Нежелательные явления клинических исследований

Нежелательное явление (adverse event) любое неблагоприятное изменение в медицинском состоянии пациента или субъекта клинического исследования, получающего фармацевтический продукт независимо от причинной связи с этим лечением.

Таким образом, нежелательное явление это:

• · (а) непреднамеренное появление неблагоприятного объективного или субъективного симптома;
• · (б) появление аномальных значений лабораторных анализов (как разновидность объективных симптомов);
• · (в) появление сопутствующего заболевания или утяжеление его течения. Следует подчеркнуть, что регистрации в клинических исследованиях подлежат абсолютно все неблагоприятные изменения в медицинском состоянии пациента, несмотря на то, что, на первый взгляд, они не имеют никакой связи с приемом исследуемого препарата.

Дело в том, что сведения о некоторых редко встречающихся реакциях на препарат можно получить, только тщательно проанализировав массу сообщений о медицинском состоянии большого числа пациентов, принимавших интересующее лекарственное средство. Например, на рубеже 7080х гг. ХХ в. на рынок вышел новый антибиотик из группы фторхинолонов. В течение первого года продаж препарата было отмечено, что у принимающих его пациентов увеличивается частота травм, особенно в быту. Казалось бы, какая может быть связь между падением на лестнице и приемом антибиотика? Если бы все врачи рассуждали таким образом и не сообщали о подобных случаях в официальные инстанции, препарат, может быть, до сих пор продолжал бы оставаться на рынке.

Оказалось, что лекарство вызывает кратковременную преходящую гипогликемию с быстрой потерей сознания, которая сопровождалась падениями или вела к другим травматичным обстоятельствам. Из-за небольшой частоты встречаемости обнаружить явление клинически на стадии исследований не удавалось, как не получилось и определить его лабораторно вследствие кратко временности периода гипогликемии. Для любого препарата существует отношение «риск/польза», и определение этого отношения, по сути, является основной задачей научных исследований лекарства. Риск определяется частотой возникновения нежелательных лекарственных реакций, присущих данному препарату, и их тяжестью. Чем тяжелее нежелательная лекарственная реакция, тем меньше частота ее возникновения, которую можно признать допустимой.

Например, сухость во рту в 1 из 100 случаев — это одно, а один отек Квинке на 100 пациентов — совсем другое. Риск взвешивается по отношению к пользе от применения лекарства, которая, в свою очередь, оценивается на основании эффективности лечения и серьезности заболевания. Три случая прогрессирующей алопеции на 100 терапевтических курсов вряд ли приемлемы для препарата, предназначенного для лечения гастроэзофагального рефлюкса, однако, может быть, допустимы для эффективного онкологического средства. Руководитель медицинской службы Великобритании сэр Кеннет Калман в 1996 г. предложил следующую классификацию риска возникновения нежелательной лекарственной реакции:

• — «ничтожный» — менее 1 на 1 млн., как, например, риск быть пораженным молнией;
• — «минимальный» — риск от 1 на 1 млн. до 1 на 100 тыс., как, например, риск попасть в железнодорожную катастрофу;
• — «очень низкий» между 1 на 100 тыс. и 1 на 10 тыс. (риск получить смертельную травму при игре в футбол);
• — «низкий» — между 1 на 10 тыс. и 1 на 1 тыс. (риск умереть от гриппа);
• — «умеренный» между 1 на 1 тыс. и 1 на 100 (сопоставим с риском смерти курильщика, выкуривающего 10 сигарет в день);
• — «высокий» выше 1 на 100 (риск заразиться корью или ветряной оспой при контакте с больным).

Появление неблагоприятных симптомов должно быть непреднамеренным. Например, раньше для лечения некоторых инфекционных заболеваний применяли препараты, вызывающие быстрое и существенное повышение температуры тела (гипертермию). В обычной медицинской практике гипертермия, без сомнения, была бы отнесена к нежелательному явлению, однако при использовании пирогенных веществ ее развитие является преднамеренным.

