Формирование и реализация фармацевтического проекта

Процесс разработки новых препаратов для лечения любого из существующих заболеваний — это дорогостоящий и длительный процесс, результат которого трудно предсказать заранее. Этот процесс объединяет в себе многочисленные этапы, конечным итогом которых должен стать вывод нового препарата на рынок. Среди основных этапов можно перечислить следующие: открытие и синтез новой молекулы, доклинические испытания (химические испытания, биологические испытания, изучение фармакологических свойств молекулы, токсикологии и безопасности и др.), клинические испытания, разработка нормативной документации по новому препарату, разработка маркетинговых подходов для вывода препарата на рынок и пост-маркетинговыс мероприятия.

Каждый из упомянутых этапов можно детализировать еще больше. Так, процесс открытия новых молекул включает в себя исследования по следующим направлениям: идентификация мишени воздействия нового препарата, определение оптимальной мишени для воздействия новой молекулы (валидация мишени), проведение отбора молекул с наиболее оптимальными свойствами (поиск молекулы-лидера) и проведение оптимизации свойств и характеристик молекулы-кандидата. На каждом из этих этапов используется большой перечень методических приемов и приборов самого передового уровня современной науки.

Результатом такой разработки является оригинальное лекарственное средство, которое, согласно определению, данному в Федеральном законе N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», содержит впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов.

На данный момент средняя стоимость всех фаз разработки новых лекарственных препаратов от стадии доклинических исследований до успешного маркетинга, согласно разным источникам, оценивается от 800 до 1000 и более млн долл, в течение 15 лет. При этом ежегодный рост финансовых вложений (инвестиций) в сферу разработки и внедрения (R&D (от англ. Research and Development) или НИОКР (научноисслсдоватсльскис и опытно-конструкторские разработки)) наблюдается в размере около 13%.

Высокая стоимость разработки лекарственных препаратов связана с тем, что фармацевтические компании должны осуществлять крупные инвестиции в R&D (НИОКР) в течение длительного периода времени и финансировать фундаментальные исследования, которые чаще проводятся в сторонних научно-исследовательских организациях за пределами самих фармацевтических компаний. В этой связи фармацевтическая отрасль имеет один из самых высоких показателей расходов на исследования по отношению к доходам от продаж. При этом на ранних этапах разработки препарата финансовые потоки отрицательны, что не предполагает скорую окупаемость вложений. Любое улучшение или оптимизация этапов процесса разработки, которое могло бы привести к сокращению сроков или материальных затрат инвестора, снижает не только итоговую стоимость разработки, но и ускоряет выход нового лекарственного средства па рынок розничных продаж.

При осуществлении проектов по разработке новых лекарственных препаратов компания-разработчик несет огромные финансовые затраты, и для достижения коммерческого успеха ей жизненно необходимо верно расставлять приоритеты при распределении ресурсов. Помимо этого фармацевтическая компания должна адекватно реагировать на изменение рынка и поведение конкурентов. Основной задачей маркетологов в данной ситуации становиться приложение всех усилий для того, чтобы довести до потенциального покупателя новый препарат в качестве конечного продукта проекта компании-разработчика в нужное время и в нужном месте. При этом должны быть учтены точки зрения как фармацевтической компании, так и потенциальных пользователей нового лекарственного средства, мода, влияние рынка, и т. д.

В этой связи особую важность для перспектив проекта по разработке нового препарата играет тесное и эффективное взаимодействие разработчиков и специалистов по маркетингу. Главным компонентом процесса разработки нового препарата является взаимосвязь фундаментальных исследований при изучении биологических свойств новой молекулы с маркетингом, который определяет наиболее успешный сценарий продвижения разработки и обоснованного распределения необходимых для этого ресурсов.

По этой причине многие фармацевтические компании считают необходимым комплектовать отделы маркетинга менеджерами по новым продуктам для осуществления тесной взаимосвязи между маркетинговым и исследовательским подразделениями в ходе разработки новых препаратов на уровне управления проектом. Для таких специалистов важным объектом деятельности являются новые проекты, близкие к этапу формирования заявки на регистрацию в качестве лекарственного средства. Они разрабатывают маркетинговую стратегию и распределяют ресурсы оптимальным образом, в соответствии с планами компании.

