Асептические условия изготовления инъекционных лекарственных форм

Требования, предъявляемые к качеству стерильных и асептически приготавливаемых лекарственных форм, предполагают создание асептических условий, отвечающих санитарно-гигиеническим требованиям согласно приказу МЗ РФ № 309 от 21.10.97. и других нормативных документов.

Согласно положения РДП — 64−3-80 «Требования к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях» в зоне выполнения технологических операций максимально допустимое число микроорганизмов от 0 до 50 в 1 м³ воздуха. Помещения асептического блока должны размещаться в изолированном отсеке. Асептический блок должен иметь отдельный вход или отделяться от других помещений производства шлюзами. Для предотвращения поступления воздуха из коридоров и производственных помещений в асептический блок, в последнем необходимо предусмотреть приточно-вытяжную вентиляцию, при которой движение воздушных потоков должно быть направлено из асептического блока в прилегающие к нему помещения.

Уборка помещений асептического блока (полов и оборудования) должна производиться не реже одного раза в смену в конце работы с использованием дезинфицирующих средств. Один раз в неделю проводится генеральная уборка, по возможности с освобождением от оборудования.

Для обеззараживания воздуха в асептическом блоке устанавливают неэкранированные бактерицидные облучатели из расчета мощности 2 — 2,5 Вт на 1 м³ помещения, которые включают на 1 — 2 часа до начала работы в отсутствии людей. В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранированные бактерицидные облучатели, которые устанавливают на высоте 1,8 — 2,0 м от пола из расчета 1 Вт на 1 м³ помещения при условии исключения направленного излучения на находящихся в помещении людей.

Особое внимание следует обратить на специальную (технологическую) одежду, которая должна служить преградой для попадания выделяемых персоналом аэрозольных частиц в окружающую среду. Желательно, чтобы такая одежда была изготовлена из ткани с минимальным ворсоотделением, не имела электростатического заряда. Основным требованием к одежде работников асептического блока является стерильность с ежедневной заменой перед началом работы. Комплект одежды стерилизуют в биксах в паровых стерилизаторах при 120 °C в течение 45 минут или при 132 °C 20 минут. Простерилизованный комплект хранят в закрытом биксе не более 3 суток.

Другим источником загрязнения стерильной продукции являются руки персонала. При механической обработке рук легко удаляется поверхностная микрофлора. Руки моют теплой проточной водой с мылом и щеткой в течение 1 — 2 минут. Для специальной обработки рук персонала после мытья с мылом применяются растворы различных дезинфицирующих средств. Возможным источником микробного загрязнения инъекционных растворов является вода, используемая для их изготовления. Качество воды зависит не только от характеристик используемых аквадистилляторов, но в значительной степени от условий ее хранения и транспортировки. Для изготовления растворов для инъекций используют воду для инъекций, которая должна выдерживать испытания на воду очищенную, а также должна быть апирогенной. Для приготовления стерильных инъекционных лекарственных средств, изготавливаемых асептически, воду необходимо стерилизовать. Получение воды для инъекций должно осуществляться в помещении дистилляционной асептического блока, где категорически запрещается выполнять какие либо работы, не связанные с перегонкой воды.

При приготовлении инъекционных лекарственных форм в качестве растворителей применяют воду для инъекций, жирные масла, этилолеат, а также комплексные растворители.

Вода для инъекций (Aqua pro injectionibus). Санитарные требования к получению, транспортированию и хранению воды для инъекций приведены в приказе МЗ РФ № 309 от 21.10.97. «Об утверждении инструкции по санитарно-противоэпидемическому режиму аптек». Она должна отвечать всем требованиями, предъявляемым ФСД2−2С20−89 к воде очищенной, и не содержать пирогенныx веществ.