В большинстве случаев отклонения в лабораторных показателях относят к нежелательным явлениям, если эти изменения являются клинически значимыми. Для каждого лабораторного показателя должен быть установлен предел этой клинической релевантности, т. е. степень отклонения (например, в 2 раза, на 30% и т. п.). Очень важно, чтобы до включения в клиническое исследование врач исследователь тщательно обследовал пациента и внес в его первичные медицинские документы и индивидуальную регистрационную карту сведения об имеющихся сопутствующих заболеваниях с указанием их тяжести. Если наличие сопутствующего заболевания будет зарегистрировано в ходе исследования, о нем необходимо сообщать как о нежелательном явлении, что исказит в негативную сторону данные о безопасности препарата.

Основными источниками сведений о нежелательных последствиях являются:

• * выявление при физикальном обследовании пациента на приеме у врача;
• * данные лабораторных и инструментальных исследований;
• * расспрос пациента о его самочувствии в период между визитами.

При расспросе пациента не следует использовать закрытые конкретные вопросы типа: «Не было ли у Вас болей в животе с момента нашей предыдущей встречи?». Это приводит к «гипердиагностике» нежелательных явлений. Правильнее обращаться к больному с открытыми общими вопросами, например: «Как Вы себя чувствовали с момента нашей предыдущей встречи?» или «Вас что-нибудь беспокоило после предыдущего визита?».

При этом следует соблюдать определенную тактичность, так как пациент может бояться того, что если он расскажет о происшедшем нежелательном явлении, врач исключит его из исследования и не будет выдавать лекарство, особенно если больной сам чувствует улучшение своего основного заболевания после приема исследуемого препарата: а) новые сведения, появившиеся в первичных медицинских документах пациента с момента предыдущего контакта с исследователем, включая записи (например, дневники), которые ведет сам больной; б) информация, полученная от родственников больного; в) информация от других медицинских работников, к которым обращался пациент. Если в промежутке между визитами в исследовательский центр пациент обращался за медицинской помощью в другое лечебное учреждение, следует приложить максимум усилий для получения полной и достоверной письменной информации из этого лечебного учреждения.

Например, больной может быть госпитализирован для резекции желудка по поводу прободной язвы, а после операции у него наблюдался приступ стенокардии. Об операции он скорее всего сообщит исследователю сам (главное по значимости событие для пациента), а об имевших место вторичных проблемах, возможно, нет, хотя каждое из них может представлять собой такое же серьезное нежелательное явление, как и прободение язвы. Информацию о нежелательном явлении можно внести в форму регистрации нежелательных явлений либо в виде описания отдельных симптомов или синдромов (например, «повышение температуры», «головная боль», «повышенная утомляемость»), либо в виде диагноза (например, «грипп»). Каждый из этих подходов имеет преимущества и недостатки.

С одной стороны, описание большого количества симптомов, каждый из которых расценивается как нежелательное явление, требует времени и разбивает цельную клиническую картину на фрагменты. С другой стороны, указывая только нозологию, можно «замаскировать» неблагоприятное действие препарата. Понятно, что вирусы, а не исследуемый препарат вызывают грипп, однако «головная боль» может являться как симптомом этого гриппа, так и нежелательной лекарственной реакцией. Кроме того, «отек легких» (как состояние) или «одышка» (как симптом этого отека) имеют принципиально разное значение для оценки безопасности лекарственного средства. Виды нежелательных явлений.

• 1. Серьезные нежелательные явления.
• 2. Нежелательные лекарственные реакции.
• 3. Неожиданные нежелательные лекарственные реакции.

Серьезные нежелательные явления (serious adverse events). К серьезным нежелательным явлениям относятся: (а) смерть; (б) состояние, угрожающее жизни; (в) состояние, требующее госпитализации или продолжения текущей госпитализации; (г) состояние, приводящее к стойкой или значительной утрате трудоспособности (дееспособности); (д) появление дефекта развития; (е) другое значимое, с медицинской точки зрения, событие.

