Кроветворение. 
Эмбриональное кроветворение

• 1. Виды кроветворения
• 2. Теории кроветворения
• 3. Т-лимфоцитопоэз
• 4. В-лимфоцитопоэз
• 1. Кроветворение (гемоцитопоэз) процесс образования форменных элементов крови.

Различают два вида кроветворения:

миелоидное кроветворение:

эритропоэз;

гранулоцитопоэз;

тромбоцитопоэз;

моноцитопоэз.

лимфоидное кроветворение:

Т-лимфоцитопоэз;

В-лимфоцитопоэз.

Кроме того, гемопоэз подразделяется на два периода:

эмбриональный;

постэмбриональный.

Эмбриональный период гемопоэза приводит к образованию крови как ткани и потому представляет собой гистогенез крови. Постэмбриональный гемопоэз представляет собой процесс физиологической регенерации крови как ткани.

Эмбриональный период гемопоэза осуществляется поэтапно, сменяя разные органы кроветворения. В соответствии с этим эмбриональный гемопоэз подразделяется на три этапа:

желточный;

гепато-тимусо-лиенальный;

медулло-тимусо-лимфоидный.

Желточный этап осуществляется в мезенхиме желточного мешка, начиная со 2−3-ей недели эмбриогенеза, с 4-ой недели он снижается и к концу 3-го месяца полностью прекращается. Процесс кроветворения на этом этапе осуществляется следующим образом, вначале в мезенхиме желточного мешка, в результате пролиферации мезенхимальных клеток, образуются «кровяные островки», представляющие собой очаговые скопления отростчатыхмезенхимальных клеток. Затем происходит дифференцировка этих клеток в двух направлениях (дивергентная дифференцировка):

периферические клетки островка уплощаются, соединяются между собой и образуют эндотелиальную выстилку кровеносного сосуда;

центральные клетки округляются и превращаются в стволовые клетки.

Из этих клеток в сосудах, то есть интраваскулярно начинается процесс образования первичных эритроцитов (эритробластов, мегалобластов). Однако часть стволовых клеток оказывается вне сосудов (экстраваскулярно) и из них начинают развиваться зернистые лейкоциты, которые затем мигрируют в сосуды.

Наиболее важными моментами желточного этапа являются:

образование стволовых клеток крови;

образование первичных кровеносных сосудов.

Несколько позже (на 3-ей неделе) начинают формироваться сосуды в мезенхиме тела зародыша, однако они являются пустыми щелевидными образованиями. Довольно скоро сосуды желточного мешка соединяются с сосудами тела зародыша, по этим сосудам стволовые клетки мигрируют в тело зародыша и заселяют закладки будущих кроветворных органов (в первую очередь печень), в которых затем и осуществляется кроветворение.

Гепато-тимусо-лиенальный этап гемопоэза осуществляется в начале в печени, несколько позже в тимусе (вилочковой железе), а затем и в селезенке. В печени происходит (только экстраваскулярно) в основном миелоидное кроветворение, начиная с 5-ой недели и до конца 5-го месяца, а затем постепенно снижается и к концу эмбриогенеза полностью прекращается. Тимус закладывается на 7−8-й неделе, а несколько позже в нем начинается Т-лимфоцитопоэз, который продолжается до конца эмбриогенеза, а затем в постнатальном периоде до его инволюции (в 25−30 лет). Процесс образования Т-лимфоцитов в этот момент носит название антиген независимая дифференцировка. Селезенка закладывается на 4-й неделе, с 7−8 недели она заселяется стволовыми клетками и в ней начинается универсальное кроветворение, то есть и миелоилимфопоэз. Особенно активно кроветворение в селезенке протекает с 5-го по 7-ой месяцы внутриутробного развития плода, а затем миелоидное кроветворение постепенно угнетается и к концу эмбриогенеза (у человека) оно полностью прекращается. Лимфоидное же кроветворение сохраняется в селезенке до конца эмбриогенеза, а затем и в постэмбриональном периоде.

Следовательно, кроветворение на втором этапе в названных органах осуществляется почти одновременно, только экстраваскулярно, но его интенсивность и качественный состав в разных органах различны.

Медулло-тимусо-лимфоидный этап кроветворения. Закладка красного костного мозга начинается со 2-го месяца, кроветворение в нем начинается с 4-го месяца, а с 6-го месяца он является основным органом миелоидного и частично лимфоидного кроветворения, то есть являетсяуниверсальным кроветворным органом. В то же время в тимусе, в селезенке и в лимфатических узлах осуществляется лимфоидное кроветворение. Если красный костный мозг не в состоянии удовлетворить возросшую потребность в форменных элементах крови (при кровотечении), то гемопоэтическая активность печени, селезенки может активизироваться — экстрамедуллярное кроветворение.

