Из истории учения об иммунологической толерантности

Первое описание иммунологической толерантности принадлежит Уэллсу и Осборну (Wells, Osborne, 1911), которые показали, что после скармливания животным больших доз антигена у них уменьшается анафилактическая чувствительность. В 1945—1946 гг. Р. Д. Оуэн (R. D. Owen) описал естественно индуцированное состояние толерантности у скота (дизиготных близнецов, имеющих общую плаценту). В период эмбрионального развития у них происходит перекрестный обмен кровью; вот почему взрослые особи этой породы содержат эритроциты разных групп крови и поэтому толерантны к кожным трансплантатам, пересаженным от их близнецов.

Теоретический фундамент для изучения иммунологической толерантности подвели Ф. Вернет и Ф. Феннер (F. М. Burnet, F. J. Fenner) в 1949 г. Они показали, что, рассматривая иммунный ответ, необходимо различать «свое» и «не свое». Они отметили, что организм отвечает образованием антител и гиперчувствительностью замедленного типа на воздействие почти всех чужеродных («не своих») макромолекул, но не дает иммунного ответа на компоненты собственных тканей. Вернет и Феннер считали, что для того, чтобы организм был защищен от аутоиммунных реакций, ему необходимо научиться различать собственные компоненты еще до созревания своей иммунной системы, которое наступает примерно к рождению. Они полагали, что в результате воздействия собственных антигенов на лимфоидную систему во время эмбрионального развития (т. е. до созревания иммунной системы) развивается специфическая толерантность к компонентам собственных тканей. В соответствии с такой трактовкой толерантность рассматривается как природный защитный механизм против аутоиммунных заболеваний.

Условия формирования иммунологической толерантности

Толерантность при определенных условиях может возникать к любому антигену, чему могут благоприятствовать длительность пребывания антигена в организме, способ введения антигена (предпочтительнее per os).

Индукция толерантности зависит от ряда факторов.

• 1. Доза антигена. Иммунологическую толерантность вызывает доза антигена, превышающая обычный иммуногенный уровень. Чем больше доза антигена, тем выше степень толерантности и тем она продолжительнее. Зрелые Т-клетки примерно в 100—1000 раз более чувствительны к индукции толерантности, чем зрелые В-клетки. Толерантность легче возникает в случае присутствия в организме значительных количеств антигена, могущего воздействовать на лимфоидную ткань. Если антиген активирует Т-супрессоры, то и его малая доза может вызвать толерантность в организме.
• 2. Способ введения.

  Введение

  антигена через желудочно-кишечный тракт более предпочтительно для возникновения иммунологической толерантности благодаря биологической фильтрации, при которой иммуногенный материал удаляется путем фагоцитоза во время прохождения через печень. Действительно, при попадании антигена в организм через желудочно-кишечный тракт могут образовываться толерогенные фрагменты белковых антигенов при протеолизе последних в кишечнике, которые представляются кишечным эпителием Т-супрессорам.

• 3. Свойства антигенов. Значительно легко иммунологическую толерантность вызывают неметаболизируемые антигены, построенные из повторяющихся единиц (полисахариды), полимеры D-аминокислот в дозах, незначительно превышающих иммуногенную дозу. Очень трудно вызвать полную толерантность к вирусным антигенам. Растворимая фракция антигена толерогенна даже в малых дозах, а агрегированная — иммуногенна. Уменьшение молекулярной массы антигена при сохранении его антигенной специфичности снижает его иммуногенность и повышает толерогенную активность. Если антигены имеют молекулярную массу меньше 10 кД, то они утрачивают иммуногенность. Оптимальной молекулярной массой толерогена считается 5000—1500 Д. Химическая модификация некоторых антигенов изменяет их иммуногенность и толерогенность — часто в противоположную сторону. Мономерный чужеродный Ig высокотолерогенен в отличие от обычной (агрегированной) формы того же белка.
• 4. Физиологическое состояние организма. Установлено, что иммунологическая толерантность относительно легко возникает у новорожденных и детей первых лет жизни, что связывают с недостаточной функциональной активностью хелперов или макрофагов. Незрелые В-лимфоциты более чувствительны к индукции толерантности. В предварительно иммунизированном организме значительно труднее индуцировать иммунологическую толерантность, так как в иммунизированном организме увеличена популяция Т-хелперов и В-клеток памяти; В-лимфоциты у них отличаются большей аффинностью к антигену.
• 5. Индукции толерантности способствует неспецифическая иммунодепрессия. Полагают, что это может быть связано с предотвращением сопутствующей иммунизации при введении антигена; с деструкцией зрелых периферических лимфоидных клеток, приводящей к сдвигу в сторону незрелой клеточной популяции, которая более чувствительна к индукции толерантности; со сдвигом в соотношении хелперных и супрессорных Т-клеток. Неспецифическую иммунодепрессию можно вызвать введением циклофосфамида, антилимфоцитарной сыворотки, цитотоксических препаратов, облучением рентгеновскими лучами — в итоге истощается запас зрелых периферических лимфоидных клеток. Последующее заселение лимфоидной системы «менее зрелыми», которые, как известно, более чувствительны к индукции толерантности, будет способствовать развитию иммунологической толерантности.