Смерть пациента по любой причине (даже, например, насильственная смерть с криминальными мотивами), безусловно, относится к серьезному нежелательному явлению. Клиническая смерть, закончившаяся успешной реанимацией, относится к состояниям, угрожающим жизни. Вообще, к состояниям, угрожающим жизни, относят ситуации, когда действительно имелась непосредственная угроза жизни пациента, которая была устранена соответствующим вмешательством. К таким состояниям можно отнести, например, сильное кровотечение с потерей сознания, которое, не будучи остановленным, привело бы к смерти пациента, или развитие астматического статуса с выраженным удушьем и гипоксией.

В то же время события, которые могли бы при их неблагоприятном развитии привести к угрозе жизни пациента, но не стали развиваться таким образом, не относят к угрожающим жизни состояниям. Например, тяжелая пневмония, если не было непосредственного риска того, что пациент может по гибнуть в ближайшее время, не следует относить к этой категории, несмотря на то, что такое заболевание при неблагоприятной динамике может представлять угрозу жизни. Плановые госпитализации, предполагавшиеся до включения пациента в исследование, также не относят к серьезным нежелательным явлениям. В первичных медицинских документах должна присутствовать запись о том, что такая госпитализация планируется.

К серьезным нежелательным явлениям не относят так же, например, госпитализации для косметических операций. Неоднозначна ситуация с так называемыми госпитализациями (или продлениями пребывания в стационаре) по социальным причинам. Речь идет о ситуациях, когда тяжесть состояния позволяет пациенту получать лечение дома, однако из-за отсутствия соответствующей медицинской помощи больной госпитализируется. Чтобы не относить такую госпитализацию к серьезным нежелательным явлениям, в первичной медицинской документации пациента должно содержаться подробное объяснение причин его помещения в стационар с четким указанием того, что не тяжесть состояния больного явилась основанием для госпитализации. Однако мнение аудиторов и инспекторов на этот счет может не совпадать с мнением врача исследователя, поэтому возможным выходом из такой ситуации может быть все-таки сообщение о серьезном не желательном явлении (госпитализации), но с приведенными выше комментариями.

В этом случае ответственность за то, рассматривать ли такой случай как серьезное нежелательное явление, будет лежать на со ответствующем отделе компании спонсора или на официальных инстанциях. Также неоднозначной может быть и трактовка «значительной» утраты трудо или дееспособности. Значительной утратой трудоспособности может считаться неспособность выполнять свои профессиональные обязанности, что в российской медицинской практике подтверждается выдачей больничного листа. Сложнее с понятием значительной утраты дееспособности. Обычно этот термин применяется для неработающих лиц и подразумевает невозможность выполнять привычные работы по ведению хозяйства или ухаживать за собой. Определить развитие такого состояния можно путем подробного расспроса больного. В подавляющем большинстве клинических исследований запрещено участвовать беременным, а женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции.

Однако если пациентка все-таки забеременеет во время приема исследуемого препарата, необходимо проследить развитие беременности до ее разрешения. Если новорожденный будет страдать дефектом развития, это следует расценить как серьезное нежелательное явление. Под определение серьезного нежелательного явления может попасть любое значимое, с точки зрения врача исследователя, медицинское событие. Данная категория введена для того, чтобы не ограничивать выбор врача узким перечнем формальных определений в многообразии медицинских ситуаций. Поэтому если исследователь считает, что развившееся у пациента состояние заслуживает особого внимания, хотя и не по падает под перечисленные выше критерии серьезного нежелательного явления, он может сообщить о нем как о серьезном нежелательном явлении.

