Антитромбоцитарная терапия. 
Тиа

инсульт ишемический кровообращение мозговой Наиболее значимой в ведении больных с инсультами является антиагрегантная терапия. Своевременное назначение антитромбоцитарных препаратов и адекватная схема их длительного применения могут существенно уменьшить риск инсульта.

Согласно руководству ESO [1] после перенесенных ТИА для антитромбоцитарной терапии предпочтительнее использовать либо комбинацию ацетилсалициловой кислоты (АСК) и дипиридамола замедленного (модифицированного) высвобождения, либо клопидогрель. Альтернативные стратегии — назначение АСК или трифлюзала. Специально оговорено, что комбинация клопидогреля и АСК не рекомендована, кроме некоторых клинических ситуаций (например, при остром коронарном синдроме, после недавно проведенного стентирования коронарных артерий).

Похожие рекомендации даются в руководстве AHA и ASA (American Stroke Association, Американская ассоциация инсульта) по профилактике инсультов у пациентов, перенесших инсульт или ТИА [10, 11]. В 2008 г. специально было опубликовано обновление этого руководства в связи с некоторыми изменениями в стратегии антитромбоцитарной терапии для вторичной профилактики инсульта [11]. Согласно этому документу для антитромбоцитарной терапии после ТИА (инсульта) рекомендуются монотерапия АСК, комбинация АСК и дипиридамола модифицированного высвобождения или монотерапия клопидогрелем. При этом отмечено, что применение комбинации АСК и дипиридамола замедленного высвобождения предпочтительнее монотерапии АСК; кроме того, и клопидогрель может рассматриваться как препарат, более предпочтительный, чем АСК (хотя доказательная база в этом отношении менее однозначна). Также в руководстве AHA/ASA подчеркивается, что добавление клопидогреля к АСК повышает риск геморрагических осложнений, в связи с чем комбинированная терапия этими двумя препаратами не рекомендуется для рутинной практики ведения больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, если у них нет на то специальных показаний [10, 11].

В руководстве по ведению ТИА Национальной ассоциации инсультов США (2006) [3] рекомендуется использовать комбинацию АСК (50 мг/сут) и дипиридамола замедленного высвобождения (200 мг/сут) в качестве терапии выбора для профилактики инсульта у пациентов, перенесших ТИА. Другими вариантами антитромбоцитарной терапии могут быть монотерапия АСК (25 мг) или клопидогрелем (75 мг). Клопидогрель в этом руководстве также обозначен как препарат, который может быть несколько более эффективным, чем АСК, поэтому в случае непереносимости комбинации АСК и дипиридамола предпочтительно назначить клопидогрель. В том случае если пациент принимает тиклопидин, рекомендуется заменить его на клопидогрель, учитывая лучший профиль безопасности клопидогреля и его большее удобство применения. Антитромбоцитарная терапия должна быть назначена после ТИА как можно раньше [3].

АСК неоднократно и убедительно подтвердила свою высокую эффективность в профилактике инсульта, в том числе у пациентов, уже перенесших некардиоэмболические ОНМК (ТИА или инсульт). Учитывая, что это доступный, эффективный и относительно безопасный препарат, монотерапия АСК остается наиболее распространенным вариантом длительной антитромбоцитарной терапии. Метаанализ Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994) показал, что риск кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта на фоне лечения АСК уменьшается на 25% по сравнению с плацебо. Целенаправленно изучались также эффективность и безопасность приема АСК у пациентов, перенесших некардиоэмболические ОНМК (ТИА или инсульт). Так, в шведском исследовании SALT было продемонстрировано, что прием низких доз АСК (75 мг/сут) после перенесенных ТИА или малого инсульта обусловливает статистически значимое снижение риска комбинированной конечной точки (инсульта и смерти от всех причин) по сравнению с плацебо (на 18%), а также инсульта, инфаркта миокарда и кардиоваскулярной смерти (на 17%).

