Монотерапия эпилепсии фенобарбиталом и дифенином: сравнительный анализ

Проведено сравнение результатов монотерапии судорожных форм эпилепсии барбитуратами (преимущественно фенобарбиталом) и дифенином. Установлено, что эффективность монотерапии дифенином в 4−5 раз выше аналогичной терапии фенобарбиталом (или другими барбитуратами). Эффект фенобарбитала проявлялся по достижении нижней границы терапевтической концентрации (около 10 мкг/мл) и не нарастал при дальнейшем увеличении дозы. В отличие от него, эффект дифенина возрастал с повышением его уровня в крови с 10 до 30 мкг/мл. Предложено заменить монотерапию фенобарбиталом (и другими барбитуратами) на монотерапию дифенином, но с обязательным мониторингом его уровня в крови.

В качестве противоэпилептического средства фенобарбитал применяется с 1912 г. (Hauptmann), фенитоин (дифенин) внедрен в клиническую практику Putnam и Merritt в 1938 г. [7]. Зарубежные неврологи отдают явное предпочтение фенитоину и карбамазепину, доля которых в монотерапии эпилепсии составляет 60−70%. Фенобарбитал же занимает последнее место, и частота его применения в качестве противоэпилептического средства варьирует от 15 до 18% [4, 6]. В провинциальной России сложилась другая традиция: до сих пор приоритетными препаратами считаются барбитураты (фенобарбитал, бензонал, гексамидин, глюферал и паглюферал).

Целью нашего исследования являлся анализ результатов монотерапии судорожных форм эпилепсии барбитуратами (преимущественно фенобарбиталом) и дифенином.

Под наблюдением находились 104 человека от 2 лет до 51 года (средний возраст — 18,2 ± 10,0 лет). Средняя давность заболевания — 5,0±6,1 года (разброс от 0,1 года до 30 лет). Больных с парциальной эпилепсией было почти в 3 раза больше, чем пациентов с генерализованной эпилепсией (соответственно 75 и 29 человек). Эпилепсия с установленной этиологией (симптоматическая) была у 50 человек и с неустановленной (идиопатическая) — у 54. По типам припадков больные распределялись следующим образом: у 96 были «чистые» grand mal, у 5 grand mal сочетались с миоклоническими припадками, а у 2 — с неидентифицированными психосенсорными пароксизмами вероятной височной природы, и у одного больного grand mal наблюдались на фоне детского церебрального паралича. Средняя частота приступов в год до коррекции лечения составляла 20,8±41,4 года. Продолжительность наблюдения зависела от частоты приступов — от полугода до нескольких лет. Все пациенты проходили стандартное обследование, включавшее ЭЭГ, ЭхоЭГ и КТ (МРТ) мозга. Кроме того, у них неоднократно определяли концентрацию препаратов в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии [1]. Если концентрация препаратов в крови была ниже терапевтического уровня, то проводили коррекцию дозы до его достижения (границы терапевтической концентрации фенобарбитала составляют 10−30 мкг/мл, дифенина — 10−20 мкг/мл). На этом фоне оценивали клиническую эффективность монотерапии. Данные обрабатывали с использованием параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических (критерий ч2) методов, а также пакета программ STATTSTICA (версия 6.0). Полученные результаты представлены в табл. 1.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что монотерапия дифенином в среднем в 4−5 раз более эффективна, чем фенобарбиталом (ч2 = 24,2; р<0,001). Однако эффективную дозу дифенина подобрать «вслепую», т. е. без контроля его уровня в крови, гораздо сложнее, чем дозу фенобарбитала. Это связано с особенностями их фармакокинетики — она линейная (первый порядок) у фенобарбитала и нелинейная (нулевой порядок или кинетика насыщения) у дифенина [3]. Даже с учетом точного расчета суточной дозы в мг на 1 кг массы тела мы попадали в терапевтическое «окно» не более чем в 1/3 случаев и потому не склонны рекомендовать широкое применение монотерапии дифенином без контроля его уровня в крови.

Установлено еще одно обстоятельство: клинический эффект фенобарбитала почти не зависел от его уровня в крови — при концентрации 10 мкг/мл и при наращивании его до 30−40 мкг/мл и более у одного и того же больного эффективность контроля судорог оставалась на прежнем уровне. Иначе обстояло дело с дифенином — при наращивании его концентрации в крови с 10 до 30 мкг/мл параллельно возрастала эффективность контроля судорог (ч2 =6,0; р<0,025). Если же концентрация обоих препаратов в крови не достигала нижней границы терапевтического «окна», эффект как фенобарбитала, так и, особенно, дифенина, был минимален или отсутствовал.

Результаты монотерапии как фенобарбиталом, так и дифенином не зависели от исходной частоты приступов (ч2 =1,07; р>0,25) — эффективного контроля судорог можно достичь у 60−70% пациентов как при исходно редких (до 12 в год), так и при исходно частых приступах (от 12 до 360 в год). Не зависели они и от формы заболевания (ч2 =0,03; р>0,8) — эффективного контроля судорог удалось достичь у 64% пациентов с парциальной и у 62% с генерализованной эпилепсией. Не удалось установить связи между эффективностью монотерапии при симптоматической и идиопатической эпилепсии: судороги эффективно контролировались соответственно у 62% и 65% пациентов (ч2 =0,09; р>0,7).

Установлена корреляция между давностью заболевания и исходом монотерапии (табл. 2). Шансы на успех терапии довольно высоки и достоверно не различаются в группах с давностью заболевания до одного года и от одного года до 5 лет. Однако при давности заболевания свыше 5 лет эффективность терапии резко и достоверно снижается примерно в 2 раза и остается на том же уровне в группе с давностью заболевания свыше 10 лет. Очевидно, давность заболевания в сочетании с неадекватной терапией является одним из возможных факторов развития фармако-резистентности.

Побочные эффекты при монотерапии отсутствовали, если концентрация препаратов в крови поддерживалась в пределах терапевтической. Пациент с передозировкой фенобарбитала и концентрацией его в крови до 43,6 мкг/мл жаловался на легкую сонливость и вялость и тем не менее самостоятельно пришел в лабораторию. Мы наблюдали пациентку, получавшую одновременно фенобарбитал и бензонал с концентрацией свободного фенобарбитала в крови до 77,0 мкг/мл. Она также самостоятельно пришла в лабораторию, жалуясь на сонливость, вялость, головокружение и шатание при ходьбе. Пациент с концентрацией дифенина в крови до 51,0 мкг/мл ни на что не жаловался, за исключением периодически возникавшего легкого головокружения.

Несмотря на явную непопулярность дифенина среди практических неврологов, его клиническая эффективность в несколько раз выше, чем у фенобарбитала. Предпочтение дифенину перед барбитуратами отдают зарубежные [1, 3, 5] и отечественные исследователи [4]. Более того, фенобарбитал не рекомендуют применять из-за его способности необратимо снижать интеллект и память, а также провоцировать психозы у детей. Фенобарбитал является препаратом выбора только при припадках новорожденных [4]. Не вполне разделяя такую крайнюю точку зрения, мы все же отдаем явный приоритет монотерапии дифенином с обязательным контролем его уровня в крови.