Распределение лекарственных веществ

После того как лекарство абсорбировалось оно вступает в фазу распределения.

Как только лекарство попадает в сосудистое русло, то оно распределяется с кровотоком по всему организму, пропорционально величине кровотока, но в конечном итоге достигается равновесие между содержанием лекарства в крови и тканях.

Основным результатом распределения является поступление лекарства на место своего действия (в биофазу), где оно связывается со специфическими клеточными рецепторами. Большинство лекарственных средств неравномерно (избирательно) распределяются в зависимости от физико-химических свойств, от которых зависит их прохождение через клеточные мембраны, а также от сродства к определенным тканевым структурам. Чтобы достичь биофазы, небольшим молекулам достаточно быть растворимыми в воде. Для более крупных молекул условием проникновения через клеточные мембраны является жирорастворимость.

Основным фармакокинетическим показателем распределения является объем распределения лекарственного средства. Зная дозу введенного препарата и его концентрацию в плазме, легко подсчитать объем, в котором он распределится. Это и будет объем распределения. Объем распределения альбумина составляет 3 литра. Это нормальный объем плазмы, так как это вещество не выходит за пределы сосудистого русла и не связываются с тканями. Поэтому эти вещества используются в клинической практике для определения ОЦП (ОЦК). Объем распределения инсулина составляет 15 литров. Он выходит в интерстиций, но не связывается в тканях и используется для определения объема внеклеточной жидкости. С подавляющим большинством ЛС дело обстоит значительно сложнее, так как их концентрация в плазме снижается не только, а часто не столько, в связи с распределением, но главным образом в результате связывания препарата в тканях. Объем распределения амитриптилина составляет 100 л (!), что невозможно, и поэтому обычно говорят о кажущемся или гипотетическом объеме распределения. Когда объем распределения лекарственных средств большой, то это свидетельствует о связываниях его в тканях. Значение гипотетического объема распределения производится для подбора «нагрузочной дозы», необходимой для достижения эффективной концентрации препарата в крови.

В связи с тем, что системное действие препарата развивается только после его попадания в кровоток, то в фармакологии используется термин «биодоступность». Он отражает в процентах количество неизмененного вещества в плазме крови относительно введенной дозы препарата. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается за 100%. При энтеральном введении биодоступность широко варьирует в зависимости от потерь вещества при всасывании его в желудочно-кишечный тракт и разрушении при первом прохождении через печень и всегда ниже 100%.

Связывание с белком Поступившее в кровь вещество в той или иной степени связывается с белками, преимущественно с альбумином, что влияет как на фармакодинамику, так и на фармакокинетику. Только несвязанная часть препарата способна оказывать фармакологический эффект и проникать в клетки. Комплекс «лекарство+белок» не может проникать в клетки и оказывать фармакологические эффекты, но представляет собой депо препарата, из которого лекарственное вещество освобождается по мере того, как выводится, и метаболизируется свободная фракция препарата. Связывание лекарства с белком альбумин, гликопротеиды, липопротеины) предупреждает резкие колебания концентрации свободного вещества в крови, а также замедляет его выведение почками, так как связанные с белком вещества не фильтруются почками.

Степень связывания с белком у различных лекарственных средств может резко варьировать от нескольких процентов до почти 100%. При увеличении концентрации белков в крови больше связывается лекарственного вещества, и, соответственно, лекарственный эффект ослабляется. Напротив, при гипопротеинемии снижается связывание, и фракция свободного вещества возрастает, что ведет к увеличению фармакологического эффекта и может потребовать снижение дозы. При некоторых заболеваниях (например, при почечной недостаточности) снижается способность белка к связыванию, и соответственно, увеличивается свободная фракция. По мере насыщения белка способность его связываться с лекарственными средствами снижается. Ряд тканевых белков связывают определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает йод, а костная ткань накапливает тетрациклин.

Биотрансформация лекарственных средств (лекарственный метаболизм) Лекарственное вещество, какой бы структурой оно не обладало, неизбежно встречает в организме соответствующий фермент, переводящий его в состояние, удобное для использования в качестве энергетического или пластического материала, или в состояние, удобное для выведения из организма.

Большинство лекарственных веществ являются чужеродными веществами для организма или ксенобиотиками. Они распознаются и подвергаются биотрансформации, а затем и элиминации.

Большинство лекарств жирорастворимы, поэтому они не могут экскретироваться в неизменном виде с мочой или желчью. Они должны подвергаться биотрансформации или метаболизму. Главной целью метаболизма является превращение лекарств и их метаболитов в более водорастворимые соединения, так чтобы они могли экстретироваться почками. Метаболизм лекарств в основном осуществляется в печени, в меньшей степени в других внутренних органах.

Система биотрансформации состоят из ряда ферментативных систем, расположенных внутриклеточно и внеклеточно.

Метаболизм лекарственных средств классифицируется по принципу химических реакций, лежащих в основе химических превращений данного соединения. В основе 1 фазы биотрансформации лежат несинтетические реакции, а в основе 2 фазы — синтетические. К несинтетическим реакциям относятся процессы окисления, восстановления и гидролиза. В результате этих реакций увеличивается гидрофильность соединений, т. е. растворимость в воде, и, соответственно, облегчается их выведение почками, а также вступление в реакции II фазы. Наиболее важной энзимной системой 1-ой фазы метаболизма является цитохромная. Она катализирует реакции окисления многих лекарств.

