Противосудорожные средства. 
Фармакология

У человека судороги могут возникнуть вследствие различных причин: у детей — вследствие гипоксии, родовой травмы, врожденных заболеваний, метаболических нарушений, менингита, травмы головы. У взрослых судороги могут быть связаны с травмой, опухолью головного мозга, сосудистыми заболеваниями ЦНС, алкогольной и лекарственной интоксикацией. Одной из наиболее частых причин судорог у детей и взрослых является эпилепсия.

Эпилепсия — хроническое заболевание ЦНС, проявляющееся периодически наступающими припадками. Различают три вида эпилептических припадков.

• 1. Большие судорожные припадки (генерализованные) охватывают все тело, характеризуются клоническими и тоническими судорогами на фоне потери сознания. После большого судорожного припадка обычно наступает продолжительный сон.
• 2. Малые припадки протекают в виде кратковременной — на несколько секунд — потери сознания, без заметных судорог.
• 3. Психомоторный эквивалент проявляется нарушением сознания — двигательным и психическим беспокойством, немотивированными, безрассудными поступками, бесцельным разрушением, нападением.

В каждом конкретном случае эпилепсия протекает с преобладанием тех или иных припадков. Подтверждением эпилепсии является электроэнцефалографическое исследование. Электроэнцефалографическое проявление малого эпилептического припадка представлено на рис. 4.8. Со временем возможно изменение характера (мелочность, подозрительность, педантизм, злобность), возникающее при неадекватной терапии. При отсутствии лечения может возникнуть эпилептический статус — состояние, при котором большие припадки следуют один за другим, так часто, что больной не приходит в сознание, возможно наступление летального исхода вследствие нарушения дыхания.

Рис. 4.8. Электроэнцефалографическое проявление малого эпилептического припадка в виде комплексов «снайк — волна» :

1 — снайк; 2 — волна Для лечения эпилепсии используются традиционные средства: длительно действующие барбитураты•, фенобарбитал («Люминал»), пршшдоп («Гексамидин»); гидантоины: фенитоин («Дифенин»); сукцинимиды: этосуксимид («Суксилеп»); дионы: триметадион («Триметин»), карбамазепин («Тегрегол», «Финлепсин»). Наряду с этим появились и относительно новые средства, различные по структуре: дериваты бензодиазепинов: клоназепам («Антиленсин»); диалкил ацетаты: валъпроевая кислота («Конвулекс»), вальпроат натрия («Депакин»), морсуксемид («Морфолеп»), ламотриджин («Ламиктал»), хлорметиазол («Геминеврин»), топирамат.

Противоэпилептические средства снижают судорожную активность эпилептического очага в ЦПС. Механизм действия противоэпилептических средств представлен в табл. 4.4.

Таблица 4.4

Механизм действия противоэпилептических средств

Механизмы действия препаратов различны, так, гидантоины (дифенин) изменяют ток натрия в клетках ЦНС; барбитураты, бензодиазепины, вальнроевая кислота усиливают действие тормозного медиатора ЦНС — ГАМК. Противоэпилептические средства не излечивают эпилепсию, но при длительном систематическом применении уменьшают частоту и тяжесть припадков, замедляют прогрессирование заболеваний. Выбор противо-эпилептического средства определяется характером припадка. Показания к применению противоэпилептических средств представлены в табл. 4.5.

Таблица 4.5

Показания к применению противоэпилептических средств

Основные побочные эффекты препаратов представлены в табл. 4.6.

Таблица 4.6

Показания к применению противоэпилептических препаратов при различных проявлениях эпилепсии и основные побочные эффекты препаратов

Примечание. ++ - средство выбора; + - эффективный препарат второго ряда (назначается при противопоказаниях или неэффективности основного средства); - не эффективен.

Для купирования эпилептического статуса используются инъекционные формы препаратов разных групп. Особенно эффективен для купирования эпилептического статуса диазепам («Седуксен»), препарат в этом случае вводят внутривенно. Иногда используют средство для наркоза — тиопентал натрия («Гексенал»).

Противопаркинсонические средства — препараты для лечения болезни Паркинсона.

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходные с ней состояния обозначаются термином «паркинсонизм». Они характеризуются такими симптомами, как резко повышенный тонус скелетных мышц, затруднение движения, тремор (дрожание) рук, маскообразное (гипомимичное) лицо, характерная семенящая походка. Заболевание связано с повреждением одного из подкорковых образований — черной субстанции. Это структура, находящаяся в среднем мозге, клетки содержат тирозингидроксилазу — фермент синтеза дофамина. Дофамин — нейромедиатор, участвующий в регуляции движения, эмоций. Нарушения синтеза дофамина приводят к развитию тяжелых неврологических и нервно-психических заболеваний. При всей важности дофамина синтезирующих его клеток в мозге относительно немного, и значительная их часть раположена в черной субстанции. Область черной субстанции на срезе мозга действительно выглядит темной за счет накопления в клетках меланина — пигмента, связанного с обменом дофамина. В норме нейроны черной субстанции с помощью медиатора дофамина оказывают тормозное влияние на некоторые подкорковые образования (в частности, на хвостатое ядро). Локализация черной субстанции при поперечном разрезе через ножки мозга представлена на рис. 4.9.

