Гормоны мозгового вещества надпочечников

Мозговой слой надпочечников связан с вегетативной нервной системой и продуцирует катехоламины: адреналин, норадреналин, дофамин — основные элементы реакции «борьбы или бегства». При реакции «борьбы или бегства» происходят различные физиологические сдвиги: в мозге усиление кровотока; в сердечно-сосудистой системе увеличение частоты и силы сердечных сокращений, сужение периферических сосудов; в легочной системе повышение снабжения кислородом; в мышцах повышение гликогенолиза, усиление сократимости; в печени повышение продукции глюкозы; в жировой ткани повышение липолиза; в коже снижение кровотока; в желудочнокишечном тракте и мочеполовой системе снижение синтеза белка.

Главный продукт мозгового слоя надпочечников — адреналин. На долю этого соединения приходится примерно 80% всех катехоламинов мозгового слоя.

Адреналин является нейромедиатором (возбудителем нервной системы на химическом уровне), норадреналин — его антагонист.

При выбросе в кровь адреналина включаются различные механизмы. Усиливается мышечная активность за счет повышения уровня жирных кислот в крови. Активизируется распад глюкозы, использующейся в качестве источника питания мозга и мышц. Снижается высвобождение инсулина, что предотвращает поглощение глюкозы периферическими тканями.

Эксперименты показали, что добавление адреналина к свежим срезам печени в буферной среде увеличивает скорость распада гликогена и способствует высвобождению свободной глюкозы в среду. Активность гликогенфосфорилазы, катализирующей распад гликогена до глюкозы, в этой среде возрастает более резко, чем в опытах с экстрактом интактных срезов печени. Оказалось, что стимулирующий эффект адреналина на фосфорилазу не прямой, он реализуется в две стадии.

На первой стадии, требующей присутствия АТР и ионов Mg адреналин воздействует на мембраны клеток печени, вызывает образование в них стимулирующего фактора. На второй стадии также с участием АТР под действием очень небольшого количества этого стимулирующего фактора неактивная форма фосфорилазы — фосфорилаза b — превращается в активную фосфорилазу а:

Установлено, что этот фактор является циклической адениловой (аденозилмонофосфорной) кислотой сАМР (рис. 12.11).

Рис. 12.11. Образование циклического адснозилмонофосфата (сАМР) из АТР. катализируемое

ферментом аденилатциклазой

В циклическом аденозил монофосфате фосфатная группа образует эфирные связи с двумя гидроксильными группами рибозы. Следовательно, это соединение представляет собой циклический фосфодиэфир.

Как показали исследования, адреналин резко стимулирует Mg²'-зависимое превращение

с отщеплением неорганического пирофосфата РР,.

Фермент, катализирующий эту реакцию, — аденилатциклаза — обнаружен во многих животных тканях. Он прочно связан с внутренней поверхностью плазматической мембраны и поэтому с трудом поддается экстракции и переходу в растворенную форму.

Адреналин связывается с рецепторными участками на поверхности клетки и играет роль первичного передатчика. Он передает сигнал к образованию в клетке сАМР (вторичного передатчика сигнала), который, в свою очередь, способствует активации гликогенфосфорилазы и отщеплению глюкозы от гликогена Ключевую роль в активации фосфорилазы под влиянием сАМР играет протеинкиназа. Она является аллостерическим ферментом (очень крупный белок с молярной массой свыше 1 млн гЛюль). В неактивной форме протеинкиназа состоит из двух каталитических субъединиц С и двух регуляторных субъединиц R, объединенных в комплекс состава C2R2. Когда все эти субъединицы соединены, фермент неактивен. Аллостерическим стимулятором протеинкиназы служит сАМР, который снимает торможение протеинкиназной активности в комплексе.

Далее оказалось, что сАМР опосредует действие на клетку не только адреналина, но и многих других гормонов.

Протеинкиназа, активированная сАМР, может фосфорилировать ряд важных ферментов в разнообразных клетках-мишенях. К ним относятся кортикотропин, тиротропин, липотропин, вазопрессин и паратиреоидный гормон.