В основе второго типа реакций — синтетических — лежат конъюгация (соединение) лекарственных средств с эндогенными субстратами (аминокислоты, глюкуроновая кислота, сульфат, метильные группы, вода). Наиболее важной рекцией II типа является соединение с глюкуроновой кислотой. Образующиеся при этом лекарственными метаболиты могут быть фармакологически и токсически активны или неактивны. Иногда даваемые пациенту лекарство не оказывает фармакологического действия, но образующиеся в процессе биотрансформации лекарства оказывают фармакологический эффект. Это так называемые пролекарства. В большинстве случаев реакции II типа ведут к снижению биологической активности и к дальнейшему увеличению способности к экскреции почками в результате повышения растворимости в воде.

Основным органом, в котором происходит метаболизм лекарств, является печень. Все принимаемые внутрь лекарства всасываются слизистой оболочкой кишечника, поступают в воротную вену и оттуда в печень, где часть препарата будет метаболизированны до того, как поступает в системный кровоток. Это явление называется пресистемной элиминацией или эффектом первого прохождения через печень. Степень поглощения лекарства при первом прохождении через печень широко варьирует для различных веществ, иногда приближаясь к 100%. Например, практически весь нитроглицерин, принятый внутрь, разрушается печенью, в связи с чем его приходится принимать сублингвально. Высоко метаболизируются при первом прохождении через печень лидокаин, обзидан и опиоиды.

Энзимы, осуществляющие лекарственный метаболизм, имеются в каждой ткани организма. Некоторые ткани, однако, более активны в метаболизме лекарств, чем другие. По метаболической активности они распределяются следующим образом:

печень желудочно-кишечный тракт почки легкие другие ткани.

Печень является главным органом лекарственного метаболизма. Некоторые лекарства метаболизируются в почках, слизистой ЖКТ или легких.

Некоторые препараты быстро метаболизируются, тогда как другие — медленнее. Скорость метаболизма зависит от многих факторов: химическая структура соединения, количество метаболизирующих энзимов, наличие других лекарств и соединений, которые могут взаимодействовать с лекарством и физиологический статус пациента. Кроме того, многие метаболизирующие энзимные системы находятся под генетическим контролем и генетические вариации приводят к большим различиям в скорости метаболизма одного и того же вещества у разных людей.

Хотя большинство лекарственных метаболитов менее активны, чем родительские соединения, но некоторые лекарства могут превращаться в метаболиты, которые химически активны и спонтанно могут реагировать с клеточными нуклеотидами и белками, вызывая повреждения, карциногенез или мутагенез. Эти, так называемые, реактивные метаболиты могут являться причиной тяжелых токсических эффектов и ограничить пользу лекарств. Например, амидопирин метаболизируется в диметилнитрозоамин, обладающий канцерогенным действием. Поэтому амидопирин (пирамидон) запрещен к применению и снят с производства. Некоторые же лекарственные вещества превращаются в более активные соединения; например, кодеин в морфин, кортизон в гидрокортизон.

Биотрансформация лекарств может быть резко снижена при тяжелых заболеваниях печени, что ведет к усилению и удлинению фармакологического эффекта. Биотрансформация может быть значительно увеличена явлением, которое называется энзимная индукция. Некоторые вещества обладают способностью резко увеличивать синтез определенных энзимов, что приводит к ускорению метаболизма лекарств, которые метаболизируются этим ферментом. В результате длительность действия лекарств снижается. К числу веществ, вызывающих энзимную индукцию, относятся барбитураты и алкоголь. Лекарственный метаболизм широко варьирует у различных людей, что связяно с генетической вариабильностью ферментативных систем, и может явиться причиной различия выраженности фармакологического эффекта и его длительности. Некоторые лекарства наоборот тормозят метаболизм других лекарств. Например, цимитидин является мощным ингибитором окислительного метаболизма лидокаина, нифедипина, теофиллина, варфарина.

Элиминация (выведение) лекарственных средств Лекарственные вещества выводятся из организма или в неизмененном виде, или в большей частью в виде метаболитов. Выведение их осуществляется почками, желудочно-кишечным трактом, легкими. Основной путь экскреции — выведение почками. В элиминации вещества принимают участие фильтрация в клубочках, секреция в проксимальных канальцах. В клубочках осуществляется фильтрация всех несвязных с альбумином лекарств с молекулярной массой менее 5000, в результате чего вещества выходят в первичную мочу. Возможна активная секреция лекарственных веществ в проксимальных канальцах почек, что требует затрат энергии и осуществляется с помощью специальных транспортных ферментных систем. В частности, с помощью канальцевой секреции из организма выделяется пенициллин. Наконец, возможно обратное всасывание (реабсорбция) из ультрафильтрата некоторых веществ, что может привести к поступлению препарата из первичной мочи обратно в кровь. Конечная скорость элиминации почками определяется баллансом между фильтрацией, секрецией и реабсорбцией. Количественно скорость экскреции лекарственного средства определяется так называемым почечным клиренсом. Почечный клиренс числено равен объему плазмы в мл, полностью очищенному от лекарственного средства в единицу времени. Снижение функции почек (почечная недостаточность) уменьшает элиминацию лекарств, приводит к их накоплению (кумуляции) и токсическим эффектам. Нарушение функции почек нарушает элиминацию и может привести к кумуляции и токсическим эффектам.

Печень участвует не только в биотрансформации, но и в выведении лекарственных средств. Некоторые вещества могут диффундировать из гепатоцитов в желчь, а оттуда в кишечник. Другие активно выводятся с помощью соответствующих транспортных систем. Для некоторых антибиотиков печеночный путь выведения является основным. Почечный тип экскреции используется для лечения инфекций мочевых путей некоторыми антибиотиками (аминогликозиды, фторхинолоны).

