Общественный контроль клинических исследований

Одной из очень важных мер проведения клинических исследований является контроль их безопасности для участников, как со стороны государства и компаний-производителей, так и со стороны медицинского общества и простых обывателей. Так должен быть контроль безопасности здоровья, физического и психологического состояния пациентов и добровольцев исследований. Кроме того, очень важную часть исследований составляет сохранение конфиденциальности персональных данных участников, их истории болезни, просто факта пребывания в медицинской организации и любых других фактов, которые относятся к информации между пациентом и врачом. 5].

В своей статье Караваева Е. И., Кравцов Р. В. отмечают, что в ходе проведения клинических исследований очень сложно гарантировать безопасность для участников. 10] А поскольку общество не было готово к стремительному развитию данной области, то в начале проведения исследований с участием человека контроль их безопасности для участников не проводился вовсе, и даже сейчас далеко не всегда соблюдаются этические основы. Контроль соблюдения этические правил и норм в большинстве своем ложится на общество. Поэтому для реализации этой функции в современном мире возник такой институт как этические комитеты.

Основополагающим документом для работы этого института является Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации, принятая в 1964. В этом документе описаны основные этические нормы и требования проведения клинических исследований с участием человека. Но документ не является нормативным, и во многих странах воспринимается как всего лишь как главный ориентир и руководство по этическим принципам, что может приводить к ухудшению условий пациентов-участников клинических исследований. 7] Другим важным документов в данной сфере является Конвенция Совета Европы о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением достижений биологии и медицины Овьедо (Испания) 1997 год и Дополнительный протокол о биомедицинских исследованиях. Вот эти документы имеют юридическую силу в странах, присоединившихся к Конвенции Совета Европы и ратифицировавших ее. 14,18] Российская Федерация не ратифицировала данную Конвенцию, но стремится к этому, а также отражает в своем законодательстве многие нормы из этого документа.

Другим важным событием в этой области создание Международной конференции по гармонизации (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH), данная организация была создана в 1900 году крупными фармацевтическими компаниями (США, Европы и Японии) и влиятельными регуляторами фармацевтического рынка. Главной задачей этой организации стало создание рациональных требований к проведению процессов регистрации лекарственных средств для упрощения процессов выведения новых препаратов на рынок, в том числе и проведение клинических исследований. В 1996 году одним из первых были приняты рекомендации по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice — GCP). [7] Чуть позднее были разработаны и приняты для выполнения такие документы как GLP — надлежащая лабораторная практика (Good Laboratery Practice) — в ней говорится о требованиях к процессу создания новых лекарственных средств, GMP-надлежащая производственная практика (Good Manufacturing Practice) — требования к процессу производства, GDPнадлежащая практика дистрибьюции (Good Distribution Practice) — требования к процессу применения/распространения продукции. 12].

Хочется отметить, что очень часто встречается ссылка и на Хельсинскую Декларацию, и на GCP, это присело к тому, что многие воспринимаю оба документа как одно и то же. Но требования к проведению клинических исследований с вовлечением человека в этих документах разняться. Хельсинская Декларация — это этический кодекс с определенными принципами и критериями, которые сформулированы на основе открытых дискуссий между представительными членами международной организации, методом голосования. Данный документ освещает все стороны обеспечения безопасности участникам клинических исследований. С другой стороны GCP — это продукт договоренности определенного узкого круга сторон с ясными, но ограниченными интересами. По своей сути — это сборник процедур, направленный на упрощение и стандартизацию проведения клинических исследований, который учитывает далеко не все этические принципы и критерии, описанные в Хельсинской Декларации. В данном документе описан широкий круг аспектов стандартизации испытаний, выходящий за пределы Хельсинской Декларации. [7].

Итак, этические принципы проведения клинических исследований в России основываются на следующем: в статье 21, часть 2 Конституции Российской Федерации говорится, что «Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам». Также подобная информация отражается и в 43 статье «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан», в которой допускается проведение исследований государственных и муниципальных организациях здравоохранения, исследования могут быть основаны только на проведенных доклинических исследованиях, могут проводиться только после получения добровольного согласия с предоставлением информации в полной мере, а также с информированием о том, что участник исследования может отказаться от участия в любой момент времени. Таким образом, у нас есть законодательно закрепленные права участников исследования, но нет зафиксированных механизмов реализации этих прав, также нет прописанного принципа проведения предварительной этической экспертизы заявлений на проведение клинических исследований.

По Федеральному закону «О лекарственных средствах» в 2000 году при федеральном органе контроля качества лекарственных средств был создан первый этический комитет. Основной задачей данной организации является защита здоровья, достоинства, прав и свобод участников клинических исследований. В состав этической комиссии должны входить представители разных профессий: юристы, журналисты, представители медицинской и научной сферы и другие. Подобное требование необходимо для работы комитета как органа контроля клинических исследований со стороны общества.