Воду для инъекций используют свежеприготовленную или хранят при температуре от 5 °C до 10 °C или от 80 °C до 95 °C в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих ее от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, не более 24 часов. Вода для инъекций, может быть получена перегонкой питьевой воды в асептических условиях в аппаратах, конструкция которых позволяет освобождать водяные пары от мельчайших капель неперегнанной воды, попавших в пар. Пирогенные вещества не летучи и не перегоняются с водяным паром. Загрязнение дистиллята пирогенными веществами происходит путем уноса мельчайших капелек воды струей пара в холодильник. Таким образом, главная задача при получении воды для инъекций — это отделение капелек воды от паровой фазы. Для этой цели в настоящее время предложены перегонные аппараты, в которых, в отличие от обычных водяной пар проходит через специальные сепараторы. По конструкции они бывают центробежные, пленочные, объ? мные, массо-объ?мные, комбинированные. В центробежных сепараторах создается вращательное движение сепарируемого пара и под действием ускорений частицы воды интенсивно выделяются из потока пара. Пленочные сепараторы состоят из набора пластинок, через зазоры которых проходит сепарируемый пар. В объ? мных сепараторах капли воды выпадают из потока пара под действием силы тяжести, в комбинированных — используется комбинация двух или нескольких видов сепарации. В некоторых аппаратах пар проходит длинный извилистый путь, и на этом пути в конденсатор, постепенно теряет капельно-жидкую фазу. Очищенный таким образом пар после конденсации дает воду апирогенную.

Большое значение для качества воды имеет способ ее сбора и хранения. Получаемая вода для инъекций собирается в чистые простерилизованные или обработанные острым паром сборники промышленного производства. Необходимые санитарно-гигиенические условия хранения воды для инъекций обеспечивают отечественные сборники типа СИ вместимостью 40 и 100 л. Выбор сборника типа СИ для аптек зависит от объ? ма работы и расхода воды очищенной. Сборники должны иметь четкую надпись: «Вода для инъекций». Если используется одновременно несколько сборников, они нумеруются.

В порядке исключения вода для инъекций может храниться в стерильных стеклянных сборниках (бутылях), которые плотно закрываются пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно — для трубки, по которой поступает вода, другое — для стеклянной трубки, в которую вставляется тампон из стерильной ваты для фильтрования воздуха (меняется ежедневно). Приемник в целях защиты от пыли должен быть обязательно заключен в герметический стеклянный бокс. Необходимо тщательно следить за чистотой баллонов, соединительных трубок, по которым поступает вода в сборник. Обычные стеклянные бутыли с корковыми или притертыми пробками непригодны для хранения воды для инъекций.

Проверка качества воды для инъекций. В аптеках качество воды для инъекций проверяется химическими методами ежедневно из каждого баллона в соответствии с требованиями ГФ на отсутствие хлоридов, сульфатов, солей кальция, восстанавливающих веществ, аммиака и угольного ангидрида. Ежеквартально вода для инъекций направляется в ЦКК и СЛС для полного химического анализа. В этом случае, кроме вышеупомянутых испытаний, в воде определяют рН, кислотность или щелочность, наличие сухого остатка, нитратов, нитритов, тяжелых металлов. Бактериологический контроль проводится не реже двух раз в квартал. В 1 мл воды очищенной, используемой для приготовления растворов для инъекций сразу же после перегонки, предельно допустимое содержание микроорганизмов не должно превышать 10 — 15 колоний. Ежеквартально вода для инъекций контролируется на пирогенность, так как исследование на восстанавливающие вещества с калия перманганатом не может указывать на отсутствие пирогенных веществ.

В соответствии с ФС 42−2620−89 вода для инъекций проверяется на отсутствие видимых механических включений. Испытание проводят в соответствии с РД 42−001−93.

Жирные масла (Olea pinguiа). Для приготовления инъекционных растворов используют абрикосовое, миндальное и персиковое масла, которые имеют незначительную вязкость, что особенно важно для прохождения их через узкий канал иглы, Обычно масла используют в тех случаях, когда лекарственное вещество нерастворимо в воде или для пролонгирования действия лекарственных веществ.

Комплексные растворители. Для приготовления инъекционных растворов применяют неводные растворители как индивидуальные, так и смешанные. В качестве комплексных растворителей могут быть использованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, спирт бензиловый, бензилбензоат и другие, разрешенные к медицинскому применению. Они позволяют приготовить инъекционные растворы нерастворимых или нестабильных в воде лекарственных веществ. При приготовлении инъекционных растворов на неводном растворителе необходимо учитывать свойства растворителя, его способность смешиваться с водной средой, высвобождать лекарственные вещества, резорбцию его организмом, фармакологическое действие и ряд других факторов. Если неводный растворитель не смешивается с водой, то после введения в результате контакта с тканями организма происходит выделение лекарственного вещества, которое более или менее быстро резорбируется организмом. В этом случае неводный растворитель является «носителем» лекарственного вещества. Если же неводный раствор смешивается с водной средой, то после введения лекарственное вещество, оставаясь в растворе, постепенно диффундируют в ткани организма.