Митохондриальные субстраты обладают самостоятельным гепатопротекторным и нефропротекторным действием поэтому снижают ксенобиотическую нагрузку лекарств на эти органы при интенсивной фармакотерапии. Регулирующее действие янтарной кислоты на энергетический обмен гепатоцитов или клеточных элементов нефрона способствует оптимизации биотрансформации и элиминации многих лекарственных средств.

Ряд лекарственных препаратов выделяются через желудочно-кишечный тракт. С фекалиями выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике, вещества, экстретируемые с желчью, и, наконец, то, что выделяется самой стенкой кишечника. Некоторые лекарства, выводимые с желчью, гидролизуются в ЖКТ, а затем реабсорбируются, вновь поступая в кровь. Это так называемая энтеро-печеночная циркуляция (опиоиды). Она может иметь клиническое значение.

Летучие и ингаляционные вещества выделяются легкими. Это главным образом ингаляционные анестетики и, отчасти, этиловый спирт. Их выведение зависит от объема вентиляции.

Применение лекарственных средств у кормящей женщины ведет к диффузии этих веществ в молоко. Это не имеет фармакокинетического значения и не является существенным путем экскреции, но они попадают в организм ребенка с молоком матери и могут оказать действие. Чаще всего это может вызвать аллергические реакции, но возможны и фармакологические эффекты, и существует ряд лекарственных препаратов, применение которых невозможно у кормящей матери.

Интегральным фармакологическим показателем выведения и биотрансформации является период полужизни или полувыведения (Т ½). Он означает время, в течение которого содержание лекарства в крови снижается на 50%. Значение этого параметра необходимо для дозирования вещества. Как правило, повторное введение становится необходимым, когда выводится 50% препарата.

Повторное введение препарата Повторное или непрерывное назначение препаратов может приводить к усилению их эффекта, к его снижению, а также к развитию лекарственной зависимости.

Усиление эффекта может быть следствием накопления (кумуляции) самого вещества или его эффектов. Кумуляция развивается при повторном назначении медленно элиминируемых веществ. Кумуляция имеет терапевтическое и токсическое значение. Она необходима для достижения лечебного эффекта сердечных гликозидов, антибиотиков, противотуберкулезных средств. Так, повторное назначение сердечного гликозида приводит к накоплению препарата в организме и достижению терапевтической дозы, необходимой для улучшения сократимости сердца. Однако накопление в организме избытка лекарства может привести к интоксикации. Особенно легко кумуляция достигается при недостаточности функции печени или почек, когда нарушается метаболизм и элиминация лекарственных средств.

Ослабление эффектов лекарственных веществ при повторном их применении называется в фармакологии десенситизацией (привыканием, толерантностью). Острая форма толерантности, развивающаяся в пределах от нескольких минут до 1 суток носит название тахифилаксии. Очень быстро тахифилаксия развивается к эффекту эфедрина — уже второе его введение дает меньшее повышение артериального давления, чем первое.

Значительно чаще толерантность к веществам развивается постепенно. При этом в процессе привыкания снижается как основной, так и побочные эффекты. Наиболее частым механизмом развития толерантности является активизация микросомальных ферментов печени, в результате чего ускоряется метаболизм препарата, и, соответственно, снижается эффект.

При повторном введении некоторых лекарственных веществ возможна лекарственная зависимость. Под лекарственной зависимостью понимают потребность в повторных приемах препарата для того, чтобы воспроизвести его воздействие на психику или избежать симптомов, связанных с прекращением приема этого вещества (синдром отмены). Лекарственная зависимость может быть психической и физической.

Психическая зависимость характеризуется субъективной потребностью в повторном приеме для воспроизведения эйфории, повышения настроения и положительных эмоций, вызываемых этими веществами.

Физическая зависимость характеризуется крайне неприятными для больного явлениями абстиненции и лишь повторный прием соответствующего препарата снимает симптомы абстиненции. Если при психической зависимости, упрощенно говоря, человек принимает вещество для получения удовольствия, то при физической зависимости человек вынужден принимать вещество для снятия крайне тягостных симптомов абстиненции. Лекарственные вещества, способные вызвать лекарственную зависимость, находятся под контролем, и отпуск их сопряжен с рядом ограничений. Частным видом лекарственной зависимости является наркомания и токсикомания. Толерантность, психическая и физическая зависимость развиваются параллельно.

Взаимодействие лекарственных средств В клинической практике широко используются комбинации лекарственных средств. До 40% стационарных больных получают параллельно 6 и более лекарственных препаратов. Между препаратами возможно взаимодействие, которое может привести к изменению фармакологического эффекта, его увеличению или уменьшению одного или обоих лекарств. В зависимости от конечного результата это взаимодействие может оказаться полезным или вредным (желательным или нежелательным). Различают 2 вида фармакологического взаимодействия — синергидное и антагонистическое. Под синергидным понимается такое взаимодействие лекарственных средств, которое приводит к большему фармакологическому эффекту, чем действие каждого из лекарственных средств по отдельности. Возрастание силы фармакологического действия в ряде случаев может быть полезным. Так, широко используется синергизм в действии антибиотиков, а также антигипертензионных препаратов. В других случаях синергизм может привести к увеличению побочных эффектов. Различают следующие виды синергизма: сенситизацию, суммацию, аддитивное действие и потенцирование.