В процессе поэтапной дифференцировки стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови в каждом ряду кроветворения образуются промежуточные типы клеток, которые в схеме кроветворения составляют классы клеток.

Всего в схеме кроветворения различают 6 классов клеток:

• 1 класс — стволовые клетки;
• 2 класс — полустволовые клетки;
• 3 класс — унипотентные клетки;
• 4 класс — бластные клетки;
• 5 класс — созревающие клетки;
• 6 класс — зрелые форменные элементы.

Морфологическая и функциональная характеристика клеток различных классов схемы кроветворения.

• 1 класс — стволовая полипотентная клетка, способная к поддержанию своей популяции. По морфологии соответствует малому лимфоциту, является полипотентной, то есть способной дифференцироваться в любой форменный элемент крови. Направление дифференцировки стволовой клетки определяется уровнем содержания в крови данного форменного элемента, а также влиянием микроокружения стволовых клеток — индуктивным влиянием стромальных клеток костного мозга или другого кроветворного органа. Поддержание численности популяции стволовых клеток обеспечивается тем, что после митоза стволовой клетки одна из дочерних клеток становится на путь дифференцировки, а другая принимает морфологию малого лимфоцита и является стволовой. Делятся стволовые клетки редко (1 раз в полгода), 80% стволовых клеток находятся в состоянии покоя и только 20% в митозе и последующей дифференцировке. В процессе пролиферации каждая стволовая клетка образует группу или клон клеток и потому стволовые клетки в литературе нередко называются колоние-образующие единицы — КОЕ.
• 2 класс — полустволовые, ограниченно полипотентные (или частично коммитированные) клетки-предшественницы миелопоэза и лимфопоэза. Имеют морфологию малого лимфоцита.

Каждая из них дает клон клеток, но только миелоидных или лимфоидных. Делятся они чаще (через 3−4 недели) и также поддерживают численность своей популяции.

3 класс — унипотентные поэтин-чувствительные клетки-предшественницы своего ряда кроветворения. Морфология их также соответствует малому лимфоциту. Способны дифференцироваться только в один тип форменного элемента. Делятся часто, но потомки этих клеток одни вступают на путь дифференцировки, а другие сохраняют численность популяции данного класса. Частота деления этих клеток и способность дифференцироваться дальше зависит от содержания в крови особых биологически активных веществ — поэтинов, специфичных для каждого ряда кроветворения (эритропоэтины, тромбопоэтины и другие).

Первые три класса клеток объединяются в класс морфологически неидентифицируемых клеток, так как все они имеют морфологию малого лимфоцита, но потенции их к развитию различны.

• 4 класс — бластные (молодые) клетки или бласты (эритробласты, лимфобласты и так далее). Отличаются по морфологии как от трех предшествующих, так и последующих классов клеток. Эти клетки крупные, имеют крупное рыхлое (эухроматин) ядро с 2 4 ядрышками, цитоплазма базофильна за счет большого числа свободных рибосом. Часто делятся, но дочерние клетки все вступают на путь дальнейшей дифференцировки. По цитохимическим свойствам можно идентифицировать бласты разных рядов кроветворения.
• 5 класс — класс созревающих клеток, характерных для своего ряда кроветворения. В этом классе может быть несколько разновидностей переходных клеток — от одной (пролимфоцит, промоноцит), до пяти в эритроцитарном ряду. Некоторые созревающие клетки в небольшом количестве могут попадать в периферическую кровь (например, ретикулоциты, юные и палочкоядерные гранулоциты).
• 6 класс — зрелые форменные элементы крови. Однако следует отметить, что только эритроциты, тромбоциты и сегментоядерные гранулоциты являются зрелыми конечными дифференцированными клетками или их фрагментами. Моноцитыне окончательно дифференцированные клетки. Покидая кровеносное русло, они дифференцируются в конечные клетки — макрофаги.

Лимфоциты при встрече с антигенами, превращаются в бласты и снова делятся.