Нежелательная лекарственная реакция (adverse drug reaction) — это все неблагоприятные реакции и непреднамеренные реакции организма на препарат, принятый (введенный) в любой дозе. Причинная связь между препаратом и нежелательным явлением должна быть, как минимум, вероятной, т. е. не может быть исключена. Другими словами, о нежелательной лекарственной реакции как о частном случае нежелательного явления следует говорить, когда с большой долей вероятности это нежелательное явление вызвано приемом исследуемого препарата. Существует несколько способов определить (естественно, не претендуя на абсолютную достоверность), связано ли неблагоприятное, с медицинской точки зрения, событие с приемом лекарства: во-первых, это сравнительная частота события у лиц, не принимающих и принимающих препарат; во-вторых, реакция организма на отмену и повторное назначение исследуемого препарата. Если нежелательное явление исчезло после отмены и вновь появилось после повторного назначения лекарственного средства, скорее всего, речь идет о нежелательной лекарственной реакции.

Обработав данные наблюдений за большим числом пациентов, фармацевтические компании относят часть выявленных не желательных явлений к нежелательным лекарственным реакциям и вносят эту информацию в материалы о препарате («Брошюру исследователя» — до регистрации, «Инструкцию по применению» — после выхода лекарственного средства на рынок). Иногда встречается термин «побочный эффект» препарата (side effect). Некоторые считают термины «нежелательная лекарственная реакция» и «побочный эффект» синонимами. Другие полагают, что побочный эффект — это «другое известное действие» препарата, которое не является неблагоприятным для конкретно го пациента.

Например, сонливость у принимающих антигистаминные средства — неблагоприятное событие. Однако димедрол (Донормил) в России активно используется в качестве снотворного средства как раз вследствие своего «второго действия». Мы предлагаем использовать термин «нежелательная лекарственная реакция», так как в международных документах, регулирующих порядок проведения клинических исследований, используется словосочетание «adverse drug reaction», а не «side effect».

Неожиданные нежелательные реакции (unexpected adverse drug reaction) -это нежелательные лекарственные реакции, появление или наблюдающаяся тяжесть которых не описаны ранее в доступных материалах о препарате. Для клинических исследований таким основным документом является «Брошюра исследователя» — свод материалов, статей, отчетов о ранее прове денных испытаниях и т. д., описывающая свойства исследуемого препарата, известные к моменту начала исследования. Например, если в «Брошюре исследователя» в числе возможных нежелательных лекарственных реакций исследуемого препарата указана легкая головная боль, а у данного пациента возникли сильные боли, то такое событие будет рассматриваться как неожиданная не желательная лекарственная реакция.

Сообщение о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клиническом исследовании Информация о нежелательных явлениях, не относящихся к серьезным, переносится из первичной документации в индивидуальные регистрационные карты пациента (ИРК). Обычно ИРК содержат отдельные формы для регистрации сведений о нежелательных явлениях. Внесенные в них данные по нежелательным явлениям обрабатываются по завершении исследования вместе с остальной информацией, содержащейся в ИРК. В процессе обработки нежелательные явления перечисляются, классифицируются по тяжести проявления, а также по органам и системам; оценивается частота их возникновения. Результаты такого анализа являются основой для оценки безопасности исследуемо го препарата. Помимо регистрации серьезного нежелательного явления в ИРК, исследователь должен сообщить о нем спонсору исследования как можно скорее.

Обычно спонсоры устанавливают срок в 24 ч или иногда 2 рабочих дня с того момента, как врач узнал о серьезном нежелательном явлении. Для сбора информации о серьезном нежелательном явлении также существуют специальные формы, которые должны быть заполнены исследователем и отосланы по факсу спонсору исследования в указанные выше сроки. Эти формы могут являться частью ИРК или быть специальными форма ми, не имеющими отношения к ИРК. Необходимость строго следовать установленным правилам сообщения о нежелательных явлениях, особенно серьезных, — пункт, который несколько раз подчеркивается компанией спонсором при контактах с исследователем как до начала, так и в ходе исследования. Чуть ли не в первую очередь монитор проверяет, полностью и вовремя ли о таких событиях информирован спонсор. Это связано с тем, что нарушение этих правил чревато серьезными проблемами для компании.