Сенситизирующее действие. Характеризуется тем, что один препарат, различающийся по механизму действия, усиливает действие другого.

Например, инсулин и глюкоза увеличивают проникновение калия в клетки.

Аддитивное действие. Характеризуются тем, что фармакологический эффект комбинации больше, чем действие каждого из препаратов, но меньше их суммы (например, сочетание назначения двух мочегонных фуросемида и тиазидов, -адреностимуляторов и теофиллина при бронхиальной астме.

Суммация. Характеризуется тем, что эффект комбинации равен сумме эффектов каждого из них.

Потенцирование. Характеризуется тем, что конечный эффект больше суммы эффектов каждого компонента комбинации.

Под антаганизмом понимают такое взаимодействие лекарственных средств, которое приводит к ослаблению или блокированию части или всех фармакологических эффектов одного из лекарственных препаратов.

Антагонизм также в ряде случаев может оказаться полезным. Например, назначая прозерин, мы добавляем к нему атропин, что позволяет блокировать нежелательные М-холиномиметические эффекты прозерина.

Взаимодействие лекарственных средств различается на:

• 1. фармацевтическое;
• 2. фармакокинетическое;
• 3. фармакодинамическое.

Фармацевтическое взаимодействие происходит в результате химических или физических реакций между лекарственными средствами при совместном их применении до введения в организм (в шприце, капельнице), что приводит к образованию осадка, изменению растворимости, иногда разрушению лекарства и утрате фармакологических свойств.

Фармакокинетическое взаимодействие имеет место тогда, когда одно лекарство изменяет концентрацию в плазме другого путем изменения его всасывания, распределения, связывания с белками, метаболизма и выведения. Результатом фармакокинетического взаимодействия является изменение концентрации лекарственного средства, воздействующего на специфические рецепторы и соответственно выраженности фармакологического эффекта.

Фармакодинамическое взаимодействие происходит на этапе взаимодействия лекарственных средств с рецепторами. Классическим примером такого взаимодействия является конкурентный антагонизм между агонистами и антагонистами адренергических и холинергических рецепторов. В клинической практике широко используется антагонизм между М-холиномиметиками (прозерин) и холинолитиком атропином.

Лекарственная терапия во время беременности фармакодинамика лекарственный препарат терапия Лекарства могут угрожать матери, плоду или обоим. В общем мать более чувствительна к токсическим эффектам лекарств, чем ребенок.

До 90% беременных женщин во время беременности принимает по крайней мере 1 лекарственный препарат, в среднем — 4 лекарства, а если учитывать самолечение, то в среднем во время беременности женщина принимает 9 наименований препарата. Они могут оказывать неблагоприятное действие на формирование женских и мужских половых клеток. Вероятность повреждения мужских половых клеток значительно меньше, но она известна в отношении алкоголя, курения, кофеина и наркотических анальгетиков. Вероятность повреждения женских половых клеток — яйцеклеток, значительно выше, причем это может произойти за долго до развития беременности, поскольку между образованием и оплодотворением яйцеклетки проходит значительный промежуток времени. Необходимость учета влияния лекарства на зародыш и плод стала особенно очевидна после «талидомидной трагедии». В 1962 году на фармацевтические рынки Западной Европы было выпущено новое снотворное талидомид, прием которого беременными женщинами приводил к развитию детей с разнообразными пороками развития конечностей (в основном, с фокомиэлией и амелией). После этой трагедии было введено обязательное изучение тератогенного эффекта у каждого нового лекарства.

Лекарства могут нарушать эмбриогенез, воздействуя на половые клетки еще до их слияния, вызывая хромосомные аномалии, генные мутации, появление доминантных леталей. Во многом в связи с лекарственной терапией отмечается рост врожденных уродств. У нас в стране за последние 25 лет число врожденных дефектов удвоилось. Результатом неблагоприятного действия лекарственных средств у беременной могут быть выкидыш, преждевременные роды, пороки развития, смерть плода или новорожденного. Известны случаи отдаленных последствий приема лекарств беременными, выходящие за пределы детского возраста.

Возраст эмбриона к моменту лекарственного взаимодействия имеет решающее значение для реакции на препарат. Выделяют так называемый критический период эмбриогенеза (первые 56 дней беременности), когда наиболее опасно взаимодействие лекарства и эмбриона. К сожалению, женщина в это время может не знать о беременности и не принять меры для защиты будущего ребенка от лекарственного воздействия.

Лекарства, применяемые беременной женщиной, могут оказывать 3 типа неблагоприятного воздействия на плод и ребенка: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое.

Эмбриотоксическое действие. Оно может возникнуть в первые 3 недели после оплодотворения и заключаться в воздействии на оплодотворенную яйцеклетку, находящуюся в просвете фаллопиевых труб или полости матки до имплантации. Как правило, эмбриотоксический эффект ведет к гибели бластоцита. Такой эффект оказывают гормональные препараты (эстрогены), антиметаболиты, ингибиторы синтеза белка, а также вещества общетоксического действия.