Совокупность клеток, составляющих линию дифференцировки стволовой клетки в определенный форменный элемент, образуют его дифферонили гистологический ряд. Например, эритроцитарныйдифферон составляет: стволовая клетка, полустволовая клетка предшественница миелопоэза, унипотентная эритропоэтинчувствительная клетка, эритробласт, созревающие клетки пронормоцит, базофильный нормоцит, полихроматофильный нормоцит, оксифильный нормоцит, ретикулоцит, эритроцит. В процессе созревания эритроцитов в 5 классе происходит: синтез и накопление гемоглобина, редукция органелл, редукция ядра. В норме пополнение эритроцитов осуществляется в основном за счет деления и дифференцировки созревающих клетокпронормоцитов, базофильных и полихроматофильныхнормоцитов. Такой тип кроветворения носит название гомопластического кроветворения. При выраженной кровопотери пополнение эритроцитов обеспечивается не только усиленным делением созревающих клеток, но и клеток 4, 3, 2 и даже 1 классовгетеропластический тип кроветворения, предшествующий собой уже репаративную регенерацию крови.

3. В отличие от миелопоэза, лимфоцитопоэз в эмбриональном и постэмбриональном периодах осуществляется поэтапно, сменяя разные лимфоидные органы. В Ти в В-лимфоцитопоэзе выделяют три этапа:

костномозговой этап;

этап антиген-независимой дифференцировки, осуществляемый в центральных иммунных органах;

этап антиген-зависимой дифференцировки, осуществляемый в периферических лимфоидных органах.

На первом этапе дифференцировки из стволовых клеток образуются клетки-предшественницы соответственно Ти В-лимфоцитопоэза. На втором этапе образуются лимфоциты, способные только распознавать антигены. На третьем этапе из клеток второго этапа формируются эффекторные клетки, способные уничтожить и нейтрализовать антиген.

Процесс развития Ти В-лимфоцитов имеет как общие закономерности, так и существенные особенности и потому подлежит отдельному рассмотрению.

Первый этап Т-лимфоцитопоэза осуществляется в лимфоидной ткани красного костного мозга, где образуются следующие классы клеток:

• 1 класс — стволовые клетки;
• 2 класс — полустволовые клетки-предшественницы лимфоцитопоэза;
• 3 класс — унипотентные Т-поэтинчувствительные клетки-предшественницы Т-лимфоцитопоэза, эти клетки мигрируют в кровеносное русло и с кровью достигают тимуса.

Второй этап — этап антигеннезависимой дифференцировки осуществляется в корковом веществе тимуса. Здесь продолжается дальнейший процесс Т-лимфоцитопоэза. Под влиянием биологически активного вещества тимозина, выделяемого стромальными клетками, унипотентные клетки превращаются в Т-лимфобласты — 4 класс, затем в Т-пролимфоциты — 5 класс, а последние в Т-лимфоциты — 6 класс. В тимусе из унипотентных клеток развиваются самостоятельно три субпопуляции Т-лимфоцитов: киллеры, хелперы и супрессоры. В корковом веществе тимуса все перечисленные субпопуляции Т-лимфоцитов приобретают разные рецепторы к разнообразным антигенным веществам (механизм образования Т-рецепторов остается пока невыясненным), однако сами антигены в тимус не попадают. Защита Т-лимфоцитопоэза от чужеродных антигенных веществ достигается двумя механизмами:

наличием в тимусе особого гемато-тимусного барьера;

отсутствием лимфатических сосудов в тимусе.

В результате второго этапа образуются рецепторные (афферентные или Т0-) Т-лимфоциты — киллеры, хелперы, супрессоры. При этом лимфоциты в каждой из субпопуляций отличаются между собой разными рецепторами, однако имеются и клоны клеток, имеющие одинаковые рецепторы.

В тимусе образуются Т-лимфоциты, имеющие рецепторы и к собственным антигенам, однако такие клетки здесь же разрушаются макрофагами. Образованные в корковом веществе Т-рецепторные лимфоциты (киллеры, хелперы и супрессоры), не заходя в мозговое вещество, проникают в сосудистое русло и током крови заносятся в периферические лимфоидные органы.

Третий этап — этап антигенезависимой дифференцировки осуществляется в Т-зонах периферических лимфоидных органов — лимфоузлов, селезенки и других, где создаются условия для встречи антигена с Т-лимфоцитом (киллером, хелпером или супрессором), имеющим рецептор к данному антигену. Однако в большинстве случаев антиген действует на лимфоцит не непосредственно, а опосредованно — через макрофаг, то есть вначале макрофаг фагоцитирует антиген, частично расщепляет его внутриклеточно, а затем активные химические группировки антигенаантигенные детерминанты выносятся на поверхность цитолеммы, способствуя их концентрации и активации. Только затем эти детерминанты макрофагами передаются на соответствующие рецепторы разных субпопуляций лимфоцитов. Под влиянием соответствующего антигена Т-лимфоцит активизируется, изменяет свою морфологию и превращается в Т-лимфобласт, вернее в Т-иммунобласт, так как это уже не клетка 4 класса (образующаяся в тимусе), а клетка возникшая из лимфоцита под влиянием антигена.