Задача, которая стоит перед данной организацией — это проведение качественной этической экспертизы представленных заявителем документов на проведение клинических исследований. Безопасность участников является главной целью данной организации, соблюдение их прав и свобод, а также полная информированность участников исследования об их правах, обязанностях и данных о выбранном исследовании. Для получение одобрения со стороны этического комитета производитель предоставляет следующие документы: список исследовательских центров, брошюру исследователя, протокол клинического исследования, индивидуальная регистрационная карта, информация для пациента или добровольца с формой письменного информированного согласия, полисы страхования. [11].

Разные страны по разному относятся к списку документов для этического комитета, кто-то выделяет приоритетный документ, кто-то нет. Россия относится к тем странам, где считают, что в данном вопросе не может быть приоритетного документа. Для нашего комитета по этике важна и форма информированного согласия, так и отчет о результатах доклинического исследования лекарственного средства. В данный отчет входит информация о влиянии лекарственного препарата на репродуктивную функцию, информация о онкогенности, тератогенности, фармацевтические, фармакологические, токсикологические характеристики препарата, подобные отчет является обязательным и располагается в брошюре исследователя.

Еще одним важным документом является протокол исследователя, ему уделяется особое внимание. Так, в этом документе с особой тщательностью оценивают научное обоснование для проведения исследования, критерии включения и не включения участников, дизайн исследования, ожидаемая польза и предполагаемый риск, соблюдение конфиденциальности данных участников и другие вопросы. 11].

Итак, комитеты по этике должны внимательно следить за соблюдением прав и свобод участникам. К этому вопросу относится вопрос о включение уязвимых групп пациентов в исследования с участием человека. К таким группам пациентов относятся участники, которые в ходе проведения исследований будут получать плацебо. При проведении исследований с использованием в качестве препарата сравнения плацебо, необходимы более жесткие меры контроля физического и психологического здоровья участников, четко обоснованные критерии включения пациентов и обязательное наиболее эффективное лечение заболевания, лекарство для которого исследовалось, после завершения клинического исследования. 7,11].

Как сказано в 29 статье «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан»: «Испытание новых методов диагностики, профилактики и лечения, а также лекарственных средств, проведение биомедицинских исследований с привлечением в качестве объекта лиц, задержанных, отбывающих наказание в виде ограничения свободы, ареста, заключенных под стражу, отбывающих наказание в местах лишения свободы либо административный арест, не допускаются». Таким образом, в российском законодательстве говорится о том, что клинические исследования нельзя проводить на задержанных, заключённых под стражу, людях, отбывающих наказание в местах лишения свободы либо под административным арестом. Но при этом нет упоминания о мерах ответственности при проведении незаконных экскрементов с участием людей. При возникновении ситуаций с причинением вреда здоровью, строгость наказания разнится между ответственностью за умышленные или неосторожные действия. 8] Также проведение клинических исследований с участием детей возможно только после получения результатов исследования планируемого метода лечения на взрослых. Документы, поданные на рассмотрение в этический комитет, для подобных исследований рассматривают с особой тщательностью и внимательностью.

Также необходимо упомянуть о такой группе пациентов как лица, страдающие психическими расстройствами. В соответствие с статьей 5 закона «О психиатрической помощи» лица, страдающие психическими заболевания, могут согласиться или отказаться от участия в исследовании, но не говорится о необходимом требовании получения согласия от медицинской организации, где планируется проводиться исследование. 14].

Итак, при проведении этической экспертизы уделяется огромное внимание методов включения и не включения участников. Также важной частью работы комиссии является рассмотрение такого документа как информированное согласие участников исследования. Все участники планируемого исследования должны в полной мери осознавать возможные выгоды, предполагаемые риски и другую важную информацию. Адекватная информированность участников ведет один из основных принципов успешной реализации клинического исследования.

Всю информация о предполагаемых клинических испытаниях (в том числе и информация о правах и обязанностях пациента, об ожидаемой пользе и предполагаемых рисках от участия) исследователи должны предоставлять участникам в ясном, четком и корректном виде. Т. е. данные об исследовании в информированном согласии должны приводиться в простых и понятных для простого обывателя формулировках.

Следующий вопрос, решение которого зависит от этического комитета, это выбор главного исследователя. Этот вопрос важен тем, что главный исследователь является одним из ответственных за безопасность участников, при его выборе оцениваются компетентность, его опыт в проведении и участии в исследованиях, его научная и медицинская классификация, способность брать ответственность за жизни и здоровье других людей. [11].

Итак, этический комитет должен проводить тщательный анализ документов планируемого клинического исследования. Во время проведения этой экспертизы возможно внесение изменений и корректировок в соответствующую документацию клинического исследования для снижения риска для участников процесса, иногда по требованию этического комитета, иногда по желанию производителя. После получения одобрения со стороны комитета по этике клинический протокол не может быть изменен и должен соблюдаться неукоснительно.