Тератогенное действие. Оно заключается в способности нарушать нормальное развитие эмбриона и вызывать появление различных аномалий развития. Этот эффект обычно наблюдается в период наиболее интенсивной дифференцировки тканей между 3 и 8-ой неделями беременности (с 21 по 56 день), что может привести к аномалиям развития внутренних органов или уродствам. Тератогенное действие зависит от ряда обстоятельств:

• 1. Наиболее тяжелые пороки, несовместимые с жизнью, возникают от повреждающего воздействия на ранних этапах эмбриогенеза (первые 56 дней). Они заключаются в грубых нарушениях развития головного мозга, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. В конце эмбрионального периода тератогенное вещество может вызвать менее тяжелые пороки, часто совместимые с жизнью (пороки сердца, конечностей, половой сферы), но оно делают человека инвалидом. После 8 гестационных недель, когда в основном закончена дифференцировка органов и тканей, но продолжается развитие центральной нервной системы, репродуктивного тракта, не заращение верхней губы и нёба прием женщиной тератогенного вещества вызывает малые морфологические пороки, такие как незаращение верхнего нёба или губы, пороки пальцев рук и репродуктивного тракта.
• 2. Большое значение имеет величина дозы и длительность применения тератогена.
• 3. Тератогенезу способствуют нарушения функции элиминирующих органов, особенно печени и почек.
• 4. Возраст женщины. Чем она старше, тем больше и вероятность повреждения ее яйцеклетки.

Существует группа лекарственных веществ, тератогенность которых доказана и применение которых у беременных женщин недопустимо. К ним относятся: андрогены, анорексические препараты, противоопухолевые, противоэпилептические, антиэстрогены, противомалярийные, непрямые антикоагулянты, прогестагены, стрептомицин, тетрациклин, антиметаболиты (особенно сульфаниламиды в комбинации с триметопримом, такие как бисептол, бактрим), цитостатики, алкоголь.

Очень опасны гормональные противозачаточные средства. Прием их следует прекратить не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности.

Фетотоксическое действие. Оно проявляется после 56 дня и является следствием чрезмерного фармакологического эффекта на плод, а также нежелательных или токсических эффектов. Например, аминогликозиды, применяемые беременной, могут вызвать ототоксическое действие у плода. Антитиреоидные препараты, даваемые матери, могут вызвать гипотиреоз плода и новорожденного. Однако в общем мать более чувствительна к токсическим эффектам, чем плод.

Учитывая вышеизложенное, существует общее правило воздерживаться от применения лекарственных средств у беременной (особенно в критический период эмбриогенеза), если нет абсолютных показаний к их применению.

Лекарственная терапия матери может оказать влияние и в постнатальном периоде через посредство грудного молока кормящей. Все лекарственные препараты в той или иной степени выделяются этим путем. Недопустимым является кормление грудью, если мать получает цитостатические средства, антитиреоидные препараты, наркотические анальгетики, левомицетин, изониазид и некоторые другие.

Кроме воздействия лекарственного средства на плод, необходимо иметь в виду еще один важный аспект — действие лекарств в организме самой беременной, которое может заметно отличаться. Беременность вызывает глубокие изменения функционального состояния организма, что не может не отразиться на фармакодинамике и, особенно, на фармакокинетике препаратов. Объем плазмы и внутриклеточной жидкости к третьему триместру увеличивается на 50%, что увеличивает объем распределения многих препаратов. Увеличивается количество жировой ткани, что увеличивает пространство распределения жирорастворимых лекарственных веществ. Снижение уровня альбумина ведет к увеличению несвязанной фракции препарата. Почечный кровоток удваивается, что увеличивает выведение лекарств почками. Также увеличивается печеночная биотрансформация лекарственных веществ. Поэтому, при использовании лекарственных средств во время беременности, возможны как количественные изменения их эффекта, так и изменения длительности действия.

Лекарственная терапия у детей Организм ребенка отличается от организма взрослого человека не только размерами, но и особенностями функционального состояния и метаболических процессов, что влияет на реакцию организма ребенка на лекарственные средства. Функционально-анатомические различия ребенка от взрослого тем больше, чем меньше возраст ребенка и, соответственно, различия в фармакокинетики и фармакодинамике лекарственных средств.

Всасывание лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта у детей замедленно, так как медленно происходит эвакуация из желудка и удлинено время прохождения по кишечнику. Удлинение времени контакта лекарственного вещества со слизистой ЖКТ создает условия для более полного всасывания. Достаточно полно происходит всасывание при ректальном введении препаратов. У детей раннего возраста из-за малой выраженности жировой ткани не производится подкожное введение препаратов. Хорошо всасываются лекарственные препараты с кожных покровов, так как роговой слой кожи очень тонкий.

Распределение препаратов отличается от взрослых в связи с большим количеством воды и меньшим количеством жировой ткани. Снижено белковое связывание лекарств.

Способность к метаболизму многих препаратов снижена в связи с неполным развитием ферментных систем гепатоцитов. Это удлиняет полупериод жизни препарата в организме. Хорошо известна неспособность новорожденного метаболизировать левомицетин, в связи с чем он не используется в этом возрастном периоде. Только после 1 месяца появляется его способность метаболизировать этот антибиотик.

Почечная функция значительно снижена при рождении из-за низкой клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции. Это ведет к снижению элиминации лекарств, выводимых почками.

Ряд лекарственных препаратов оказывает более сильный эффект на организм ребенка. Особенно это относится к депрессантам ЦНС, таким как морфин, аминазин.

Дозировка лекарства у детей Определение нужного количества препарата, то есть дозы, которая эффективна, но не вредна, является непростой задачей у ребенка. Доза препарата должна соответствовать возрасту, весу и особенностям функционального состояния систем и органов, из которых особенно снижены функция печени и почек. У детей, особенно первых недель и месяцев жизни фармакокинетика и часто эффект лекарств весьма отличаются от более старших детей и взрослых. Ребенок не является просто уменьшением взрослого и поэтому для детей не подходит перерасчет дозы взрослого в зависимости от возраста или веса по коэффициентам и формулам.