При изучении кинетики иммунологической толерантности установлено, что периферические Т-лимфоциты и Т-лимфоциты тимуса приобретают толерантность значительно быстрее, чем В-клетки.

• 6. Дисбаланс между клетками, перерабатывающими антиген в иммуногенные и толерогенные фрагменты. Для формирования толерантности Т-клетка нуждается в презентации антигена, причем толерогенный фрагмент антигена должен быть ассоциирован с продуктами 1-Е, но не I-A-локуса HLA, либо с продуктами I-J.
• 7. Баланс между выделением А-клетками (макрофаги, дендритные клетки) таких медиаторов, как IL-1 (активирует лимфоцит) и простагландины (инактивирует лимфоцит). Баланс между IL-1 и простагландинами (PG) существенен для формирования толерантности.
• 8. Естественные супрессоры (NS-клетки). Они способствуют формированию толерантности. NS-клетки близки по фенотипу и по происхождению к естественным киллерам (NK-клеткам). NS-клетками богата незрелая или регенерирующая лимфоидная ткань.

Иммуносупрессорными функциями, кроме NS-клеток, могут обладать и другие клетки: нейроглиальные клетки Мюллера в сетчатке, децидуальные клетки эндометрия, продуцирующие PGE2. В этой связи пересматривается трактовка сути забарьерных органов и тканей или привилегированных мест. Издавна известно, что на содержащиеся в некоторых органах (мозг, семенники, внутренние среды глаза) антигены или вводимые в них извне антигены организм не отвечает заметной иммунной реакцией не потому, что эти привилегированные места изолированы от общей циркуляции гистогематическими барьерами, тем более эта изоляция заведомо неполная. Поэтому заслуживают внимания исследования, авторы которых объясняют эту толерантность не столько барьерами, сколько супрессорными клетками местного происхождения. По-видимому, эти же клетки способствуют и системной расщепленной толерантности к антигенам, введенным в привилегированные места.

Особую значимость иммуносупрессивное микроокружение имеет в тимусе, где в основном формируется иммунологическая толерантность. Дендритные клетки медуллярной зоны тимуса резорбируют циркулирующие в крови антигены и презентируют их тимоцитам. В результате этого контакта погибают лимфоциты, обладающие рецепторами не только к антигенам самого тимуса, но и к ряду антигенов, циркулирующих в крови.

Иммунодепрессивное воздействие экзогенных факторов на процессы формирования толерантности неоднозначно: в малых дозах такие агенты, как общее ионизирующее излучение или циклофосфамид, в первую очередь подавляют активность Т-супрессоров, а в больших дозах циклофосфамид, наоборот, содействует формированию толерантности, убивая преимущественно лимфоциты, иммунокомпетентные к тому антигену, который был использован совместно с иммунодепрессантом.

Отмена толерантности.

Толерантность не носит постоянного характера (за исключением аллотрансплантационной), хотя временно она может быть очень длительной. Ее продолжительность можно увеличивать периодическим введением антигена. Выход из толерантности бывает либо спонтанным, либо индуцированным.

По мере увеличения промежутка времени между индукцией толерантности и введением разрешающей дозы иммуногена в организме постепенно восстанавливается способность к образованию антител. На длительность толерантности оказывают влияние:

• • природа антигена (полисахаридные антигены, в отличие от белковых, слабо метаболизируются и поэтому удлиняют время толерантности);
• • возраст (в молодом возрасте восстановление способности к иммунному ответу происходит раньше и с большей скоростью).

После исчезновения толерантности организм начинает спонтанно продуцировать антитела к антигену, к которому предварительно была вызвана толерантность. Отмену толерантности можно индуцировать в эксперименте путем переноса нормальных лимфоидных клеток, инъекцией пассивных антител, введением деградирующих ферментов, облучением рентгеновскими лучами, введением циклофосфамида, парабиозом и др.