Таким образом, основным параметром безопасности для участников исследования становится, насколько исследователи соблюдают протокол проводимого исследования, а также частота и выраженность нежелательных явлений для исследуемого лекарственного средства. Для упрощения получения подобных данных и их анализа была создана единая электронная таблица «Сведения о непредвиденных серьезных эффектах исследуемого препарата». Оперативное поступление информации позволяет комитету по этике быстро реагировать на острые ситуации. Также при необходимости этический комитет может привлекать дополнительных специалистов для решения проблем, возникших в ходе проведения клинических исследований.

Кроме того, в 2001 году был сформирован форум комитетов по этике стран СНГ (Содружество независимых государств). Подобные объединения существуют в пяти региональных объединениях — Северной Америке и Канаде, Латинской Америке, Африке, Азии и Океании, СНГ. Возникновение и организация этих форумов было проведено ВОЗ в рамках программы «Стратегическая инициатива развития возможностей этической экспертизы» (SIDCER). 32] В задачи этих объединений входит объединение усилий всех участников клинических исследований: контролирующие органы, органы государственной власти, этические комитеты, общественные организации, профессиональные организации, исследовательские организации, научные, медицинские и образовательные учреждения. Все усилия участников форумов направлены на обеспечение безопасности и защиту прав участников, развитие этических принципов и норм. 19].

Несовершенство нормативно-правовой базы клинических исследований, отсутствие национальных систем аккредитации и стандартизации, недостаточность количества образованных Комитетов по этике, слабая информированность населения о структуре и принципах проведения клинических исследований, не соблюдение административной и экономической независимости Комитетов по этике — вот одни из основных проблем, над которыми ведут свою работу участники форума комитетов по этике стран СНГ. 19] Они ведут свою деятельность в следующих направлениях: приведение стандартов экспертизы по этике в странах Содружества к стандартам этической экспертизы мирового уровня, проведение усовершенствований правовой базы клинических испытаний.

Еще одним способом контроля проведения клинических исследований со стороны общества является открытость данных о ходе исследования. Так во многих странах мира, есть сайты, на который производителе регистрируют свои исследования, выкладываю информацию во время прохождения исследования, и публикуют полные результаты, полученные в итоге исследования. В нашей стране подобной практики нет, у нас производитель получает разрешение на проведение исследования в Федеральной службе, и как результат публикует минимальные сведения о самом исследовании и полученных результатах, происходит во время исследовании и подробные результаты после завершения исследования узнать практически невозможно. Хотя хочется отметить, что в современной версии Хельсинской Декларации прописано требование о регистрации всех исследований с участием человека. 7].

Обязательная регистрация клинических исследований и предоставление сведений о ходе их проведения — это юридическое требование для некоторых стран Евросоюза, США. Кроме того, у ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) есть «Перечень сведений для регистрации клинических исследований», данный перечень содержит в себе 20 пунктов, и определяет только минимальные необходимые данные для проведения клинических исследований. 50] Так для регистрации клинического исследования необходимы протокол исследования (обоснования и предпосылки для проведения исследования), информированное согласие, описание исследуемого вмешательства, метод сбора данных и план статистического анализа, и другие данные. [47].

Так одним из крупнейших мировых регистров клинических исследований является сайт clinicaltrials.gov. На данном сайте заявки принимаются из любой точки мира, есть возможность зарегистрировать уже проведенное исследование. Кроме этого ресурса есть много других регистров, которые поддерживаются как компаниями-производителями, так и медицинскими организациями и корпорациями, так и исследовательскими организациями. На сайте ВОЗ собрано более 20 представителей таких регистров. 49].

Так, последним нововведением в практике клинических исследований стало создание Международной платформы для регистрации клинических испытаний ВОЗ. Основной целью данной платформы является проспективная регистрация данных о клинических исследованиях и возможность общественности получать эту информацию. Стоит заметить, что регистры многих ведущих стран удовлетворяют критериям ВОЗ, но регистр нашей страны не входит в их число. [49].

Краткие результаты проведенного клинического исследования должны быть опубликованы в течение одного года после его завершения в том регистре, где оно было зарегистрировано. 44] Так в 2012 году были опубликованы результаты проведенного аудита клинических исследований. В нем приведены сведения о том, что только пятая часть всех зарегистрированных исследований на сайте clinicaltrials.gov в течение года после завершения исследования предоставили его краткие результаты. 38] Стоит отметить, что исследования с отрицательными результатами не предоставили в два раза чаще, чем с положительными результатами. 41].

Общедоступность полных отчетов (Clinical Study Reports) по проведенным клиническим исследованиям — это один из приоритетов в данной области. Полный отчет может быть составлен таким образом, что в нем может отсутствовать описание полученных нежелательных явлений, а также индивидуальные данные участников. Но исследователь может запросить подобную информацию и получить на нее ответ, организаторы исследования не могут отклонить ни один обоснованный запрос. 44] Кроме этого, в полных отчетах некоммерческих проектов может содержится полная информация о методах, результатах, анализе и выводах, сделанных по итогам проведенного клинического исследования с участием человека. [28] Достаточно часто такая информация необходима для оценки необходимости вмешательства в ход исследований и последующего принятия решения. Современное общество стремится к тому, чтобы полные отчеты становились общедоступными с момента их создания.