Процесс превращения Т-лимфоцита в Т-иммунобласт носит название реакции бласттрансформации. После этого Т-иммунобласт, возникший из Т-рецепторного киллера, хелпера или супрессора, пролиферирует и образует клон клеток. Т-киллерныйиммунобласт дает клон клеток, среди которых имеются:

Т-памяти (киллеры);

Т-киллеры или цитотоксические лимфоциты, которые являются эффекторными клетками, обеспечивающими клеточный иммунитет, то есть защиту организма от чужеродных и генетически измененных собственных клеток.

После первой встречи чужеродной клетки с рецепторным Т-лимфоцитом развивается первичный иммунный ответ — бласттрансформация, пролиферация, образование Т-киллеров и уничтожение ими чужеродной клетки.

Т-клетки памяти при повторной встрече с тем же антигеном обеспечивают по тому же механизму вторичный иммунный ответ, который протекает быстрее и сильнее первичного.

Т-хелперный иммунобласт дает клон клеток, среди которых различают Т-памяти, Т-хелперы, секретирующие медиатор — лимфокин, стимулирующий гуморальный иммунитет — индуктор иммунопоэза. Аналогичен механизм образования Т-супрессоров, лимфокин которых угнетает гуморальный ответ.

Таким образом, в итоге третьего этапа Т-лимфоцитопоэза образуются эффекторные клетки клеточного иммунитета (Т-киллеры), регуляторные клетки гуморального иммунитета (Т-хелперы и Т-супрессоры), а также Т-памяти всех популяций Т-лимфоцитов, которые при повторной встрече с этим же антигеном снова обеспечат иммунную защиту организма в виде вторичного иммунного ответа. В обеспечении клеточного иммунитета рассматривают два механизма уничтожения киллерами антигенных клеток:

контактное взаимодействие — «поцелуй смерти», с разрушением участка цитолеммы клетки-мишени;

дистантное взаимодействие — посредством выделения цитотоксических факторов, действующих на клетку-мишень постепенно и длительно.

• 4. Первый этап В-лимфоцитопоэза осуществляется в красном костном мозге, где образуются следующие классы клеток:
• 1 класс — стволовые клетки;
• 2 класс — полустволовые клетки-предшественницы лимфопоэза;
• 3 класс — унипотентные В-поэтинчувствительные клетки-предшественницы В-лимфоцитопоэза.

Второй этап антигеннезависимой дифференцировки у птиц осуществляется в специальном центральном лимфоидном органе — фабрициевой сумке.

У млекопитающих и человека такой орган отсутствует, а его аналог точно не установлен. Большинство исследователей считает, что второй этап также осуществляется в красном костном мозге, где из унипотентных В-клеток образуются В-лимфобласты — 4 класс, затем В-пролимфоциты — 5 класс и лимфоциты — 6 класс (рецепторные или В0). В процессе второго этапа В-лимфоциты приобретают разнообразные рецепторы к антигенам. При этом установлено, что рецепторы представлены белками-иммуноглобулинами, которые синтезируются в самих же созревающих В-лимфоцитах, а затем выносятся на поверхность и встраиваются в плазмолемму. Концевые химические группировки у этих рецепторов различны и именно этим объясняется специфичность восприятия ими определенных антигенных детерминант разных антигенов.

Третий этап — антигензависимая дифференцировка осуществляется в В-зонах периферических лимфоидных органов (лимфатических узлов, селезенки и других) где происходит встреча антигена с соответствующим В-рецепторным лимфоцитом, его последующая активация и трансформация в иммунобласт. Однако это происходит только при участии дополнительных клеток — макрофага, Т-хелпера, а возможно и Т-супрессора, то есть для активации В-лимфоцита необходима кооперация следующих клеток: В-рецепторного лимфоцита, макрофага, Т-хелпера (Т-супрессора), а также гуморального антигена (бактерии, вируса, белка, полисахарида и других). Процесс взаимодействия протекает вследующей последовательности:

макрофаг фагоцитирует антиген и выносит детерминанты на поверхность;

воздействует антигенными детерминантами на рецепторы В-лимфоцита;

воздействует этими же детерминантами на рецепторы Т-хелпера и Т-супрессора.