В целом основной функцией подобных отделов фармацевтических компаний является управление развитием существующих и новых фармацевтических препаратов как отдельным направлением бизнеса с учетом потребностей и возможностей рынка. Методы планирования исследований по новым проектам в разных компаниях различны, но в основном сосредоточены на распределении ресурсов, выборе направлений исследовательской деятельности, мониторинге и корректировке текущего состояния проекта по результатам проведенных маркетинговых исследований предполагаемого сектора рынка для нового препарата. Именно в процессе маркетинговых исследований происходит сбор, обобщение и анализ всех данных о рынке, поведения покупателей, результатов, достигнутых разработчиками, и только таким способом может быть достигнут максимально благоприятный результат проекта разработки лекарственного препарата и его позиционирования на розничном рынке продаж.

Более высокую скорость разработки лекарственных препаратов можно расценивать как конкурентное преимущество фармацевтической компании. В этой связи менеджеры проектов по разработке новых лекарственных веществ должны иметь детальное представление о процессе создания препарата как о ряде взаимосвязанных задач с целью выведения нового лекарственного вещества на рынок. Этот ряд состоит из доклинических и клинических испытаний, предрегистрационных исследований и регистрации препарата (подача заявки на регистрацию нового препарата). Задачей менеджеров маркетинговых исследований является подключение к процессу разработки препарата на самых ранних этапах и, оперируя результатами как непосредственно маркетинговых исследований, так и результатами НИОКР, корректировка развития проекта разработки нового препарата в интерактивном режиме.

Одним из самых критичных этапов разработки препарата является отбор ценных молекулярных соединений. На этом этапе проводятся фундаментальные и прикладные исследования по идентификации и синтезу новых физиологически активных веществ, обычно называемых «соединениями-лидерами» (lead-compound). Соединение-лидер — это своего рода структурный прототип будущего лекарства, т. е. соединение, обладающее определенной физиологической активностью, на базе которого и будет создаваться лекарство.

Сосдинснис-лидср может быть найдено случайно, но чаще оно является результатом поиска, основанного на систематическом тестировании («скрининге») различных веществ на активность. Выделяют два вида скрининга: а) исследование в одном биологическом тесте достаточно широкого спектра соединений; б) изучение нескольких соединений с оригинальной структурой на многих биологических тестах. Эго высокозатратные и трудоемкие методы, что сильно ограничивает полную проверку огромного набора органических веществ, обладающих какимлибо потенциалом.

Результатом скрининга ожидаемо является нахождение соединения, проявляющего физиологическую активность. В этом случае используется термин hit-compound, означающий своего рода «попадание в цель». Впоследствии проводится тестирование круга соединений со сходной структурой, из которых затем и выбирается соединение-лидер. На этом этапе широко используется метод так называемого тотального скрининга. Тотальный (through put), или сплошной, скрининг получил распространение с развитием компьютерной и робототехники. Данный метод представляет собой одновременный автоматизированный и миниатюризованный анализ in vitro нескольких сотен и даже тысяч соединений в 30−50 биологических тестах.

Основным результатом скрининга является выбор нового химического соединения в качестве наиболее перспективного из множества имеющихся потенциальных кандидатов и переход в следующую стадию разработки. Только 5 из 5000 веществ, рассматриваемых в ходе доклинических испытаний, утверждаются для тестирования на людях в клинических испытаниях.

Следующая стадия заключается в оптимизации и модификации структуры соединения-лидера с целью повышения его активности, уменьшения токсичности и улучшения селективности действия. На этой стадии создания лекарственных препаратов может быть изменена структура молекулы, что должно приводить к лучшему соответствию между молекулой и ее мишеныо в организме, например ферментом или рецептором. Подобные подходы нередко включают в себя также синтез структурных аналогов соединения-лидера.

После того как структура молекулы-кандидата будет оптимизирована, запускается следующая стадия разработки лекарственного препарата, которая включает в себя улучшение его фармацевтических и фармакокинетических свойств так, чтобы сделать препарат удобным для клинического использования (например, повысить его растворимость в воде, химическую стабильность, увеличить время его действия и др.).

