoid arthritis reduces radiographic progression. Br J Rheumatol 1998- 37: 1157−1163.
Strand V. Sharp J.T. Radiographic data from recent randomized controlled trials in rheumatoid arthritis. What have we learned? Arthritis Rheum 2003- 48: 21−34.
Trnavsky K., Gatterova J., Linduskova M., Peliskova Z. Combination therapy with hydroxychloroquine and methotrexate in rheumatoid arthritis. Z Rheumatol 1993- 52: 292−296.
Tugwell P., Pincus Т., Yocum D., et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1995,333,137−142.
Verhoeven A.C., Boers M., Tugwell P. Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated systematic review. Br J Rheumatol 1998, 37: 612−619.
Weinblatt M.E. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a 5-year multicenter prospective trial. Arthritis Rheum 1993, 36, S79.
Weinblatt M.E., Kaplan H., Germain B.F. et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum. 1994- 37: 1492−1498.
Weinblatt M.E., Kremer J.M., Coblyn J.S., et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis.. Arthritis Rheum 2001- 42: 132 228.
Williams HJ, Ward JR, Reading JC et al. Comparison of auranofin, methotrexate and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis, a controlled clinical trial. Arthritis Rheum 1992- 35: 259 69.
Willkens R.F., Urowitz M.B., Stablein D.M., et al. Comparison of azathyo-prine, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992- 35:849−856.

Заполнить форму текущей работой