Влияние антигенного стимула на В-лимфоцит недостаточно дляегобласттрансформации. Это происходит только после активации Т-хелпера и выделения им активирующего лимфокина. После такого дополнительного стимула наступает реакция бласттрансформации, то есть превращение В-лимфоцита в иммунобласт, который носит название плазмобласта, так как в результате пролиферации иммунобласта образуется клон клеток, среди которых различают:

В-памяти;

плазмоциты, которые являются эффекторными клетками гуморального иммунитета.

Эти клетки синтезируют и выделяют в кровь или лимфу иммуноглобулины (антитела) разных классов, которые взаимодействуют с антигенами и образуются комплексы антиген-антитело (иммунные комплексы) и тем самым нейтрализуют антигены. Иммунные комплексы затем фагоцитируются нейтрофилами или макрофагами.

Однако активированные антигеном В-лимфоциты способны сами синтезировать в небольшом количестве неспецифические иммуноглобулины. Под влиянием лимфокинов Т-хелперов наступает во-первых, трансформация В-лимфоцитов в плазмоциты, во-вторых, заменяется синтез неспецифических иммуноглобулинов на специфические, в третьих, стимулируется синтез и выделение иммуноглобулинов плазмоцитами. Т-супрессоры активируются этими же антигенами и выделяют лимфокин, угнетающий образование плазмоцитов и синтез ими иммуноглобулинов вплоть до полного прекращения. Сочетанным воздействием на активированный В-лимфоцит лимфокинов Т-хелперов и Т-супрессоров и регулируется интенсивность гуморального иммунитета. Полное угнетение иммунитета носит название толерантности или ареактивности, то есть отсутствия иммунной реакции на антиген. Оно может обуславливаться как преимущественным стимулированием антигенами Т-супрессора, так и угнетением функции Т-хелперов или гибелью Т-хелперов (например, при СПИДе).

Эмбриональный гемопоэз В развитии крови как ткани в эмбриональный период можно выделить 3 основных этапа, последовательно сменяющих друг друга — мезобластический, гепатолиенальный и медуллярный.

Первый, мезобластический этап — это появление клеток крови во внезародышевых органах, а именно в мезенхиме стенки желточного мешка, мезенхиме хориона истебля. При этом появляется первая генерация стволовых клеток крови (СКК). Мезобластический этап протекает с 3-й по 9-ю неделю развития зародыша человека.

Второй, гепатолиенальный этап начинается с 5—6-й недели развития плода, когдапечень становится основным органом гемопоэза, в ней образуется вторая генерация стволовых клеток крови. Кроветворение в печени достигает максимума через 5 мес и завершается перед рождением. СКК печени заселяют тимус, селезенку и лимфатические узлы.

Третий, медуллярный (костномозговой) этап — это появление третьей генерации стволовых клеток крови в красном костном мозге, где гемопоэз начинается с 10-й недели и постепенно нарастает к рождению. После рождения костный мозг становится центральным органом гемопоэза.

Рассмотрим подробнее особенности гемопоэза в стенке желточного мешка, в печени, в тимусе, селезенке, лимфатических узлах и в костном мозге.

Кроветворение в стенке желточного мешка В мезенхиме стенки желточного мешка обособляются зачатки сосудистой крови, или кровяные островки. В них мезенхимные клетки округляются, теряют отростки и преобразуются в стволовые клетки крови. Клетки, ограничивающие кровяные островки, уплощаются, соединяются между собой и образуют эндотелиальную выстилку будущего сосуда. Часть стволовых клеток дифференцируется в первичные клетки крови (бласты).

Большинство первичных кровяных клеток митотически делится и превращается в первичные эритробласты, характеризующиеся крупным размером — мегалобласты. Это превращение совершается в связи с накоплением эмбрионального гемоглобина (HbF) в цитоплазме бластов. В некоторых первичных эритробластах ядро подвергается кариорексису и удаляется из клеток, в других ядро сохраняется. В результате образуются безъядерные и ядросодержащие первичные эритроциты, отличающиеся большим размером по сравнению с нормоцитами и поэтому получившие название мегалоцитов. Такой тип кроветворения называется мегалобластическим. Он характерен для эмбрионального периода, но может появляться в постнатальном периоде при некоторых заболеваниях.

Наряду с мегалобластическим в стенке желточного мешка начинается нормобластическое кроветворение, при котором из бластов образуются вторичные эритробласты, из которых образуются вторичные эритроциты (нормоциты).

Развитие эритроцитов в стенке желточного мешка происходит внутри первичных кровеносных сосудов, т. е. интраваскулярно. Одновременно экстраваскулярно из бластов, расположенных вокруг сосудистых стенок, дифференцируется небольшое количество гранулоцитов — нейтрофилов и эозинофилов.