Для подбора дозы у ребенка оптимальным считается эмпирический подход. Согласно этому подходу при клиническом изучении препарат опытным путем подбирается оптимальная доза, в зависимости от возраста, в мг/кг или мг/м² поверхности тела. Эти данные имеются в справочниках и фирменных инструкциях к препарату. Если эти данные не доступны из соответствующего источника, то препарат не должен использоваться у ребенка.

Лекарственная терапия у пожилых Переход от среднего к старческому возрасту сопровождается значительными изменениями состава тела и функций, в результате чего изменяется и распределение лекарственных средств и их эффектов. Кроме того, с возрастом повышается частота побочных эффектов, что связано с увеличением числа заболеваний и количества принимаемых средств.

Уменьшение с возрастом массы тела и количества воды в организме может привести к уменьшению распределения водорастворимых препаратов в крови. Увеличение количества жировой ткани ведет к задержке в них жирорастворимых препаратов. Метаболизм ряда лекарственных препаратов в печени снижается, что ведет к удлинению времени их действия.

С возрастом снижается почечная элиминация лекарственных веществ, что увеличивает вероятность кумуляции и токсических эффектов.

Реакция на лекарственные средства с возрастом также изменяется. При этом эффект может либо усиливаться, либо ослабляться. Препараты, действующие на центральную нервную систему, оказывают более сильный эффект у пожилых, но снижается реакция на бета-адреностимуляторы и блокаторы в связи с уменьшением числа соответствующих рецепторов. Снижаются компенсаторные реакции и поэтому антигипертензивные препараты оказывают более выраженный эффект и чаще вызывают ортостатические реакции.

Седативные, опиоиды и нейролептики могут приводить к длительным и чрезмерным эффектам. Поэтому, как правило, дозировка лекарственных препаратов у пожилых должна быть снижена. Число различного рода лекарственных осложнений у пожилых в 7 раз выше, чем у молодых.

Три «золотых» правила назначения лекарств лицам пожилого возраста:

Начинать лечение с небольших доз.

Медленно титровать дозу.

Следить за возможным появлением побочных эффектов.

Побочные лекарственные эффекты.

Побочный эффект — это любое нежелательное или не предполагаемое следствие применения лекарства.

Все лекарства вызывать побочные эффекты. Риск побочных эффектов должен учитываться по сравнению с ожидаемой терапевтической пользой. Частота побочных эффектов составляет 10−15%. Частота выше при множественной лекарственной терапии и у пожилых.

Различают предсказуемые побочные эффекты. Они связаны с фармакологическими свойствами лекарства и представляют увеличенную, но качественно нормальную реакцию на лекарство.

Это самые распространенные побочные эффекты. Они связаны с дозой и наиболее предотвратимы.

Непредсказуемые побочные эффекты. Они связаны с особенностями пациента, а не с известными лекарственными эффектами. Они включают аллергию и идиосинкразию. Они встречаются реже, обычно не связаны с дозой, более опасны и требуют отмены лекарства.

По степени тяжести побочные реакции различают:

Малые — при них лечение не требуется.

Умеренные - при них требуется изменение лекарственной терапии, проводится специфическое лечение и удлиняется время пребывания в больнице.

Тяжелые. - они потенциально жизнеугрожающие, вызывают постоянные повреждения и требуют интенсивной терапии.

Летальные — они прямо или косвенно способствуют смерти больного.

От 10% до 20% больных в больнице имеют побочные реакции. Их делят на дозозависимые и не связанные с дозой. Лекарственные средства, оказывая полезное терапевтическое действие, могут вызывать и нежелательные реакции организма. Согласно определению ВОЗ, побочный эффект определяется как любое нежелательное или вредное действие лекарственного средства. Побочные действия различной степени выраженности могут возникать при приеме всех лекарственных препаратов, и могут являться причиной снижения качества жизни больного во время лечения, а в отдельных случаях — приводят к серьезным нарушениям здоровья и могут носить жизнеугрожающий характер.

Нет лекарственных средств, полностью лишенных побочных эффектов. Врач должен быть знаком с ними, вовремя их диагностировать, предупреждать, а в случае появления — и лечить их.

Побочные эффекты лекарственных препаратов часто являются причиной отказа больного от лечения.

Различают следующие типы побочных реакций:

• 1. избыточный фармакологический эффект;
• 2. сопутствующие нежелательные побочные эффекты;
• 3. лекарственная зависимость, синдром отмены;
• 4. аллергические;
• 5. генетические;
• 6. идиосинкразия.

Избыточный фармакологический эффект. Он обусловлен избыточным содержанием препарата в организме вследствие накопления или вследствие передозировки лекарственного средства в результате сниженного выведения или метаболизма. Например, передозировка седативных препаратов ведет к длительному бессознательному состоянию. Передозировка антигипертензионных препаратов ведет к артериальной гипотензии. При передозировке лекарственных средств возможно появление токсических эффектов, не связанных с фармакологическим эффектом. Такого рода эффекты обычно носят органотропный характер и проявляются нарушениями со стороны почек, печени или крови. Так, например, передозировка антибиотиков из группы аминогликозидов ведет к нефротоксичности или ототоксичности. Предрасполагает к развитию органных токсических эффектов заболевание данного органа, а также назначение двух препаратов с однонаправленным токсическим действием, а также нарушение биотрансформации и элиминации.