Для приготовления инъекционных растворов применяют также смешанные неводные растворители: водно-глицериновые, спирто-водноглицериновые, смеси растительных масел с бензилбензоатом, этилолеатом и др., которые обладают большей растворяющей способностью, чем каждый растворитель в отдельности. Сорастворители используются для растворения таких веществ, как гормоны, витамины, антибиотики, барбитураты и др.

Растворы для инъекций готовят в соответствии с требованиями ГФ, приказов МЗ, инструкций, НД.

Технологический процесс приготовления растворов для инъекций состоит из следующих стадий:

• 1. Подготовительные работы.
• 2. Приготовление раствора (стабилизация, изотонирование при

необходимости).

• 3. Фильтрование и фасовка раствора.
• 4. Стерилизация раствора.
• 5. Контроль готовой продукции.
• 6. Оформление.

Подготовительные работы (подготовка персонала, подготовка асептического блока, организация работы в асептических условиях; подготовка посуды и вспомогательных материалов; подготовка растворителей и препаратов) приведены в приказе № 309 от 21.10.97. Рассмотрим стадии непосредственного приготовления растворов для инъекций.

Приготовление раствора. Приготовление растворов для инъекций может производиться только в аптеках, имеющих на это разрешение — лицензию, выдаваемую уполномоченным на то органом. Не разрешается готовить растворы для инъекций при отсутствии методик их полного химического анализа, режима стерилизации, данных о химической совместимости входящих ингредиентов и технологии изготовления.

Персональная ответственность за организацию работы асептических блоков и приготовление растворов для инъекций возлагается на заведующих аптеками. Они обязаны проводить ежеквартально инструктаж и проверку знаний работников асептических блоков по правилам приготовления растворов для инъекций, а также при приеме или переводе их на работу в асептический блок. Лица, не владеющие технологией изготовления растворов для инъекций, к работе в асептическом блоке не допускаются. В связи с весьма ответственным способом применения и большой опасностью ошибок, которые могут быть допущены во время работы, приготовление инъекционных растворов нуждается в строгой регламентации и неукоснительном соблюдении технологии. Не допускается одновременное приготовление нескольких инъекционных растворов, включающих различные ингредиенты или одни и те же, но в разных концентрациях. На рабочем месте во время приготовления инъекционных растворов не должны быть штангласы с лекарственными веществами, которые не имеют отношения к этим растворам.

Приготовление инъекционных растворов производится массо-объ?мным методом, при котором лекарственное вещество берется по массе, а растворитель — до получения определенного объема раствора. Необходимость приготовления растворов в массо-объ?мной концентрации объясняется тем, что при введении с помощью шприца лекарственный препарат дозируется по объ? му.

Технологическая стадия «Приготовление раствора» включает три технологические операции: подготовка сырья (проведение расчетов, отвешивание веществ и отмеривание растворителя), непосредственно приготовление раствора (растворение веществ, если необходимо — добавление стабилизатора, получение нужного объ? ма) и первичный анализ. Взятое по массе лекарственное вещество помещают в стерильную мерную колбу, растворяют в небольшом количестве растворителя, а затем доводят до определенного объ? ма. При отсутствии мерной посуды количество растворителя, необходимое для приготовления раствора, определяют расчетным способом, пользуясь величиной плотности раствора данной концентрации или коэффициентом увеличения объ? ма. Объ? м, занимаемый стабилизаторами, входит в общий объем раствора, поэтому они добавляются одновременно с лекарственными веществами.

При укрупненном приготовлении растворов для инъекций требуются емкости вместимостью от 10 л и более. В крупных межбольничных и больничных хозрасчетных аптеках растворение лекарственных препаратов производится в стеклянных 20 — литровых реакторах оборудованных электроподогревом и электромешалками. В средних по мощности производства межбольничных аптеках процесс перемешивания жидкости механизирован с помощью мешалок различного типа.

Немедленно после приготовления раствора проводят опросный контроль. Далее приготовленный раствор для инъекций подвергают полному первичному химическому контролю, который заключается в определении подлинности (качественный анализ) и количественного содержания (количественный анализ) действующих веществ и стабилизатора. Результаты полного химического контроля растворов для инъекций регистрируются в журнале по установленной форме. В случае удовлетворительного результата приступают к фильтрованию и фасовке.

