Новые методы формирования ядра изохинолина

Соединения, включающие в свою структуру изохромоновый или изохинолоновый фрагмент, представляют собой обширный ряд природных и синтетических веществ, обладающих биологической активностью. Именно поэтому высок интерес к разработке новых методов получения этих соединений [18].

Гетероциклические системы изохинолина и индоло[2,3-с]пиридина (в-карболина) служат структурными компонентами большого числа алкалоидов. Именно это стимулирует интерес к этим классам соединений, среди которых найдены и с успехом применяются многие лекарственные средства [19]. Работы по установлению структуры, синтез природных аналогов, поиск новых биологически активных соединений на основе изохинолина и индоло[2,3-с]пиридина оказали существенное влияние на развитие химии гетероциклических соединений и органической химии в целом [17].

Классические методы синтеза — реакции Пикте-Шпенглера, Померанца-Фрича и Бишлера-Напиральского сейчас почти не используются для синтеза ахиральных изохинолинов [20]. Каждому из этих методов присущи определенные недостатки: невысокие выходы (Померанц-Фрич), необходимость дегидрирования промежуточных дигидроизохинолинов (Бишлер-Напиральский) и т. д. В связи с этим актуальным является поиск новых путей синтеза этих соединений на основе доступных реагентов.

Из новых методов, вошедших в практику сравнительно недавно, нужно упомянуть синтез 3-карбокси-тетрагидроизохинолина [30] исходя из орто-галогенметильных производных бензола 1 напрямую или через стадии получения эфира 2 и кислоты 3.

Схема 10.

Дальнейшая обработка (-)-ментолом в присутствии TsOH, нагревание, нейтрализация и колоночная хроматография приводят к соответствующим эфирам с выходом 75−91%, которые легко перевести в свободные ® или (S) кислоты c выходом 90−100%.

Важность этой методики не только в возможности синтеза хиральных изохинолинов, но и в вовлечении в реакцию неактивированного бензольного ядра, т.к. реакция Пикте-Шпенглера в своем классическом варианте требует донорных заместителей в ароматической части исходного амина.

Ряд синтезов изохинолинов осуществлён присоединением иминов к литийорганическим соединениям.

Так, Дэвис [21] описал синтез замещённых дигидроизокарбостирилов присоединением иминов к литированному диалкиламиду орто-толилбензойной кислоты [22].

Схема 11.

Выводы по главе.

• 1. Обширный массив информации, посвященной синтезу и изучению биологической активности производных изохинолина и изохинолона-3, свидетельствует о целесообразности синтеза новых биологически активных соединений.
• 2. Наиболее простым и доступным методом формирования ядра изохинолина является реакция Бишлера-Напиральского.
• 3. Из обзора следует, что актуальным является вопрос об использовании орто-галогенметильных производных бензола и литийорганических соединений, а также гомофталевой кислоты в качестве исходных компонентов для формирования гетероциклического ядра изохинолина.
• 4. Производные изохинолина и изохинолона-3 характеризуются широким спектром фармакологических свойств.
• 2. Методы синтеза производных изохинолина

Синтез изохинолинов, спиросочленённых по положению 4 с карбоили гетероциклами Среди всего многообразия гетероциклов можно выделить ряд таких, для которых вероятность обнаружения полезных биологических свойств столь высока, что позволяет даже говорить о фармакофорности их гетероциклических ядер [23]. В качестве примера можно упомянуть об интенсивно развивающейся химии 4-спиропиперидинов. То же самое можно сказать и о спироизохинолинах, химии которых посвящено более 600 оригинальных работ, причём во многих из них рассматриваются также те или иные аспекты биологического действия этих соединений [13].

Существует два известных метода синтеза 4-спироизохинолинов. Первый состоит в формировании изохинолинового фрагмента путём внутримолекулярной циклизации соединения, представляющего собой соответствующим образом функционализированный арилзамещённый карбо (гетеро)цикл. Второй подход предполагает использование изохинолиновых интермедиатов, в которых созданы предпосылки для сочленения по положению 4 с карбо (гетеро)циклом.