Трифлюзал — препарат, схожий по своей химической структуре и действию с АСК, но в отличие от нее не увеличивающий времени кровотечения. Некоторые исследования (M.R. Cesarone et al., 1999; J.M. Cruz Femandez et al., 1999; J.M. Cruz Femandez et al., 2000, и др.) показали, что трифлюзал сравним с АСК по эффективности предупреждения сосудистых событий, в том числе у пациентов, перенесших ТИА или инсульт, но при этом трифлюзал отличался лучшим профилем безопасности (обеспечивал снижение риска геморрагических и других осложнений). Однако в этих исследованиях трифлюзал сравнивался с максимальной дозой АСК, поэтому пока не ясно, будут ли сохраняться его преимущества по сравнению с обычными рекомендованными дозами АСК (75−100 мг/сут). Эксперты ESO сочли возможным уже сейчас рекомендовать трифлюзал в качестве альтернативного антитромбоцитарного препарата [1], хотя в других практических руководствах этот препарат пока не упоминается.

Клопидогрель не только подтвердил свою высокую эффективность и безопасность по сравнению с АСК, но и в некоторых исследованиях показал определенные преимущества перед ней, хотя эти выводы пока опираются на относительно скромную доказательную базу. Так, в крупном исследовании CAPRIE (1996) при сравнении стратегий лечения клопидогрелем (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) было обнаружено, что клопидогрель обеспечивает несколько более выраженное, чем АСК, снижение риска комбинации сосудистых событий. При этом риск геморрагических осложнений был выше в группе АСК. Именно на основании результатов CAPRIE в большинстве современных руководств, касающихся вторичной профилактики инсульта, клопидогрель назван одним из препаратов, который не только может быть равноценной заменой АСК, но и может проявлять некоторые клинические преимущества.

Однако попытки обнаружить такие преимущества для комбинации АСК и клопидогреля на сегодняшний день завершились неудачей: исследования MATCH (2004) и CHARISMA (2006) не обнаружили достоверных преимуществ стратегии комбинирования клопидогреля с АСК по сравнению с монотерапией АСК или клопидогрелем даже в низких дозах; при этом на фоне комбинированной терапии ощутимо возрастал риск геморрагических осложнений. Несколько обнадеживающие результаты были получены в недавнем исследовании FASTER (2007), хотя и они оставляют немало вопросов и требуют подтверждения в дополнительных исследованиях.

В исследовании MATCH участвовали около 21% больных, у которых в анамнезе были ТИА; в этой подгруппе пациентов частота первичной конечной точки (ишемический инсульт, инфаркт миокарда, кардиоваскулярная смерть или повторная госпитализация по поводу острой ишемии, в том числе нового эпизода ТИА, приступа стенокардии или ухудшения периферического кровообращения в нижних конечностях) была ниже на фоне комбинированной терапии, чем при приеме клопидогреля (15,9 vs 17,8%). Однако при этом комбинация обусловливала значительное возрастание риска геморрагических осложнений, в том числе жизнеугрожающих.

Недавно завершившееся исследование CHARISMA продемонстрировало такие же результаты для комбинированной терапии клопидогрелем и АСК по сравнению с монотерапией АСК. В этом исследовании также участвовали пациенты с ТИА в анамнезе (около 12% от всех участников). Напомним, что по результатам CHARISMA у больных с клинически манифестными атеротромботическими заболеваниями (группа вторичной профилактики) комбинация снижала частоту комбинированной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или кардиоваскулярная смерть) на 12,5% (p=0,046) по сравнению с монотерапией АСК. Однако в «асимптомной» группе (у лиц с множественными факторами риска, но без клинически значимой кардиоваскулярной патологии; группа первичной профилактики) преимуществ от добавления клопидогреля к АСК обнаружено не было, наряду с этим на фоне комбинированной терапии были зарегистрированы более высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, а также статистически недостоверное повышение частоты геморрагических осложнений.