Для того, чтобы попасть в следующий этап разработки кандидаты в лекарственные препараты должны обладать как минимум двумя важными параметрами: эффективностью и безопасностью. Безопасность сама по себе не определяется какими-либо параметрами, но может быть определена как отсутствие токсичности вещества при проведении соответствующих тестов. Границы эффективности препарата должны также находиться в рамках ожиданий рынка и основываться на результатах медикоэпидемиологических исследований. Так, например, если у соединениялидера в экспериментальных исследованиях выявлена способность повышать уровень глюкозы в крови, то сложно представить себе сегмент фармацевтического рынка, где эта способность кандидата была бы востребована. Напротив, если же эта молекула снижает уровень сахара в крови, она может быть использована при лечении диабета — достаточно распространенного заболевания, чтобы сосредоточить на этом усилия.

До того, как попасть в клинические исследования, соединениелидер должно пройти испытания в доклинических тестах (Preclinical Testing). На данном этапе проводится всестороннее исследование профиля безопасности молекулы-кандидата для человека и окружающей среды. Эти исследования проводятся на лабораторных животных, культурах тканей и клеток, а также других биологических системах. Основная задача этого этапа заключается в выяснении степени безопасности применения будущего лекарственного препарата. Полученные данные о степени токсичности или нетоксичности молекулы-кандидата определяют дальнейшее направление разработки маркетинговых планов по препарату.

Как правило, к наступлению данного этапа у разработчиков уже имеются первичные данные, полученные в остром эксперименте. Большинство субстанций, впервые введенных животным, могут их убить или серьезно повредить их здоровью. Поэтому первым шагом при переходе к стадии тестирования на животных является изучение способности вызывать гибель животных при однократном введении. Целью изучения острой токсичности является определение переносимых, токсических и летальных доз фармакологического вещества и причин наступления гибели животных с анализом клинической картины интоксикации^[1].

Обычно этот тип исследований проводится на мелких лабораторных животных. Знание уровня летальных и эффективных (вызывающих терапевтический эффект) доз позволяет определить их отношение и широту доз кандидата в лекарственные препараты.

Следующий тип исследований — это исследование токсичности молекулы-кандидата в хроническом эксперименте на двух видах животных. Целью хронических токсикологических исследований является характеристика повреждающего действия фармакологического вещества при его длительном введении, выявление наиболее чувствительных органов и систем организма, а также исследование возможности обратимости вызываемых повреждений. Продолжительность введения фармакологического вещества при изучении хронической токсичности зависит от предполагаемой длительности его применения в клинике, планируемой фазы клинических исследований и видовой принадлежности лабораторных животных. Этот вид исследований проводится как для фармацевтической субстанции, так и лекарственной формы препарата.

Составной частью общей программы оценки безопасности фармакологических веществ является тестирование на наличие аллергизирующего действия потенциальных лекарственных веществ в эксперименте на животных. Для специалисгов-маркетологов данная фаза исследования несет ценную информацию о наличии или отсутствии аллергизирующих свойств у молекулы-кандидата. Под аллергизирующими свойствами понимают способность того или иного вещества вызывать при введении в организм состояние повышенной чувствительности (гиперчувствительиость, сенсибилизация). Основная задача доклинического изучения влияния потенциальных лекарственных средств на иммунную систему состоит в том, чтобы в эксперименте на животных доказать или исключить возможность развития иммунотоксического действия, вызванного фармакологическим средством или его метаболитами.

Изучение репродуктивной токсичности фармакологических веществ является частью доклинических токсикологических исследований. Способность влиять на репродуктивное здоровье потенциального покупателя нового препарата имеет огромное значение для дальнейшего развития маркетинговых планов и, соответственно, судьбы препарата на розничном рынке продаж. Исследования по выявлению репродуктивной токсичности включают в себя изучение влияния на репродуктивную (генеративную) функцию, изучение эмбриои фетотоксического действия, регистрируемого в антенатальном периоде развития, изучение эмбриои фетотоксического действия, регистрируемого в постнатальном периоде развития^[2].

Тестированию на репродуктивную токсичность подвергаются вес новые оригинальные фармакологические вещества. К моменту начала тестирования необходимо располагать сведениями о физикохимических свойствах вещества, дозах (летальная, эффективная, рекомендуемая для КИ), признаках интоксикации, специфических для данного вещества, предполагаемых способах введения, профиле фармакологического действия, показаниях и схемах применения препарата в клинике.