Часть СКК остается в недифференцированном состоянии и разносится током крови по различным органам зародыша, где происходит их дальнейшая дифференцировка в клетки крови или соединительной ткани.

После редукции желточного мешка основным кроветворным органом временно становится печень.

Кроветворение в печени Печень закладывается примерно на 3—4-й неделе эмбриональной жизни, а с 5-й недели она становится центром кроветворения. Кроветворение в печени происходит экстраваскулярно, — по ходу капилляров, врастающих вместе с мезенхимой внутрь печеночных долек. Источником кроветворения в печени являются стволовые клетки крови, из которых образуются бласты, дифференцирующиеся во вторичные эритроциты.

Одновременно с развитием эритроцитов в печени образуются зернистые лейкоциты, главным образом нейтрофильные и эозинофильные.

Кроме гранулоцитов, в печени формируются гигантские клетки — мегакариоциты, — предшественники тромбоцитов. К концу внутриутробного периода кроветворение в печени прекращается.

Кроветворение в тимусе Тимус закладывается в конце 1-го месяца внутриутробного развития, и на 7—8-й неделе его эпителий начинает заселяться стволовыми клетками крови, которые дифференцируются в лимфоциты тимуса. Увеличивающееся число лимфоцитов тимуса дает начало T-лимфоцитам, заселяющим T-зоны периферических органов иммунопоэза.

Кроветворение в селезенке Закладка селезенки также происходит в конце 1-го месяца эмбриогенеза. Из вселяющихся сюда стволовых клеток происходит экстраваскулярное образование всех видов форменных элементов крови, т. е. селезенка в эмбриональном периоде представляет собой универсальный кроветворный орган. Образование эритроцитов и гранулоцитов в селезенке достигает максимума на 5-м месяце эмбриогенеза. После этого в ней начинает преобладать лимфоцитопоэз.

Кроветворение в лимфатических узлах Первые закладки лимфоузлов человека появляются на 7—8-й неделе эмбрионального развития. Большинство лимфатических узлов развивается на 9—10-й неделе. В этот же период начинается проникновение в лимфатические узлы стволовых клеток крови, из которых на ранних стадиях дифференцируются эритроциты, гранулоциты и мегакариоциты. Однако формирование этих элементов быстро подавляется образованием лимфоцитов, составляющих основную часть лимфатических узлов.

Появление единичных лимфоцитов происходит уже в течение 8—15-й недели развития, однако массовое «заселение» лимфатических узлов предшественниками Tи B-лимфоцитов начинается с 16-й недели, когда формируются посткапиллярные венулы, через стенку которых осуществляется процесс миграции клеток. Из клеток-предшественников дифференцируются сначала лимфобласты (или большие лимфоциты), а далее средние и малые лимфоциты. Дифференцировка Tи B-лимфоцитов происходит, соответственно, в Tи B-зависимых зонах лимфатических узлов.

Кроветворение в костном мозге Закладка костного мозга осуществляется на 2-м месяце эмбрионального развития. Первые гемопоэтические элементы появляются на 12-й неделе развития; в это время основную массу их составляют эритробласты и предшественники гранулоцитов. Из СКК в костном мозге формируются все форменные элементы крови, развитие которых происходит экстраваскулярно. Часть СКК сохраняется в костном мозге в недифференцированном состоянии. Они могут расселяться по другим органам и тканям и являться источником развития клеток крови и соединительной ткани.

Таким образом, костный мозг становится центральным органом, осуществляющим универсальный гемопоэз, и остается им в течение постнатальной жизни. Он обеспечивает стволовыми кроветворными клетками тимус и другие гемопоэтические органы.

Регуляция гемопоэза Кроветворение регулируется:

факторами роста, обеспечивающими пролиферацию и дифференцировку СКК и последующих стадий их развития, факторами транскрипции, влияющими на экспрессию генов, определяющих направление дифференцировки гемопоэтических клеток, витаминами, гормонами.

Факторы роста включают колониестимулирующие факторы (КСФ), интерлейкины и ингибирующие факторы. Они являются гликопротеинами, действующими и как циркулирующие гормоны, и как местные медиаторы, регулирующие гемопоэз и дифференцировку специфических типов клеток. Почти все факторы роста действуют на СКК, КОЕ, коммитированные и зрелые клетки. Однако отмечаются индивидуальные особенности действия этих факторов на клетки-мишени.