Последовательность стадий, в результате которых адреналин стимулирует в печени распад гликогена до глюкозы, поступающей в кровь, приведена на рис. 12.12.

• 1. Внешнее воздействие на организм (импульс) по нервным волокнам передается в центральную нервную систему.
• 2. Центральная нервная система, получив сигнал, активирует мозговое вещество надпочечников.
• 3. В результате активации надпочечники выбрасывают (секретируют) адреналин в кровь.
• 4. Адреналин достигает внешней поверхности клеточной мембраны и связывается со специфическим белковым адренорецептором.
• 5. Связывание адреналина (он не входит внутрь клетки) вызывает изменение адренорецептора.
• 6. Это изменение передастся через мембрану и активирует («включает») аденилатциклазу, связанную с внутренней поверхностью клеточной мембраны.
• 7. Активированная аденилатциклаза начинает превращать АТР в сАМРвторичный передатчик. При этом концен грация сАМР в цитозоле быстро достигает максимума, равного приблизительно 10 ⁶моль/л.
• 8. сАМР, в свою очередь, связывается с регуляторными субъединицами С и R протеинкиназы. Это приводит к высвобождению активных ферментативных субъединиц протеинкиназы.
• 9. Затем активированная протеинкиназа катализирует фосфорилирование неактивной дефосфорилированной киназы фосфорилазы с образованием активной фосфорилированной формы этого фермента.
• 10. Далее активная киназа фосфорилазы с ионами Са²' катализирует фосфорилирование относительно неактивной фосфорилазы b с помощью АТР. Это приводит к образованию активной фосфорилазы а.
• 11. В свою очередь, фосфорилаза а с большой скоростью расщепляет гликоген с образованием глюкозо-1-фосфата.
• 12. Глюкозо-1-фосфат превращается далее в глюкозо-6-фосфат.
• 13. Глюкозо-6-фосфат превращается в свободную глюкозу (см. разд. 9.4).
• 14. На этой последней стадии свободная глюкоза поступает в кровь.

Рис. 12.12. Последовательность стадий (каскад), в результате которых адреналин стимулирует в

печени распад гликогена до глюкозы Несмотря на большое число стадий в этой последовательности взаимодействий, активность гликогенфосфорилазы достигает максимума через несколько минут после связывания адреналина рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны.

Последовательность стадий, приведенную на рис. 12.12, можно рассматривать как каскад воздействий одних ферментов на другие (аналог разветвленной цепной реакции). Каждый фермент в этом каскаде активирует множество молекул следующего фермента. Таким путем достигается большое и быстрое усиление поступающего сигнала. Это усиление составляет примерно 25 млн раз. В итоге связывание всего лишь нескольких молекул адреналина адренорецепторами клеток печени приводит к быстрому выбросу в кровь нескольких граммов глюкозы.

Рассмотренный каскадный процесс в печени (рис. 12.12) протекает и в скелетных мышцах вплоть до образования глюкозо-6-фосфата. Но в мышцах нет глюкозо-6-фосфатазы. поэтому в них не образуется свободная глюкоза.

Повышение концентрации глюкозо-6-фосфата в мышцах приводит к увеличению скорости гликолиза с образованием молочной кислоты. В ходе этого процесса вырабатывается АТР, необходимый для сокращения мышц при их нагрузке.

Установлено, что адреналин может тормозить распад гликогена в печени через каскад усиления (рис. 12.13), параллельный рассмотренному. В параллельном каскадном процессе, который в определенных условиях оказывается преобладающим, роль вторичного внутриклеточного посредника играют ионы Са .

Рис 12.13. Торможение синтеза гликогена адреналином путем дезактивации активной гликогенсинтазы

Показанный на рис. 12.12 каскад в печени запускается как адреналином, так и гормоном поджелудочной железы — глюкагоном.

Таким образом, адреналин не только стимулирует распад гликогена, но и одновременно тормозит его синтез в печени из глюкозы. Это способствует максимальному поступлению глюкозы в кровь.