Не только Food and Drug Administration, но и Федеральное бюро расследований США изучали, надлежащим ли образом американская фармацевтическая компания American Home Products Corporation (AHP) сообщала о серьезных нежелательных явлениях, связанных с приемом препарата Redux (дексенфлюрамин). Чтобы закрыть иски, AHP была вынуждена добровольно заплатить 3,75 млрд долл., что значительно снизило рыночную стоимость компании. В РФ пока таких прецедентов не было. Зачастую возникает ситуация, когда о серьезном нежелательном явлении, происшедшем с пациентом, исследователь узнает через несколько дней, а то и месяцев, например во время очередного визита больного.

Врач в любом случае должен собрать всю доступную ин формацию о событии и направить ее спонсору исследования в установленные сроки (24 ч или 2 рабочих дня) — отсчет времени начинается не с момента появления серьезного нежелательного явления, а с той минуты, когда врач узнал об этом. Если собрать всю информацию, необходимую для заполнения всех полей формы, быстро не удается, исследователь должен сообщить хотя бы те сведения, которые он смог получить в течение отведенного периода времени. Затем необходимо собрать недостающие данные и послать их спонсору, заполнив еще одну форму сообщения о серьезном нежелательном явлении.

Начальное сообщение может быть сделано даже по телефону, если, например, существуют технические проблемы с отсылкой бумажного документа. Однако затем необходимо передать сведения и в письменном виде. Особенно внимательно следует относиться к серьезным нежелательным явлениям, которые одновременно являются неожиданными и смертельными или жизнеугрожающими. О таких явлениях спонсоры обычно требуют сообщать немедленно, в минимально возможные сроки. В некоторых странах законодательство требует, что бы исследователь сам направлял сведения о серьезных нежелательных явлениях в официальные инстанции и Этический комитет. Иногда ответственность за это не сет спонсор исследования. Встречаются ситуации, когда по предварительному согласованию с официальными инстанциями и Этическим комитетом о некоторых серьезных нежелательных явлениях не следует сообщать в ускоренном по рядке.

Информация о них анализируется в конце исследования, так же как и о нежелательных явлениях, не относящихся к серьезным. Четкий список таких состояний должен быть приведен в протоколе исследования с описанием порядка сообщения о них. Всегда следует стремиться установить причинную связь между нежелательным явлением и исследуемым препаратом. Для установления этой причинной связи используют многочисленные термины и определения, такие как «несомненная связь», «определенная», «вероятная», «возможная», «причинная связь не выявлена» и т. п. К сожалению, стандартной международной терминологии не существует, поэтому каждая компания спонсора должна разъяснить исследователям, какими определениями пользоваться и на основании чего выявлять вероятность причинно-следственной связи между приемом исследуемого препарата и развившимся нежелательным явлением.

Помимо отдельных нежелательных явлений, могут возникнуть ситуации, требующие быстрого сообщения официальным инстанциям. Это появление информации, которая может существенно повлиять на общий баланс риск/польза для конкретного препарата, или сведений, на основании которых требуется внести по правки в способы применения препарата, или информации, которая может оказать действие на ход клинического исследования. К таким ситуациям относятся: — для уже известных серьезных нежелательных лекарственных реакций клинически достоверное увеличение частоты их встречаемости; - высокий риск для исследуемой популяции пациентов вследствие отсутствия заявленной эффективности препарата, направленного на лечение угрожающих жизни заболеваний; новые сведения из продолжающихся исследований на животных (например, новые данные по канцерогенности).

При возникновении нежелательного явления (особенно серьезного и угрожающего жизни) в двойном слепом исследовании спонсор и исследователь должны принять решение о раскрытии кода данного пациента. В крайнем случае, действуя в интересах больного, исследователь сам может принять решение о раскрытии кода. Если код раскрыт, об этом необходимо не медленно поставить в известность монитора исследования. Непростым является и вопрос о том, следует ли прекращать прием исследуемого препарата при возникновении серьезного нежелательного явления. Иногда протокол исследования может содержать конкретные указания, при возникновении каких нежелательных явлений следует прекратить исследование.

