Миксовирусы. 
История развития микробиологии, вирусологии и иммунологии

Известно 13 семейств РНКгеномных вирусов, имеющих медицинское значение — пикорнавирусы, калицивирусы, реовирусы, ретровирусы, тогавирусы, флавивирусы, буньявирусы, аренавирусы, филовирусы, рабдовирусы, коронавирусы, ортомиксовирусы, парамиксовирусы.

Возбудителями острых респираторных заболеваний (ОРЗ) являются пяти семейств РНК — содержащих и одно семейство ДНК — содержащих вирусов. Особое место среди них занимают представители семейства Orthomyxoviridae (ортомиксовирусы — вирусы гриппа А, В и С), а также большая группа парамиксовирусов (семейство Paramyxoviridae), включающих род Paramyxovirus (вирусы парагриппа человека 1,2,3,4 типов, болезни Ньюкасл, парагриппа птиц, паротита), род Pneumovirus (RS или респираторно — синтициальный вирус), род Morbillivirus (вирус кори).

Ортомиксовирусы — вирусы гриппа А, В, С

Структурные особенности.

Ортомиксовирусы являются оболочечными (суперкапсидными, «одетыми») вирусами, средний размер вирионов — от 80 до 120 нм. Вирионы имеют сферическую форму. Геном представлен однонитевой сегментированной (фрагментированной) негативной РНК. Вирион имеет суперкапсид, содержащий выступающие над мембраной в виде выступов (шипов) два гликопротеида — гемагглютинин (HA) и нейраминидазу (NA). Классификация вирусов гриппа основана на отличиях нуклеопротеиновых антигенов (деление на вирусы А, В и С) и поверхностных белков HA и NA. У вирусов гриппа, А выделяют 17 антигенно различных типов гемагглютинина и 10 типов нейраминидаз.

Основные функции гемагглютинина :

• — распознает клеточный рецептор — мукопептид;
• — отвечает за проникновение вириона в клетку, обеспечивая слияние мембран вириона и клетки;
• — его антигены обладают наибольшими протективными свойствами. Изменения антигенных свойств (антигенные дрейф и шифт) способствуют развитию эпидемий, вызванных новыми Аг вариантами вируса (против которых не сформировался в достаточной мере коллективный иммунитет).

Нейраминидаза отвечает за диссеминацию вирионов, совместно с гемагглютинином определяет эпидемические свойства вируса.

Нуклеокапсид состоит из 8 сегментов вРНК и капсидных белков, образующих спиралевидный тяж.

Жизненный цикл вируса.

Репликация ортомиксовирусов первично реализуется в цитоплазме инфицированной клетки, синтез вирусной РНК осуществляется в ядре. В ядре на вРНК синтезируется три типа вирусспецифической РНК: позитивные матричные мРНК (матрица для синтеза вирусных белков), полноразмерная комплементарная кРНК (матрица для синтеза новых негативных вирионных РНК) и негативные вирионные вРНК (геном для вновь синтезируемых вирионов).

Вирусные белки синтезируются на полирибосомах. Далее вирусные белки в ядре связываются с вРНК, образуя нуклеокапсид. Заключительный этап морфогенеза контролируется М — белком. Нуклеокапсид, проходя через мембрану клетки, покрывается вначале М — белком, затем клеточным липидным слоем и суперкапсидными гликопротеинами HA и NA. Цикл репродукции составляет 6−8 часов и завершается отпочковыванием вновь синтезированных вирионов.

Антигенная изменчивость.

Современное разделение ортомиксовирусов на рода (или типы А, В и С) связано с антигенными свойствами главных белков нуклеокапсида (нуклеокапсидный белок — фосфопротеин NP) и матрикса вирусной оболочки (белок М). Кроме отличий по NP и M белкам, ортомиксовирусы отличаются высочайшей антигенной изменчивостью, обусловленной вариабельностью поверхностных белков HA и NA. Выделяют два основных типа изменений — антигенный дрейф и антигенный шифт.

Антигенный дрейф обусловлен точечными мутациями, изменяющими структуру этих белков. Основным регулятором эпидемического процесса при гриппе является популяционный (коллективный) иммунитет. В результате его формирования происходит отбор штаммов с измененной антигенной структурой (прежде всего гемагглютинина), против которых антитела менее эффективны. Антигенный дрейф поддерживает непрерывность эпидемического процесса.

Однако у вирусов гриппа, А обнаружена и другая форма антигенной изменчивости — антигенный шифт (сдвиг), связанный со сменой одного типа гемагглютинина (или нейраминидазы) на другой, т. е. на появлении нового антигенного варианта вируса. Это наблюдается редко и связано с развитием пандемий. За всю известную историю гриппа выделено только несколько антигенных фенотипов, вызывающих эпидемии гриппа у людей: HoN1, H1N1, H2N2, H3N2, т. е. только три типа гемагглютинина (HA1−3) и два — нейраминидазы (NA 1 и 2). Вирусы гриппа типа В и С вызывают заболевания только у человека, вирусы гриппа, А — у человека, млекопитающих и птиц. Наибольшую эпидемическую роль имеют наиболее изменчивые вирусы гриппа А. У вирусов гриппа С отсутствует нейраминидаза, эти вирусы обычно вызывают более легкую клиническую картину.