Для синтеза широко используются обычные пути построения изохинолиновой системы [13, 24]. Так, один из ключевых методов основан на конденсации в условиях реакции Пикте-Шпенглера в-арилэтиламинов с формалином. Исходные амины получают взаимодействием соответствующих арилацетонитрилов с б, щ-дигалогенидами и дальнейшим восстановлением нитрильной группы до аминной стандартными способами. Например, взаимодействием 3,4-диметоксифенилацетонитрила с 1,4-дибромбутаном, 1,5-дибромпентаном или бис-2-хлорэтиловым эфиром в толуоле при использовании NaNH₂ в качестве основания были получены соответствующие циклоалкилированные нитрилы, которые подвергались гидридному восстановлению алюмогидридом лития либо каталитическому гидрированию в амины 1. Дальнейшая конденсация последних с формалином через основания Шиффа по Пикте-Шпенглеру привела к тетерагидро-4-спироизохинолинам 2 (Х=связь, -СН₂-, -СН (ОН)-) с высокими выходами [1, 25].

Схема 12.

Широко используется в синтезе 4-спироизохинолинов ещё один классический способ построения системы изохинолина — реакция Бишлера-Напиральсткого. При этом N-ацилированые арил (аминометил)(карбо) — или гетероциклы 3 подвергают катализируемой кислотными катализирующими агентами (РОCl₃, H₃PO₄, ПФК и др.) циклизации в соответствующие 2,3-дигидро-4-спироизихинолины 4.

Этим способом получены производные спиро[изохинолин-4,1ґ-циклопентан]а 4 (Х=связь) [25, 26], спиро-[изохинолин-4,1ґ-циклогексан]а 4 (Х=-СН₂-) [35], спиро[изохинолин-4,4ґ-пиперидин]а 4 (Х=-NМе-) [26, 33].

Схема 13.

Характер заместителя R₃ в соединениях 2 определяется строением исходного амида и может варьироваться в широких пределах.

Выходы целевых спиранов 2 при этом колеблются в широком диапазоне от 30 до 80%.

Использование реакции Бишлера-Напиральского позволяет варьировать заместитель R₃ в положении 1 изохинолинового цикла в широких пределах, ограниченных по сути, только доступностью (галоген)ангидридов соответствующих карбоновых кислот, что выгодно отличает этот способ от синтеза 4-спироизохинолонов по Пикте-Шпенглеру, который применяется лишь для получения 1-незамещнных тетрагидро-4-спироизохинолинов.

Особые требования предъявляются к электронодонорности ароматического ядра в исходных в-фенетиламинах. Не случайно большинство синтезированных этими методами 4-спироизохинолинов содержит в положении 6 и, дополнительно, 7 электронодонорные заместители (R¹, R²=OH, OAlk; R¹, R²= -O (CH₂)₂O-). Использование Ar-незамещённых в-фенетиламинов возможно, но выходы при этом ниже.

Кислотно-катализируемая циклоконденсация 1-фенилциклоалкан-карбоксамидов с параформальдегидом демонстрирует расширение возможностей реакции Пикте-Шпенглера для получения спиро[изохинолин-4,1ґ-циклоалкан]-3-онов 4 (n=1,2; R=аминоалкил).

Схема 14.

Как вариант синтеза по Пикте-Шпенглеру можно рассматривать циклоконденсацию тиоамидов 9 (Х=СSNH₂) c (гетеро)ароматическими альдегидами под действием Р₂О₅ в полифосфорной кислоте, приводящую к спиро[изохинолин-4,4ґ-пиперидин]-3-тионам 10 (Z=S; R¹=R²=H, OMe; R³=H, Me; R⁴=y, Ar, 4-пиридил) [22, 31].

В тех же условиях возможна циклизация нитрилов (Х=CN), приводящая к спиро[изохинолин-4,4ґ-пиперидин]-3-онам № (Z=O).

Схема 15.

Так, при обработке 1-(2-цианофенил)циклоалканкарбонитрилов 90% серной кислотой были получены спиро[изохинолин 4,1ґ-циклобутан]-, спиро[изохинолин 4,1ґ-циклопентан]-, спиро[изохинолин 4,1ґ-циклогексан]-1,3-дионы 6 (n=1−3) [32, 26].

Схема 16.