Индол. 
Органическая химия

Название индол происходит от названия некогда весьма известного красителя — индиго, который содержит данную гетероциклическую систему.

Способы получения

Практически все способы синтеза индола исходят из ароматических исходных соединений; в ходе синтеза к бензольному ядру приконденсируют (аннелируют) пиррольный цикл.

1. Синтез Маделунга — циклизация ацилированных орто- алкиланилинов в присутствии сильных оснований:

По схеме реакция напоминает внутримолекулярную кротоновую конденсацию, где роль метиленовой компоненты играет фрагмент CFbR¹. Поскольку СН-кислотность этого фрагмента небольшая, а электрофильность амидного карбонила также весьма невелика, даже внутримолекулярная конденсация требует катализа очень сильными основаниями. Но даже, при использовании амида натрия требуется температура порядка 250 °C; тем не менее, используя еще более сильное основание — бутиллитий — удается провести реакцию при обычных температурах. Круг исходных соединений в этом методе достаточно ограничен, что сужает сферу применения метода.

2. Синтез Бишлера. Этот вариант использует вполне доступные исходные реагенты: ариламины и а-галогенкетоны:

Галогенкетоны алкилируют ариламины с образованием а-ариламинокетонов (812). При действии кислот происходит циклизация этих соединений: О-протонирование группы С=0 [интермедиат (813)], внутримолекулярное электрофильное замещение в бензольном ядре и, наконец, дегидратация образовавшихся соединений (814). Несмотря на внешнюю простоту, реакция не свободна от осложнений, связанных с изомеризацией ариламинокетонов (812).

Приведенные выше методы просты и понятны по схеме; менее очевидна схема следующего, самого «главного» метода синтеза производных индола.

3. Синтез Фишера. Это — наиболее важный метод синтеза производных индола. Открытый Э. Фишером в 1883 г., этот метод до сих пор открывает наибольшие возможности для синтеза самых разнообразных производных индола; появляются все новые модификации метода.

Метод заключается в циклизации арилгидразонов карбонильных соединений в присутствии протонных кислот или апротонных кислот Льюиса; циклизация сопровождается отщеплением аммиака:

Исходный альдегид или кетон должен содержать, по крайней мере, одну группу СН₂ в a-положении к карбонильной группе.

Механизм синтеза индолов по Фишеру установлен достаточно надёжно:

Арилгидразон таутомерно переходит в енгидразин (815) (таутомерия типа имин-енамин); последний протонируется по «енаминному» атому азота с образованием катиона (816). Далее следует ключевая стадия реакции — [3,3]-сигматропная перегруппировка — перициклическая реакция, по схеме напоминающая перегруппировку Коупа (стр. 130, ч. 1) (еще в большей степени она напоминает op/wo-бензидиновую перегруппировку — см. стр. 208). Первоначальный продукт перегруппировки — соединение (817) — изомеризуется в более стабильный ароматический амин (818); далее следует внутримолекулярное присоединение ариламиногруппы по связи С=*>1Н₂ с образованием соединения (819) [реально превращения (817)—>(818) и (818)—>(819) идут синхронно]. Наконец, неустойчивое соединение (819) (гем-диамин) отщепляет аммиак с образованием ароматического конечного продукта — производного индола.

Условия проведения синтеза Фишера весьма разнообразны. В качестве катализаторов используют минеральные кислоты (НС1, H2SO4, полифосфорную кислоту), муравьиную кислоту, неорганические кислоты Льюиса (ZnCl₂, BF3); иногда реакцию проводят просто при нагревании без катализатора. Диапазон производных индола, полученных этим методом, весьма велик; проблемы, однако, могут возникнуть при использовании арилгидразонов несимметричных кетонов, содержащих две а-СН₂— группы. В этом случае могут образоваться два разных производных индола, и реакция не всегда региоселективна (впрочем, это общая проблема, связанная с реакциями a-положений несимметричных кетонов, — достаточно вспомнить альдольно-кротоновую конденсацию). Проблемы региоселективности могут возникнуть и в случаях, когда арилгидразоны содержат заместители (Z) в бензольном ядре.