Существует мнение, что антигенный шифт — результат генетического обмена (рекомбинации) между вирусами гриппа человека и животных. До сих пор окончательно не установлено, где в межэпидемический период — вне человеческой популяции (у птиц или млекопитающих) или в человеческой популяции (благодаря длительной персистенции, локальной циркуляции) сохраняются вирусы, на время исчерпавшие свои эпидемические возможности.

Птиц считают первичными и основными хозяевами вирусов гриппа А, у которых в отличии от человека распространены вирусы со всеми 17 типами HA и 10 типами NA. Дикие утки — естественные хозяева вирусов гриппа А, у которых возбудитель находится в желудочно — кишечном тракте и не приносит хозяевам заметного ущерба. Вирусы проявляют свои патогенные свойства при переходе на других птиц и на млекопитающих. Среди млекопитающих наибольшее значение придают свиньям, которых считают промежуточным хозяином и сравнивают со «смешивающим сосудом».

Современные вирусы гриппа человека слабо переходят на животных. Все пандемии гриппа, А с 1930 г. начинались в Китае, основными воротами распространения является Сибирь (массовые миграции птиц).

Н1N1- 1930 г. Выявлен у человека, свиньи, китов (1972г.), домашних и диких птиц. С ним связана знаменитая пандемия «испанки» (испанского гриппа). Этот тип вновь получил распространение с 1977 г.

H2N2 выявляется с 1957 г. у человека и птиц. Эпидемии, связанные с этими вирусами, приходили периодически. Сейчас оба типа выявляют параллельно.

H3N2 выявлен в 1963 г. (Гонконг).

Вирус А/ Сингапур/1 /57 (H2N2) имеет три гена от вирусов гриппа птиц Евразии, вирус А/ Гонконг /1 /68 (H3N2) содержит 6 генов от вируса «Сингапур» и два — от птиц. Эти данные подтверждают, что новые эпидемические типы вирусов гриппа, А человечество получает от птиц — первичного хозяина. Ближайший прогноз — возможность появления новых эпидемических вариантов вируса гриппа А, имеющих гемагглютинин HA5 или 7 (достаточно замены одной — двух аминокислот в их структуре).

Особенности патогенеза.

Возбудитель реплицируется в эпителии верхних дыхательных путей, вызывает гибель клеток. Вирусы и продукты распада клеток попадают в кровь, вызывают интоксикацию и повышение температуры тела. Вирусемия сопровождается множественными поражениями эндотелия капилляров и кровоизлияниями (от точечных до обширных геморрагий) в бронхах, трахее, легких, миокарде, различных паренхиматозных органах. Вирус обладает выраженным действием на иммунную систему — вызывает транзиторный иммунодефицит с элементами аутоиммунопатологии. Частое следствие этого присоединение вторичных вирусных и бактериальных осложнений.

Постинфекционный иммунитет носит типоспецифический характер. Главную роль имеют вируснейтрализующие (против гемагглютинина и нейраминидазы) антитела — сывороточные IgG и секреторные IgAs, клеточные иммунные реакции.

Лабораторная диагностика.

Материал для выявления возбудителя — отделяемое носоглотки.

Вирусологические методы — заражение культур клеток или куриных эмбрионов. Типовую принадлежность определяют с помощью РСК, тип гемагглютинина — в РПГА, тип нейраминидазы — в реакции ингибирования активности этого фермента.

Экспресс — индикация — выявление антигена вируса в цитоплазме эпителиальных клеток носа и носоглотки при исследовании мазков — отпечатков методом флюоресцирующих антител (МФА), а также в ИФА и РНК — зондами.

Серологическая диагностика — выявление антител и нарастания титров антител в динамике (исследование парных сывороток) — в РТГА, РСК, ИФА, в т. ч. ИФА — выявление специфических IgAsантител в слюне.

Лечение и специфическая профилактика.

В лечебных целях рекомендуют производные амантадина (рементадин), дибазол и различные индукторы интерферона, интерферон, противогриппозный иммуноглобулин.

Существует целый ряд вакцин против гриппа. Их основные типы :

• — живая ослабленная (аттенуированная) вакцина, более иммуногенная и реактогенная;
• — убитая (инактивированная) цельновирионная;
• — субъединичные вакцины (содержат HA и NA);
• — расщепленные и дезинтегрированные (различными детергентами, например).

Основная проблема всех вакцин — подобрать оптимальный набор антигенов с учетом конкретного эпидемического штамма.