При болезни Паркинсона и паркинсонизме тормозное дофаминергическое влияние черной субстанции уменьшается и начинают преобладать возбуждающее влияние холинергических нервов, что приводит к возникновению вышеуказанных симптомов. Локализация действия противопаркинсонических средств в структурах мозга представлена на рис. 4.10. Для терапии болезни Паркинсона применяются средства, активирующие дофаминергические механизмы или уменьшающие холинергические влияния.

Рис. 4.9. Поперечный разрез через ножки мозга:

1 — Сильвиев водопровод; 2 — крыша среднего мозга; 3 — медиальная петля; 4 — черная субстанция; 5 — основание ножек; 6 — глазодвигательный нерв; 7 — красное ядро; 8 — ядро глазодвигательного нерва.

Рис. 4.10. Локализация действия противопаркинсонических средств в структурах мозга.

I. Дофаминергические средства.

1. Препарат леводопа («Допар») является предшественником дофамина, проникает через ГЭБ, превращается в дофамин и вызывает свойственные ему эффекты.

Леводопа применяется при всех формах паркинсонизма (болезни Паркинсона, ностэнцефалитном, атеросклеротическом паркинсонизме). Побочные эффекты: тошнота, рвота, гиперсаливация, ортостатическая гипотензия. Возможны тахикардия, аритмия, головная боль, бессонница, галлюцинации, судороги, психозы, депрессия.

Применяют также комбинированные препараты леводопы с карбидопой или бенсеразидом. Карбидопа препятствует превращению леводопы в дофамин в периферических тканях, поэтому леводопа в больших количествах поступает в мозг. К числу комбинированных препаратов леводопы с карбидопой относятся «Наком», «Синемет». Они отличаются от леводопы более высокой эффективностью и менее выраженными побочными действиями. Бенсеразид также препятствует декарбоксилированию леводопы в периферических тканях, не влияя на процессы в ЦНС (так как не проникает через ГЭБ). Комбинация леводопы с бенсеразидом («Мадопар») позволяет повысить активность и уменьшить выраженность побочных эффектов леводопы.

• 2. Амантадин («Мидантан») — противовирусный препарат, стимулирует выделение дофамина в дофаминергических структурах. Его назначают при всех формах паркинсонизма, а также при экстрапирамидных (паркинсонических) нарушениях, вызванных нейролептиками. Препарат может вызвать слабость, бессонницу, неясную речь, задержку мочи, отеки, галлюцинации, судороги.
• 3. Бромокриптин («Парлодел») — агонист рецепторов дофамина, подобно дофамину возбуждает дофаминовые рецепторы ЦНС. Его назначают при болезни Паркинсона, паркинсонизме, после перенесенного энцефалита (воспаление мозга). Побочные эффекты: тошнота, гипотензия, судороги, галлюцинации, нарушение движений. Агонисты дофаминовых рецепторов пирибедил («Проноран»), прамипексол («Мирапекс») также возбуждают дофаминорецепторы, но по сравнению с леводопой характеризуются меньшей клинической эффективностью.
• 4. Препарат селегилин («Юмекс депренил») является избирательным блокатором моноаминооксидазы (МАО), участвующей в метаболизме дофамина и других катехоламинов. Он тормозит разрушение дофамина, повышает уровень дофамина (не влияет на МАО кишечника, не препятствует расщеплению тирамина). Побочные явления: сухость во рту, тошнота, рвота.
• 5. Препарат эптакапон блокирует КОМТ и тормозит биотрансформацию одновременно назначаемого препарата леводопа, увеличивая его эффект. Он входит в состав комбинированного препарата леводопа + карбидопа + эптакапон («Сталево»).

II. Средства, уменьшающие холинергические влияния (эффективны при всех видах паркинсонизма, включая лекарственный паркинсонизм).

1. Препараты тригексифинидил («Циклодол»), бипериден («Акинетон») обладают центральным холиноблокирующим действием, снижают регидность и тремор при болезни Паркинсона, устраняют экстрапирамидные нарушения, вызываемые нейролептиками. Препараты не лишены периферической холинолитической активности, поэтому вызывают сухость во рту, задержку мочи, запоры. Центральные М-холинолитики противопоказаны при глаукоме.

При недостаточном эффекте леводопы в отношении тремора и других симптомов паркинсонизма используется комбинированная терапия леводопы с центральными М-холинолитиками. Локализация действия противопаркинсонических средств представлена на рис. 4.11 [1].

Препарат дифенгидрамин — антигистаминное средство с холиноблокирующей активностью, используется в комбинациях со средствами, активирующими дофаминергические механизмы, широко представленными во многих отделах мозга. Продольный разрез мозга с указанием структур, участвующих в координации движений, представлен на рис. 4.12.

Рис. 4.11. Локализация действия противопаркинсонических средств в дофаминовом синапсе:

МАО-В — моноаминоксидаза В.

Рис. 4.12. Продольный разрез мозга (схема):

1 — продолговатый мозг; 2 — средний мозг; 3 — промежуточный мозг; 4 — мозжечок; 5 — передний мозг.