Исследования мутагенности новых фармакологических средств и вспомогательных компонентов лекарственных форм проводятся на этапе доклинического изучения и предусматривают оценку способности кандидата в препараты к индукции разных типов мутаций в зародышевых и соматических клетках. С этой целью используют комплекс методов, выполняемых на разных тест-объектах.

Важным разделом этапа доклинических исследований является изучение потенциальной канцерогенной активности нового лекарственного вещества, и этот процесс имеет много общего с методическими принципами изучения канцерогенное™ вообще химических веществ и биологических продуктов. Понятие «канцерогенные соединения» включает в себя все вещества, способные увеличивать в популяции количество опухолей различных локализаций по сравнению с соответствующим контролем.

В процессе доклинических исследований также проводится оптимизация лекарственной формы нового препарата, предварительно разрабатывается режим дозирования препарата, исследуется стабильность и растворимость лекарственной формы, ее биодоступность при поступлении в организм. Решение этих задач наряду с данными по эффективности и безопасности соединения-лидера позволяет рассчитывать на получение в соответствующих регуляторных органах разрешения на переход к следующей фазе разработки лекарственного препарата — клиническим исследованиям.

Клинические исследования (испытания) проводятся с целью проведения оценки терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового лекарственного средства, установление наиболее рациональных доз и разработка схем его применения, сравнение с уже существующими препаратами.

Клинические испытания лекарственных препаратов являются завершающей стадией длительного и трудоемкого процесса их разработки. Клинические испытания лекарственных средств перед их официальным разрешением к медицинскому применению проводятся в четыре этапа, традиционно называемые «фазами клинического испытания».

Первая фаза клинических испытаний (клинико-фармакологические, биомедицинские испытания) — первые испытания на людях нового лекарственного препарата (активного компонента) с его предварительной оценкой. Обычно такие испытания проводятся на небольшой группе (до 100) здоровых добровольцев. Цель заключается в получении предварительных данных по безопасности и переносимости препарата, составлении первичной характеристики фармакодинамических и фармакокинетических свойств препарата у человека, а иногда и в определении первоначальных показателей эффективности при испытаниях на людях.

Если препарат оказался безопасным и хорошо переносимым, клиническое испытание переходит в фазу II. Эта фаза требует включения большего количества испытуемых, но с заболеванием (или состоянием), для лечения (диагностики и/или профилактики) которого активный ингредиент предназначен. Ранние испытания в фазе II часто называют пробными клиническими испытаниями (pilot trials), так как полученные результаты обеспечивают оптимальное планирование более дорогостоящих и обширных испытаний фазы III. Испытания фазы II являются наиболее важным этапом, необходимым для принятия решения о продолжении разработки нового лекарственного препарата.

Если препарат оказался эффективен и безопасен во II фазе, он исследуется в фазе III. Клинические испытания III фазы представляют собой тщательно контролируемые исследования, спланированные для определения безопасности и эффективности лекарственного средства в условиях, приближенных к тем, в которых оно будет использовано в случае его разрешения к медицинскому применению. Обычно исследования имеют сравнительный дизайн по отношению к существующей стандартной терапии (или плацебо при исследовании нового класса препаратов).

По результатам третьего этапа разработчики могут инициировать процесс регистрации нового лекарственного средства в соответствующих регулирующих органах. На этом этапе в требуемом объеме будет собрана информация об эффективности и безопасности соединениякандидата в испытаниях на людях. Кроме того, разработчику необходимо масштабировать производство фармацевтической субстанции и/или лекарственной формы препарата с опытно-промышленного до масштаба промышленного производства с соблюдением всех требований качества производства и сохранением исходных фармакологических свойств соединения-кандидата.

После того как препарат был зарегистрирован по определенным показаниям и становится доступен через розничную сеть проводится фаза IV. Это так называемые постмаркетинговые {post marketing trials) испытания, проводятся на очень большом количестве участников и используются для определения новых режимов приема препарата, выявления новых побочных эффектов и т. д., позволяют получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата. В клинических испытаниях IV фазы изучают или уточняют эффективность и безопасность зарегистрированных препаратов в пределах показаний, в отношении которых разрешено медицинское применение.