Например, если препарат неблагоприятно влияет на тромбоциты, протокол может содержать сведения о количестве тромбоцитов в крови, при котором необходимо снизить дозу или отменить исследуемую терапию. Если таких указаний нет, решение должен принимать врач исследователь, действуя в интересах больного на основании своего клинического опыта, желательно в контакте с монитором исследования. Нежелательные явления, возникающие после окончания исследования. Официально утвержденной практики сообщения о нежелательных явлениях, возникших после окончания исследования, не существует. Тем не менее, при возникновении серьезного нежелательного явления в периоде последующего наблюдения, когда прекращен прием исследуемого препарата, исследователь должен сообщить о нем спонсору в порядке, установленном для всех серьезных нежелательных явлений. Причинная связь нежелательного явления с приемом исследуемого препарата должна в таких случаях тщательно взвешиваться исследователем.

Иногда протокол прямо указывает на тот период времени после окончания исследования, в течение которого исследователь должен продолжать сообщать о ставших ему известных нежелательных явлениях, о которых стало известно исследователю после окончания исследования. Обычно этот срок составляет 14 дней. Однако в любом случае исследователь должен продолжать наблюдать пациента с нежелательным явлением до разрешения этого явления независимо от того, закончилось исследование или нет, и сообщить об исходе явления спонсору. Российское законодательство в области сообщения о побочных действиях лекарственных средств В соответствии с требованиями Федерального закона от 22.06.98 № 86ФЗ «О лекарственных средствах» (Закон о ЛС) субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти в сфере здравоохранения, органам исполнительной власти субъектов Российской Федерации в сфере здравоохранения, федеральному органу контроля качества лекарственных средств и территориальным органам контроля качества лекарственных средств обо всех случаях побочных действий лекарственных средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственны ми средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.

Однако еще до появления Закона о ЛС приказом Министерства здравоохранения № 114 от 14.04.97 в России был организован Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств (ФЦ ПДЛ) Минздрава РФ. ФЦ ПДЛ функционировал на базе Центра клинической фармакологии Российского университета дружбы народов. Основными задачами Федерального центра являлись:

• * анализ и систематизация материалов о побочных реакциях отечественных и зарубежных лекарственных препаратов, в том числе по отечественным и зарубежным публикациям;
• * подготовка и предоставление Минздраву Рос сии обобщенных данных о побочных реакциях лекарственных средств для принятия необходимых оперативных мер по изменению инструкций по применению или запрещению применения лекарственных препаратов в медицинской практике с исключением из Государственного реестра;
• * организация работы по широкому ознакомлению медицинских и фармацевтических работников, а также населения с вопросами безопасности лекарственных средств;
• * подготовка методических рекомендаций по профилактике и лечению осложнений лекарственной терапии. 26 июля 2001 г. документом МЗ России за номером 29 122/91 (документ «О неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств») функции ФЦ ПДЛ были переданы Научному центру экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. Документ устанавливает следующие сроки сообщения о побочных реакциях:
• * при развитии серьезных реакций (смерть, госпитализация или ее продление, стойкая или выраженная нетрудоспособность, инвалидность, врожденные аномалии, развитие опухоли), а также неожиданных реакций, не отраженных в инструкции по применению препарата, информация направляется не позднее 7 дней с момента выявления;
• * в случае появления дополнительной информации (результаты аутопсии, лабораторные данные) она направляется не позднее последующих 8 дней;
• * в остальных случаях информация о побочных реакциях, не соответствующих критериям «серьезные» или «неожиданные», направляется не позднее 15 дней с того момента, как стало об этом известно. Принципиальных отличий Российского законодательства от международных стандартов в области сообщения о нежелательных явлениях практически нет, но существует ряд параметров, требующих более детального рассмотрения и описания российскими законодателями.