КСФ действуют на специфические клетки или группы клеток на различных стадиях дифференцировки. Например, фактор роста стволовых клеток влияет на пролиферацию и миграцию СКК в эмбриогенезе. В постнатальном периоде на гемопоэз оказывают влияние несколько КСФ, среди которых наиболее изучены факторы, стимулирующие развитие гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), а также интерлейкины.

Большинство указанных факторов выделено и применяется для лечения различных болезней. Для получения их используются биотехнологические методы.

Дифференцировка полипотентных клеток в унипотентные определяется действием ряда специфических факторов, поэтинов — эритропоэтинов (для эритробластов), гранулопоэтинов (для миелобластов), лимфопоэтинов (для лимфобластов), тромбопоэтинов (для мегакариобластов).

Большая часть эритропоэтина образуется в почках. Его образование регулируется содержанием в крови кислорода, которое зависит от количества циркулирующих в крови эритроцитов. Снижение числа эритроцитов и соответственно парциального давления кислорода, является сигналом для увеличения продукции эритропоэтина. Эритропоэтин действует на чувствительные к нему КОЕ-Э, стимулируя их пролиферацию и дифференцировку, что в конечном итоге приводит к повышению содержания в крови эритроцитов.

Тромбопоэтин синтезируется в печени, стимулирует пролиферацию КОЕ-МГЦ, их дифференцировку и образование тромбоцитов.

Ингибирующие факторы дают противоположный эффект, т. е. тормозят гемопоэз; их недостаток может быть одной из причин лейкемии, характеризующейся значительным увеличением числа лейкоцитов в крови. Выделен ингибирующий лейкемию фактор (ЛИФ), который тормозит пролиферацию и дифференцировку моноцитов-макрофагов.

Витамины необходимы для стимуляции пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток. Витамин В12 поступает с пищей и соединяется с внутренним фактором (Касла), который синтезируется париетальными клетками желудка. Образуемый при этом комплекс, в присутствии ионов Са2+, соединяется с рецепторами эпителиоцитов подвздошной кишки и всасывается. При всасывании в эпителиоциты поступает лишь витамин В12, а внутренний фактор освобождается. Витамин В12 поступает с кровью в костный мозг, где влияет на гемопоэз, и в печень, где может депонироваться. Нарушение процесса всасывания при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта может служить причиной дефицита витамина В12 и нарушений в гемопоэзе.

Кроветворение во внутриутробной жизни У новорожденного кроветворение протекает в костном мозгу всех костей; с 6 месяцев уже начинает намечаться частичное превращение костного мозга в жировой, что особенно резко усиливается в возрасте 4—6 лет.

К 12—15 годам кроветворение сохраняется только в костном мозгу плоских костей, ребер, тел позвонков, а также в мозгу проксимальных концов плеча и предплечья, т. е. устанавливаются соотношения, наблюдаемые у взрослых.

Местом образования лимфоцитов во внеутробной жизни является лимфатическая система, к которой относятся лимфатические узлы, селезенка, солитарные фолликулы и пейеровы бляшки кишечника и другие скопления лимфоидной ткани.

Ретикуло-эндотелиальный аппарат, * по воззрениям многих авторов, является местом образования моноцитов.

Селезенка способна к функционированию уже с последних месяцев внутриутробной жизни, хотя строение ее деталей (отграничение мальпигиевых телец, большая величина их) заканчивается только к 3 месяцам. С возрастом увеличивается и количество соединительнотканных элементов. Кроме новообразования лимфоцитов, в селезенке происходит разрушение красных кровяных телец и лейкоцитов.

Вес селезенки новорожденного удваивается приблизительно к 5 месяцам, к 1 году утраивается и к 10—12 годам увеличивается в 10 раз. У здоровых детей положение селезенки такое же, как и у взрослых; верхний край находится на уровне IX ребра, нижний — на уровне XI ребра.

Для всей гемопоэтической системы ребенка характерна крайняя функциональная лабильность, легкая ранимость самыми, казалось бы, незначительными экзогенными и эндогенными воздействиями, возможность легкого возврата к эмбриональному типу кроветворения и вместе с тем выраженная склонность к процессам регенерации.

Надо полагать, что эти свойства гемопоэза у детей объясняются относительно большим содержанием в тканях растущего организма по сражению со взрослым не дифференцированных мезенхимальных клеток; эти л клетки под влиянием самых различных эндогенных и экзогенных раздражений дифференцируются так же, как это происходит в период эмбрионального развития.