В процессе проведения всех фаз клинических испытаний существуют риски, которые могут встречаться также и в рутинной практике. Прежде всего это побочные эффекты от применяемого лекарственного препарата. На ранних фазах исследований (I и II фазы) этот риск выше, чем на поздних фазах (III и IV фазы). Этот риск контролируется путём активного и тщательного сбора данных обо всех неблагоприятных явлениях, а также независимыми промежуточными анализами эффективности и безопасности. Если промежуточный анализ выявит повышенный риск для участников исследования, то исследование прекращается, а вес участники переводятся на доступные альтернативные методы лечения.

Лекарственные препараты являются одними из самых высокорегулируемых продуктов в мире, и это регулирование проводится в теченис всего периода развития препарата, от момента открытия молекулы до маркетинговых исследований нового лекарственного средства и распространения зарегистрированного препарата через сбытовую сеть. В результате многоэтапное™, большой длительности процесса разработки и зарегулированное™ всех этапов разработки сам процесс становится сложным и дорогим.

Вполне понятно, что процесс регулирования от ранних стадий разработки сосдинсния-лидсра в доклинических исследованиях до завершающих стадий клинических испытаний призван минимизировать риски и затраты государственных служб, связанные с разработкой нового лекарственного препарата и его размещением на рынке в качестве продукта. Кроме того, конечной целью государственных регуляторов является забота о здоровье человека.

В этой связи одними из приоритетных задач фарминдустрии становятся сокращение сроков, стоимости и рисков, связанных с разработкой лекарств. Задача маркетологов в этой ситуации заключается в постоянном мониторинге процесса разработки и внедрения на рынок новых лекарственных препаратов с использованием доступных методических инструментов и постоянном контроле соответствия стратегии разработки препарата и ожиданиям в плане роста доходов и прибыли фармацевтической компании.

Иными словами, задачей менеджмента является управление новыми знаниями о препарате таким образом, чтобы сделать эффективными дальнейшие финансовые и временные затраты.

Трудности в развитии проекта по разработке лекарственного препарата могут возникнуть уже в том случае, если исследовательские программы плохо проработаны, не соответствуют маркетинговой стратегии и ожиданиям в плане роста доходов и прибыли. С момента начала реализации исследовательского проекта менеджмент должен поставить перед маркетологами задачи выявления следующих важных элементов проекта:

• 1. Содержание и результаты доклинических исследований и как они соотносятся с фармакоэпидемиологическими данными.
• 2. Планирование предстоящих клинических испытаний и ожидаемые характеристики продукта.
• 3. Режим дозирования, удобство применения разрабатываемой лекарственной формы, ее характеристики.
• 4. Календарные сроки для подачи заявки на регистрацию лекарственного средства в регулирующие органы.

Ведущее требование к менеджменту маркетинговых исследований по управлению проектом разработки и запуска нового препарата — это четкая постановка задач и определение временных рамок, необходимых на его регистрацию. Любое сокращение этих временных границ даст реальные преимущества с точки зрения рентабельности. Хотя важным итогом этого процесса является регистрация лекарственного препарата, важны и другие этапы всего проекта, такие как доклинические исследования и взаимодействие с регулирующими органами.

Успешное развитие проекта по разработке и выведению на рынок нового лекарственного препарата свидетельствует в конечном итоге об успешном переводе результатов фундаментальных и прикладных исследований новой молекулы в финансовые инвестиции, которые несут выгоду всем заинтересованным сторонам, от инвестора до конечного потребителя. Для того чтобы проект стал успешным, маркетологам и разработчикам необходимо ясно представлять нужды потребителя, что должно быть всесторонне представлено в спецификациях разрабатываемого продукта — лекарственного препарата.

Основная задача менеджмента в маркетинговых исследованиях нового продукта состоит в определении наиболее полного спектра характеристик нового лекарственного препарата, удовлетворяющего всем требованиям потенциального потребителя. Менеджмент в маркетинговых исследованиях, основываясь на знаниях всех этапов разработки внедрения новых препаратов, может и должен оказывать квалифицированное влияние на исследовательскую деятельность при разработке новых лекарственных средств, поддерживать существующие продукты путем расширения показаний к применению, предлагать новые формы выпуска и т. и. Важное значение для фармацевтических компаний имеют проекты, предназначенные для продления жизненного цикла существующих на рынке медицинских продуктов.

• [1] Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. -М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.
• [2] Там же.