Митохондриальные субстраты, янтарная, глутаминовая, яблочная кислоты в составе лекарственных средств, способны нормализовать процессы биотрансформации и элиминации лекарств при нарушениях функции печени и почек.

Сопутствующие нежелательные побочные эффекты. Они обусловлены введением лекарственного вещества в терапевтических дозах и обусловлены влиянием на однотипные рецепторы по всему организму. Практически каждый лекарственный препарат наряду с основным лечебным эффектом имеет сопутствующие эффекты, которые не нужны для лечения данного заболевания, но являются неизбежным приложением к основному действию. Например, использование при анафилактических кожных реакциях димедрола неизбежно сопровождается седацией и сонливостью в результате действия на ЦНС. Больного необходимо предупредить о возможных сопутствующих нежелательных эффектах и часто такого рода эффекты являются той ценой, которую платит больной за лечение.

Лекарственная зависимость. Она характеризуется потребностью в повторении приема лекарственных средств. Различают психическую зависимость, при которой прием препарата используется для получения приятных ощущений, связанных с повышением настроения. Постепенно психическая зависимость переходит в физическую, при которой прием препарата необходим для снятия крайне неприятных симптомов абстиненции. Наиболее часто психическая и физическая зависимость развивается к алкоголю, снотворным и наркотическим анальгетикам.

Другой формой лекарственной зависимости является синдром отмены. Резкая отмена препарата может вызвать значительное повышение функций, ранее подавляемых лекарственным препаратом. Так, быстрая отмена антиангинальных препаратов (нитраты, бета-блокаторы) ведет к приступу стенокардии. Поэтому производится постепенная отмена большинства лекарственных препаратов.

Генетически обусловленные побочные эффекты. Повседневная практика показывает, что эффект одного и того же лекарственного средства неодинаков у различных людей. Эти различия могут быть обусловлены генетическими факторами.

Фармакогенетика — раздел фармакологии, изучающий генетически обусловленные реакции на лекарственные средства.

Фармакогенетический эффект лекарств реализуется через посредство врожденных нарушений ферментативных систем, осуществляющих метаболизм лекарств.

В зависимости от характера расстройства снижена скорость синтеза определенного фермента, либо синтезируется атипичный фермент, не оказывающий необходимого действия.

Имеется много примеров генетически зависимой вариации в действии лекарственных препаратов у человека.

Варианты холинэстеразы. Мышечный релаксант суцинилхолин обычно разрушается холинэстеразой плазмы в течение 5 минут. При наличии атипичной холинэстеразы способность разрушать мышечный релаксант резко снижается, и длительность действия может достигать 1 часа. Это заболевание относится к числу наследуемых и встречается с частотой 1:20 000.

Злокачественная гипертермия. Представляет собой врожденную миопатию, которая проявляется развитием гиперметаболизма в ответ на воздействие некоторых препаратов (фторотан, сукцинилхолин). Развивается тяжелое состояние с резким повышением температуры, представляющее угрозу для жизни.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Недостаточность этого фермента в эритроцитах также носит врожденный характер и сопровождается развитием гемолиза под воздействием некоторых лекарств (нестероидные противовоспалительные средства, антималярийные препараты).

Важное практическое значение в лечении туберкулеза имеет активность ацетилтрансферазы. Лица с высокой активностью ацетилтрансферазы (быстрые ацетиляторы) легко разрушают изониазид, и обычная доза препарата может оказаться недостаточной для достижения антибактериального эффекта. При низкой активности ацетилтрансферазы (медленные ацетиляторы) обычная доза изониазида может оказаться чрезмерной и привести к токсическим эффектам. Поэтому при лечении туберкулеза необходимо учитывать активность ацетилтрансферазы.

Аллергические лекарственные реакции. Аллергическими называют реакции, в основе которых лежит выделение медиаторов аллергии. Большинство лекарственных препаратов являются слабыми аллергенами. Ряд лекарств, соединяясь с белками организма, образуют гаптены, обладающие свойствами антигена. Некоторые лекарственные вещества обладают гистаминогенным действием, то есть без участия антигена и антитела способны прямо вызывать выделение медиаторов аллергии тучными клетками. Эти реакции часто непредсказуемы и не связаны с дозой. Особенно велика частота анафилактических реакций на лекарственные препараты биологического происхождения (антибиотики, вакцины, сыворотки, ферментные препараты). Лекарственный анамнез позволяет выявить имеющуюся гиперчувствительность. При развитии аллергической реакции, препарат, вызывающий ее, должен быть отменен.

Идиосинкразия. Она представляет редкую необычную и повреждающую реакцию в ответ на лекарственное вещество. Идиосинкразия может быть врожденной (генетически детермированной) или приобретенной в результате перенесенного заболевания или имеющегося заболевания.

Идиосинкратический эффект может проявляться развитием злокачественных опухолей или тяжелых заболеваний в результате лекарственного лечения.

Например:

• 1). иммуносупрессивные препараты могут вызвать лимфоидные опухоли;
• 2). внутримышечное введение препарата железа иногда ведет к развитию саркомы на месте инъекции;
• 3). длительное злоупотребление анальгетиками (амидопирин, анальгин) может привести к развитию рака мочевого пузыря,
• 4). апластическая анемия в ответ на левомицетин.

Поэтому решение применять лекарство всегда связано с определенным риском побочных реакций и осложнений. В каждом конкретном случае польза от препарата должна превышать вероятный риск.

Знакомство с вопросами общей фармакологии позволяет более рационально использовать лекарства, достигать максимального терапевтического эффекта и минимальных побочных и токсических эффектов.