В настоящее время благодаря внедрению в практику метода пункции грудины по Аринкину возрастные особенности клеточного состава костного мозга достаточно хорошо изучены (табл. 8). На особенностях миелограммы сказывается возраст, а также и ряд внешних факторов. Имеются основания полагать, что в различных костях даже у одного и того же ребенка миелограмма может иметь некоторые различия. У детей наиболее раннего возраста костный мозг имеет микромиелобластический характер и лишь постепенно сменяется макромиелобластическим (цветная табл. 1).

Таблица 1. Морфологические особенности прижизненного пунктата костного мозга здоровых детей (по Котикову).

а — периферическая кровь доношенного новорожденного; б — костный мозг доношенного новорожденного, а — периферическая кровь недоношенного новорожденного; б — костный мозг недоношенного новорожденного.

* Ретикуло-эндотелиальную систему составляет эндотелий кровеносных и лимфатических сосудов, соединительнотканные клетки — фиброциты, клетки ретикулы пульпы селезенки и лимфатических сосудов, ретикуло-эндотелий синусов лимфатических узлов, фолликулов селезенки, эндотелий капилляров костного мозга, надпочечников, гипофиза, гистиоциты (полибласты, макрофаги, плазмоциты) и спленоцигы, или моноциты, крови.

Особенности кроветворения и крови у детей Эмбриональное кроветворение Первые очаги кроветворения у эмбриона человека появляются в так называемых кровяных островках, расположенных в стенке желточного мешка и состоящих из тяжеобразных скоплений мезенхимальных клеток. Периферические клетки этих очагов уплощаются и в дальнейшем превращаются в эндотелий сосудов, а центральные закругляются и, превращаясь сначала в так называемые образовательные клетки, в дальнейшем дифференцируются в первичные, не содержащие красящего вещества эмбриональные формы кровяных телец гемоцитобласты, которые очень скоро переходят в крупные гемоглобиносодержащие клетки — первичные эритробласты (мегалобласты первой и второй генерации) и эритроциты (мегалоциты).

Этот первый кратковременный период гемопоэза носит название стадии ангиобласта, или периода внеэмбрионального кроветворения.

К концу 1-го месяца эмбрионального развития кроветворение начинает протекать повсеместно, экстраваскулярно, но скоро ограничивается главным образом печенью, обнаруживающей явную кроветворную деятельность уже у эмбриона 2,5 см длиной, т. е. приблизительно к концу 2-го месяца эмбриональной жизни. Между сосудами и печеночными клетками начинает развиваться эритрои миелопоэтическая ткань, возникающая из мезенхимальных клеток и индифферентных эндотелиальных клеток сосудистой стенки; эта ткань продуцирует гемоцитобластов, из которых экстраваскулярно образуются не только мегалобласты, но и в 1,5—2,5 раза меньшие по объему макрои нормобласты, а также и безъядерные эритроциты. Здесь же чаще всего из мелких форм блуждающих клеток образуются гранулоциты с нейтрофильной, базофильной и эозинофильной зернистостью, часто не проходя через стадии типичных гемоцитобластов и миелоцитов; в печеночных очагах кроветворения удается обнаружить и мегакариоциты.

Этот период может быть назван стадией экстрамедуллярного, в частности печеночного, кроветворения.

Кроветворная деятельность печени интенсивно развивается до 5-го месяца внутриутробной жизни плода, потом начинает ослабевать и к моменту рождения ребенка почти совершенно прекращается. Наряду с печенью, у плода длиной приблизительно 15 см, т. е. к концу 4-го месяца развития, кроветворение начинает совершаться и в селезенке.

Около 7—9-й недели утробной жизни возникает эндохондральное окостенение и дифференцируется первичный костный мозг; последний приблизительно с 4-го месяца начинает функционировать и как орган кроветворения. С этого времени гемопоэз вступает в третий, медуллярный период.

Первоначально повсеместно расположенные первичные очаги кроветворения постепенно исчезают, а после 7-го месяца внутриутробной жизни их удается обнаружить только в печени.

Закладка и образование клеток лимфатического порядка происходят гораздо позже возникновения эритропоэтической и миелопоэтической систем. Лимфатические узлы также мезенхимного происхождения; возникают они из клеток лимфатических синусов. В первичных лимфатических узлах человеческого эмбриона в первое время преобладают клетки миелогенного порядка, и лишь позже все они приобретают лимфоидный характер. В дальнейшем лимфоцитотворение происходит не только в лимфатических узлах, но и в пульпе селезенки, в фолликулах лимфатического аппарата слизистых оболочек и других органов.

Лимфатический аппарат начинает дифференцироваться только к концу утробного периода и достигает окончательного развития лишь после рождения ребенка.