Аллергические реакции. 
Основные побочные явления наиболее распространенных основных групп лекарственных средств

Аллергические реакции (составляют от 20 до 70% всех побочных эффектов) — изменённый иммунный ответ, проявляющийся в развитии специфической гиперчувствительности организма к аллергенам в результате предшествовавшего контакта. Они, как правило, не развиваются при первом приёме лекарственных средств (за исключением перекрёстных аллергических реакций на лекарственные средства, которые пациент принимал ранее).

Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные.

• * Экзогенные аллергены делятся:
  • — По пути проникновения в организм — на контактные, ингаляционные, алиментарные, парентеральные.
  • — По происхождению — на бытовые (например, домашняя пыль), эпидермальные (например, эпидермис, пух, перхоть, шерсть домашних животных), пыльцевые (пыльца деревьев, трав), химические вещества (например, косметические средства, красители, растворители), лекарственные средства (например, антибиотики, сульфаниламиды, вакцины, витамины), пищевые и бактериальные.
• * Эндогенные аллергены образуются в организме под воздействием различных факторов

Аллергические реакции имеют фазовое течение (периоды сенсибилизации, разрешения и десенсибилизации).

• * Сенсибилизация развивается в течение нескольких дней (от момента первичного попадания аллергена до формирования иммунной реакции) и сохраняется значительное время, длительность которого определяют природа аллергена, его доза, путь проникновения в организм, длительность воздействия, а также состояние иммунной системы организма.
• * Стадия разрешения развивается либо на повторное попадание аллергена, либо на аллерген, сохраняющийся в организме более 2 нед. Она может быть немедленного (от нескольких секунд до 6 ч) и замедленного (в течение 24−48 ч) типа.
• * При десенсибилизации реактивность организма может возвратиться к исходному состоянию спонтанно при устранении воздействия аллергена либо после курсов введения аллергена в микродозах.

Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применение лекарственных средств, наследственная предрасположенность, а также сопутствующие заболевания (например, бронхиальная астма, поллиноз, грибковые поражения).

Аллергические реакции могут вызвать любые лекарственных средств (полноценные аллергены, например вакцины, сыворотки, инсулин, или приобретающие антигенные свойства после связи с белками). лекарственные средства может стать аллергеном в результате трансформации при хранении, а также после биотрансформации (например, витамины группы В, фенотиазины). Высокой антигенной активностью обладают лекарственныаесредства, содержащие NН^2-группы и Сl^-, связанные с бензольным кольцом (например, прокаин, синтомицин). Риск развития лекарственной аллергии при пероральном приёме препарата ниже, чем при других путях введения, и максимален при внутривенном применении.

В зависимости от механизмов, участвующих в реализации аллергических реакций, выделяют следующие их типы.

• * Реакция типа I (реакции немедленного типа, атопические, анафилактические). На Аг вырабатываются AT (IgE), вызывающие активацию тучных клеток или базофилов. При повторном попадании аллергена в организм наступает стадия разрешения, протекающая в 3 фазы: иммунологическая (образование комплекса аллергена с фиксированным на базофилах и тучных клетках IgE и изменение свойств клеточных мембран), биохимическая (дегрануляция тучных клеток и базофилов с высвобождением медиаторов аллергии, главным образом, гистамина) и патофизиологическая (характеризуется развитием как местных патологических процессов, например воспаления, повышения проницаемости сосудистых стенок, расстройств регионарного кровообращения, гипоксии, тромбоза микрососудов, отёка тканей, так и генерализованными расстройствами жизнедеятельности организма). Примеры реакций типа I — поллинозы, экзогенная бронхиальная астма, анафилактический шок, крапивница, дерматит. К этому же типу относят псевдоаллергические реакции (развиваются без видимого периода сенсибилизации после попадания в организм различных агентов, в т. ч. лекарственные средства).
• — Анафилаксия характеризируется развитием беспокойства, головокружения, резким падением артериального давления (АД), удушьем, резкими болями в животе, тошнотой и рвотой, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами, потерей сознания при развитии анафилактического шока.
• — Атопия развивается при наследственной предрасположенности и проявляется бронхиальной астмой, крапивницей, поллинозом (аллергическим ринитом, обычно развивающимся на пыльцевые аллергены), ангионевротическим отёком или детской экземой (развивается на пищевые аллергены).
• — Лекарственные средства с высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции и механизмы их развития представлены в табл. 1.
• * Реакция типа II (цитотоксическая). AT (обычно IgG или IgM) направлены против Аг, находящихся на поверхности собственных клеток организма и являющихся изменёнными в результате повреждения бактериями, вирусами, лекарственными препаратами, белковыми компонентами клеточной мембраны или неклеточными структурами, например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена. Это приводит к фагоцитозу, активации клеток-киллеров или опосредованному системой комплемента лизису клеток. Примеры клинических проявлений реакций гиперчувствительности типа II — поражения крови (иммунные цитопении, например «лекарственные» эритро-, лейко-, тромбоцитопении), аллергические или инфекционно-аллергические формы нефрита, миокардита и т. д.
• — К лекарственным средствам, вызывающим реакции данного типа, относят метилдопу, хинидин, фенацетин, салицилаты, сульфаниламиды, цефалоспо-рины, пенициллины.