Стоимость лекарств Это важный фактор, влияющий на лекарственное лечение.

Лекарства стоят дорого. Стоимость создания и внедрения нового лекарства составляет несколько миллиардов долларов. Самое дорогое — клинические испытания, предшествующие разрешению лекарства для применения. Отсюда стоимость лекарств, которая, к сожалению, непрерывно растет. Но разве болезнь ничего не стоит больному? Если исходить из того, что здоровье является наивысшей ценностью, то затраты на сохранение здоровья с помощью лекарств не должны считаться чрезмерными. Каждый пациент должен сам принимать решения, что дороже — лечиться или болеть?

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАБОТА

Опыт1. Местное действие лекарственных веществ.

У кролика определяют роговичный рефлекс. В правый глаз закапывают 2 капли 1% раствора дикаина. Через 10 мин определяют роговичный рефлекс на обоих глазах.

Результаты. Выводы. Практические рекомендации.

Опыт 2. Резорбтивное действие лекарственных веществ.

Одной лягушке в спинной лимфатический мешок вводят 1 мл 2% раствора барбитала натрия, другой — 0,4 мл этого же препарата. Наблюдают за их состоянием.

Результаты. Выводы. Практические рекомендации.

Опыт 3. Значение путей введения лекарственных веществ.

Двум лягушкам одинаковой массы вводят по 3 мл 25% раствора магния сульфата: одной — внутрь, другой — подкожно.

Результаты. Выводы. Практические рекомендации.

Опыт 4. Антагонизм лекарственных веществ.

Кролику вносят в глаз 1−2 капли 1% раствора пилокарпина гидрохлорида, в другой — такое же количество 1% раствора атропина сульфата. Наблюдают за зрачками.

Результаты. Выводы. Практические рекомендации.

Решите фармакологические задачи:

• 1. Определить направление интенсивной пассивной диффузии лекарственных веществ основного и кислого характера в зависимости от рН среды по сторонам мембраны (на примере слизистой желудка). Дать сравнительную оценку транспорта ионизированных и неионизированных молекул.
• 2. Назовите явления, возникающие при повторном введении лекарств.
• 1. 2. 3. 4. 5.
• 3. Укажите основные признаки лекарственной зависимости. 1. Непреодолимое стремление к повторному приему вещества. 2. Понижение чувствительности организма к веществу. 3. Абстиненция. 4. Эйфория после приема вещества. 5. Дисфория после приема вещества. 6. Синдром отмены.
• 4. В каком диапазоне доз проявляются побочные эффекты? 1. В терапевтических дозах. 2. В токсических дозах. 3. Во всем диапазоне доз.
• 5. Каким термином обозначается действие лекарственных средств во время беременности, приводящее к врожденным уродствам? 1. Мутагенное действие. 2. Эмбриотоксическое действие. 3. Канцерогенное действие. 4. Тератогенное действие.
• 6. Группа больных в течение 2 недель получала новое гипотензивное средство, в результате артериальное давление снизилось на 40%. Вторая группа больных гипертонической болезнью той же стадии (контрольная) получала плацебо, артериальное давление снизилось на 15%. Определить эффективность нового гипотензивного средства.
• 7. Определить название явления. Объяснить возможные причины, лежащие в основе явления. Деполяризующий миорелаксант дитилин в обычных условиях у большинства людей при внутривенном введении вызывает кратковременное (10 минут) расслабление скелетной мускулатуры. Однако в некоторых случаях у определенной группы лиц в ответ на введение обычных терапевтических доз препарата наблюдается длительная остановка дыхания.
• 8. Как называется наблюдаемая реакция организма на повторное введение лекарственного вещества? При введении одного и того же вещества с интервалом 10 минут реакция организма постепенно ослабляется до полного исчезновения. Возможные механизмы развития наблюдаемого эффекта.
• 9. Как называется наблюдаемое явление? При ежедневном введении препарата в организм первичный эффект постепенно ослабляется до полного его исчезновения (примерно через 2−3 недели):
  • а).возможные механизмы наблюдаемого явления?
  • б).отрицательные последствия возникновения наблюдаемой реакции?
  • в).назвать меры профилактики и преодоления наблюдаемого явления.

Вопросы для самоконтроля:

Фармакодинамика (определение). Понятие о специфических рецепторах, агонистах и антагонистах. Виды действия лекарственных средств.

Виды фармакотерапии. Номенклатура лекарств. Рецептурные и безрецептурные лекарства. Значение самолечения.

Типовые механизмы действия лекарственных веществ. Понятие о рецепторах и лигандах. Стереоселективность.

Понятие о дозе ЛВ. Виды доз. Зависимость эффекта от дозы. Широта терапевтического действия.

Пути введения ЛВ. Характеристика, особенности, достоинства, недостатки.

Фармакокинетика (определение). Всасывание ЛВ. Механизмы абсорбции на примерах разных ЛВ.

Распределение ЛВ. Понятие о биофазе. Объем распределения. Депонирование ЛВ.

Биотрансформация ЛВ. Механизмы, значение для клинической практики.

Элиминация ЛВ. Механизмы, значение для клинической практики.

Фармакологические эффекты, возникающие при повторном введении ЛВ.

Фармакологические эффекты, связанные с взаимодействием ЛВ.

Особенности фармакотерапии во время беременности.

Особенности фармакотерапии у детей.

Особенности фармакотерапии у пожилых людей.

Побочное и токсическое действие ЛВ. Осложнения лекарственной терапии.

Размещено на Allbest.ru