Связывание адреналина на поверхности клеток печени и последующее образование сАМР (рис. 12.12) стимулирует катализируемый протеин киназой процесс фосфорилирования гликогенсинтазы. В результате активная дефосфорилированная форма гликогенсинтазы превращается в неактивную фосфорилированную форму.

Таким образом, цепь реакций, которая приводит к уменьшению гликогенсинтазной активности, имеет тот же пусковой механизм, что и распад гликогена с образованием свободной глюкозы в крови.

В конечном счете весь доступный гликоген и глюкозо-6-фосфат идут на образование глюкозы. Глюкоза поступает в кровь. В результате достигается максимальное обеспечение мышц энергией и тем самым организм готовится к большим нагрузкам.

Адреналин действует не только на печень, но и на сердечные и скелетные мышцы. В мышцах он стимулирует распад гликогена путем воздействия на мышечную фосфорилазу через сАМР. В мышцах отсутствует глюкозо-6-фосфатаза. Поэтому продуктом расщепления гликогена здесь является не глюкоза, а молочная кислота, которая образуется из глюкозо-6-фосфата в ходе гликолиза.

Таким образом, стимуляция адреналином распада гликогена в мышцах ведет к увеличению скорости гликолиза и образования АТР. Это обеспечивает активную работу мышц.

Мозговой слой надпочечников секретирует адреналин в кровь до тех пор, пока человек или животное чувствуют себя в опасности (состояние стресса). При этом аденилатциклазная система печени остается активированной. В результате концентрация сАМР в клетках-мишенях поддерживается на высоком уровне, что обеспечивает большую скорость распада гликогена.

Когда опасность исчезает, секреция адреналина прекращается. Его содержание в крови быстро падает в результате ферментативного расщепления в печени. Рецепторы адреналина становятся незанятыми, аденилатциклаза возвращается в неактивное состояние и образование сАМР прекращается.

Циклоаденозилмонофосфат сАМР, оставшийся в цитозоле клетки, гидролизуется под действием фосфодиэстеразы, активированной ионами Са²‘ (рис. 12.14), с образованием свободного аденозил монофосфата АМР:

Рис. 12.14. Гидролиз сАМР пол действием фосфодиэстеразы, активированной ионами Са²⁺

Фосфодиэстераза многих тканей активируется ионами Са² Этот эффект непрямой: сначала ионы Са²~ образуют комплекс с регуляторным белком кальмодулином, затем этот комплекс присоединяется к фосфодиэстеразе и активирует ее.

По ходу уменьшения содержания сАМР в цитозоле высвобождается сАМР, связанный с регуляторными Си R-субъединицами протеинкиназы. В результате эти субъединицы соединяются в комплекс C2R2 и протеинкиназа переходит в неактивную форму. Фосфорилированная форма киназы фосфорилазы далее подвергается дефосфорилированию так же, как фосфорилаза а. под действием фосфатазы фосфор ил азы. Все это возвращает систему гидролиза гликогена в исходное состояние. Одновременно восстанавливается активность гликогенсинтазы путем ее дефосфорилирования. Последовательность стадий, приведенных на рис. 12.13, осуществляется в противоположном направлении.

сАМР участвует в реализации биологического действия большого числа гормонов. К ним помимо адреналина и глюкагона относятся: паратгормон, тиротропин, лютропин, фоллитропин, кальцитонин, кортикотропин, В-меланотропин, серотонин. вазопрессин.

Кальмодулин представляет собой Са²*-связывающий белок, широко распространенный во всем животном мире. Почти у всех видов животных кальмодулин имеет одну и ту же аминокислотную последовательность, т. е. это один из древних и не измененных в ходе эволюции животных белков.

Ионы Са²* в цитозоле регулируют многие функции клетки, поэтому они, подобно сАМР, играют важную регуляторную роль как вторичный посредник.

Алкалоиды кофеин и теин, содержащиеся в кофе и чае соответственно, ингибируют фосфодиэстеразу. В результате эти алкалоиды усиливают и продлевают действие адреналина путем снижения скорости распада сАМР.