Пилотное исследование FASTER было специально спланировано для когорты больных, перенесших ТИА или «малый» инсульт. В нем изучались стратегии раннего агрессивного лечения комбинацией АСК и клопидогреля по сравнению с монотерапией АСК, а также симвастатина по сравнению с плацебо. Препараты назначались в первые 24 ч после перенесенного ишемического эпизода, а наблюдение продолжалось 90 сут. К большому удивлению исследователей прием симвастатина был ассоциирован с более высоким риском инсульта, чем плацебо. Однако комбинированная антитромбоцитарная терапия по сравнению с монотерапией АСК позволила снизить риск инсульта (абсолютное снижение риска — на 3,8%, относительное — на 36%), а также вторичной (инсульт, инфаркт миокарда и кардиоваскулярная смерть) и третичной (инсульт, ТИА, острый коронарный синдром и смерть по любой причине) конечных точек — абсолютное снижение риска на 3,3 и 7% соответственно. При этом безопасность комбинации оставалась приемлемой, хотя у 2 из 198 пациентов имели место интракраниальные геморрагические осложнения (увеличение абсолютного риска на 1%). Исследователи сделали вывод о том, что комбинированное лечение клопидогрелем и АСК может иметь преимущества для вторичной профилактики инсульта, если оно начато в ранние сроки после ТИА или малого инсульта, однако требуются дополнительные клинические исследования, чтобы подтвердить эти результаты.

Комбинация АСК и дипиридамола модифицированного высвобождения в настоящее время рассматривается как приоритетный для профилактики инсультов вариант антитромбоцитарной терапии. Такие выводы были сделаны на основании исследований ESPS-2 (1996) и ESPRIТ (2006).

Исследование ESPS-2 впервые продемонстрировало, что комбинация АСК и дипиридамола имеет существенные преимущества перед монотерапией АСК. Частота развития повторного инсульта у пациентов высокого риска на фоне приема этой комбинации уменьшилась на 23% по сравнению с группой АСК. Снизился и риск комбинированной конечной точки (инсульт и смерть), хотя на риске смерти в отдельности эти преимуществане отобразились. Риск геморрагических осложнений по сравнению с монотерапией АСК при этом практически не увеличивался, хотя прием дипиридамола чаще ассоциировался с такими побочными эффектами, как головная боль и диарея. Впоследствии post hoc анализ результатов этого исследования показал, что наибольшие преимущества от комбинированной терапии получали пациенты моложе 70 лет, курильщики, лица с АГ, сердечно-сосудистой патологией, перенесенным инфарктом миокарда, и особенно — пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе. У последней категории больных было отмечено наибольшее снижение риска развития инсульта — на 44,6%.

В исследовании ESPRIТ добавление дипиридамола модифицированного высвобождения (200 мг) к АСК (30 325 мг) при длительной антитромбоцитарной терапии у пациентов, перенесших ТИА или малый инсульт, обеспечило дополнительное снижение риска инсульта почти на 20%. Частота первичной конечной точки (смерть от всех кардиоваскулярных причин, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, серьезные геморрагические осложнения) в группе комбинированной терапии была значительно ниже, чем в группе монотерапии АСК.

Недавно завершившееся исследование PRoFESS (2008) показало, что комбинация дипиридамола модифицированного высвобождения и АСК равнозначно клопидогрелю снижает риск повторного инсульта и комбинации сосудистых событий (инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти, развития или ухудшения застойной сердечной недостаточности). Не было отмечено и достоверных различий по безопасности, хотя переносимость комбинированной терапии в связи с характерным побочным эффектом — головной болью — была несколько ниже, чем в группе клопидогреля.

Однако на сегодняшний день метаанализы, объединяющие данные ESPS-2, ESPRIТ и более мелких исследований (AICLA, ACCS и др.), подтверждают, что использование для антитромбоцитарной терапии комбинации дипиридамола модифицированного высвобождения с АСК обеспечивает значительные дополнительные преимущества и является более эффективным, чем монотерапия аспирином, в предупреждении инсультов и других серьезных кардиоваскулярных событий у пациентов, перенесших малый инсульт или ТИА. При этом значение имеет использование именно дипиридамола модифицированного высвобождения — по результатам метаанализа P. Verro et al. (2008) и других исследований добавление именно такой формы препарата к АСК обеспечивает высокодостоверное и существенное снижение риска в отличие от дипиридамола немедленного высвобождения [13]. Фиксированная комбинация АСК 25 мг и дипиридамола модифицированного высвобождения 200 мг (Агренокс®) содержит в инструкции по применению ТИА как показание к назначению препарата.