Влияние ксенобиотиков на активность микросомальных ферментов

Многие чужеродные вещества, попадая в организм, влияют на синтез или активность микросомальных монооксигеназ. Большинство из них являются индуцибельными ферментами, которые регулируются эндогенными метаболитами. Вместе с тем имеется большое число ксенобиотиков, вызывающих индукцию их синтеза. Эффект особенно важен при действии фармакологически активных веществ на такие ферменты, как цитохром Р-450. Некоторые из этих препаратов представлены в табл. 32.2.

Все индукторы монооксигеназ разделяют на две группы: индукторы широкого спектра действия и индукторы узкого спектра действия.

К первой группе относятся производные барбитуровой кислоты, обладающие способностью усиливать биотрансформацию многих ксенобиотиков за счет индукции синтеза цитохрома Р-450. Одним из представителей второй группы индукторов являются метилхолантрен и другие ароматические углеводороды. Они индуцируют синтез одной молекулярной формы цитохрома, а.

именно цитохрома Р-448, отсутствующего у интактных животных. Эта форма фермента имеет узкую субстратную специфичность и катализирует процессы биотрансформации фенантренов, бензантрацена и некоторых пиренов.

(Т) Таким образом, лекарственные вещества не только метаболизируются монооксигеназными системами, но и изменяют активность или синтез ферментов биотрансформации.

Этот феномен объясняет привыкание к лекарственным препаратам, имеющее место, если метаболиты последних фармакологически неактивны. Например, фенобарбитал индуцирует синтез цитохрома Р-450, причем образующиеся гидроксибарбитураты фармакологически неактивны. Для достижения фармакологического эффекта необходимо увеличивать дозу препарата. Иная ситуация складывается в том случае, если именно метаболиты лекарственного препарата оказываются фармакологически активными. Тот же фенобарбитал, усиливая синтез цитохрома Р-450, способствует увеличению фармакологического эффекта этих метаболитов.