Таблица 1. Лекарственные средства с высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции и механизмы их развития.

• — Цитотоксический тип реакции лежит в основе патогенеза лекарственной волчанки, развивающейся при применении прокаинамида, гидралазина, хлорпромазина, изониазида, метилдопы, пеницилламина. Клинические проявления (лихорадка, снижение массы тела, поражение опорно-двигательного аппарата, лёгких и плевры, почек, печени, сосудов, крови) развиваются обычно через 1 год после начала лечения перечисленными выше препаратами и исчезают самопроизвольно в течение 4—6 нед. после отмены.
• * Реакция типа III (иммунокомплексная) опосредована образованием комплексов Аг с соответствующим AT, имеющих критические размеры. Не удаляемые из кровотока комплексы задерживаются в капиллярах тканей организма, где активируют систему комплемента (особенно фракций СЗа, С4а и С5а) и вызывают повышение проницаемости сосудов и хемотаксис нейтрофилов, что с одновременной активацией кининовой системы, высвобождением активных аминов и повышением агрегации тромбоцитов приводит к развитию системного васкулита с микротромбозами, дерматита, альвеолита. Клинические примеры болезней иммунных комплексов: сывороточная болезнь (после введения чужеродных белков или лекарственных препаратов), системная красная волчанка (СКВ), гломерулонефрит, альвеолиты, ревматоидный артрит.
• — К лекарственным средствам, вызывающим этот тип реакции, относят НПВС, ретинол, изониазид, метотрексат, хинидин, пенициллины.
• * Реакция типа IV (гиперчувствительность замедленного типа) представляет клеточный иммунный ответ. Она развивается на гаптены, микробные и лекарственные аллергены, изменённые клетки организма. ГЗТ протекает в несколько фаз: вначале происходит сенсибилизация организма с образованием большого количества Т-лимфоцитов (эффекторов и киллеров), через 24−48 ч разивает-ся фаза разрешения, когда сенсибилизированные Т-лимфоциты распознают Аг и выделяют лимфокины, что приводит к развитию воспалительной реакции. Клеточно-опосредованные реакции лежат в основе кореподобной сыпи и контактного аллергического дерматита. Лекарственные аллергические побочные эффекты проявляются самыми разнообразными формами дерматопатологии — от эритемы на месте введения препарата и фиксированной лекарственной сыпи до генерализованной папулёзной или везикулёзной сыпи. Наиболее часто развитие этих синдромов вызывают сульфаниламиды, противосудорожные средства, НПВС, аллопу-ринол, вакцины и сыворотки. Выделяют особые формы аллергических кожных реакций, например синдром Лайелла и синдром Стивенса—Джонсона (тяжёлая форма экссудативной полиморфной эритемы).

Частоту сенсибилизации организма к лекарственным препаратам значительно повышают их высокие дозы, частая кратность применения, различные добавки (эмульгаторы, растворители), использование препаратов пролонгированного действия. Факторы, предрасполагающие к развитию аллергических реакций: переходный возраст, беременность, менструации, климакс, воздействие солнечной радиации, эмоциональные стрессы. Доказана также генетическая предрасположенность, маркёрами лекарственной аллергии служат Аг HLAВ40, Cwl, а также гаплотипы А2В40 и АЗВ40 (например, у лиц с фенотипом HLA-Cw3, гаплотипом А2В17 повышен риск развития аллергии на антибиотики, а наличие HLA-D7, гаплотипа А9В7 в фенотипе ассоциируется с развитием поливалентной лекарственной непереносимости).

У 78—80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается выздоровлением, а в 10—12% случаев она принимает хроническое течение в виде атопической бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, лекарственного гепатита и интерстициального нефрита. В 0,005% случаев возможен летальный исход, наиболее частые причины которого — анафилактический шок, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит, апластические анемии.