Фильтрование и фасовка растворов для инъекций. Одним из требований, предъявляемых к лекарственным формам для инъекций, является отсутствие механических включений. Инъекционные растворы не должны содержать видимых невооруженным глазом частиц, то есть частиц размером 10 мкм и более. Однако представляется целесообразным довести эффективность фильтров до 5 мкм, то есть инъекционные растворы не должны содержать частицы размером больше диаметра форменных элементов крови (5 — 9 мкм). Haличие взвешенных частиц недопустимо, так как при внутрисосудистом введении возможна эмболия.

Освобождение инъекционных растворов от механических примесей осуществляется путем фильтрования. Степень очистки дисперсных систем наряду с другими факторами обусловливается способностью взвешенных частиц «прилипать» к фильтрующему слою. При этом частицы задерживаются в том случае, если силы их адгезии к фильтрующему материалу больше сил отрыва, возникающих при гидродинамическом воздействии потока. В аптечной практике наиболее распространены два способа фильтрования: самотеком и с помощью вакуума.

Основной метод фильтрования растворов для инъекций при крупносерийном приготовлении в аптеках — вакуумный. Метод заключается в том, что в приемном сосуде создается разрежение. Под воздействием разности давления жидкость, проходя через фильтры, заполняет приемный сосуд. Для создания разрежения применяют вакуумные насосы различных типов, например, отсасыватель хирургический или компрессорно-вакуумные аппараты. Чистота растворов во многом зависит от выбора фильтра. Поэтому выбор оптимального фильтра — ответственный момент в технологии инъекционных растворов. Для фильтрования инъекционных растворов используют беззольные фильтры из фильтровальной бумаги марки ФО (вида М — медленнофильтрующая), задерживающей мелкодисперсные осадки. Беззольные фильтры других марок непригодны для фильтрования инъекционных растворов. Необеззоленная фильтровальная бумага содержит соли кальция, железа, магния и при фильтровании через такую бумагу происходит изменение свойств некоторых растворов. Широко применяются стеклянные фильтры № 3 и № 4.

Современным способом очистки инъекционных растворов является мембранная микрофильтрация — процесс мембранного разделения микровзвесей под давлением, позволяющий получить растворы, свободные от механических частиц (размером 0,02 мкм), видимых и невидимых при визуальном контроле, включая микроорганизмы. Так для фильтрования под вакуумом или давлением инъекционных растворов предложен полипропилен. Используется он в виде пластин в различных фильтрах диско вой конструкции, разных пресс-фильтрах в фильтродержателях типа «Миллипор».

Инъекционные растворы фильтруют через 5 — 7 слоев простерилизованного полипропилена, все другие — через трехслойный фильтр. Пластины из полипропилена могут быть также использованы в качестве предфильтров при мембранной фильтрации. Возможно повторное использование фильтров из полипропилена. Фильтры из полипропилена позволяют получить чистые растворы при высокой производительности процессафильтрации (для пятислойного фильтра) в среднем 2 — 5 л/ч на 1 см2фильтрующей поверхности. Перспективно также применение пористых фильтрующих элементов из прессованных титановых порошков для тонкой очистки инъекционных растворов.

Фильтрование растворов сочетают с одновременным их разливом, в подготовленные стерильные флаконы. Отклонение от объема, указанного на этикетке (номинального), допускается в пределах ± 10% для флаконов вместимостью до 50 мл, ± 5% - для посуды вместимостью свыше 50мл.

Для упаковок инъекционнх лекарственных форм используется два вида тары: ампулы и флаконы из стекла, полиэтилена или другого материала, который не изменяет свойств лекарственных веществ. Ампулы — более совершенная форма упаковки, так как позволяют сохранять стерильность лекарственного препарата вплоть до момента его применения. Это заводская форма упаковки.

Из аптек лечебных учреждений в отделение больницы принят отпуск стерильных растворов в широкогорлых стандартных (могут быть градуированные) флаконах разной емкости со стандартной каучуковой пробкой, закрепляемой обжатым алюминиевым колпачком (подобно флаконам с антибиотиками). Для закатки алюминиевых колпачков, а также их снятия предложены различные приспособления. Профильтрованные растворы для инъекций после разлива их во флаконы проверяют визуально на отсутствие механических включений.

Для визуального контроля чистоты применяется устройство УК-2. Растворы просматриваются невооруженным глазом. Расстояние глаз контролирующего должно быть в пределах 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1 (компенсируется очками). В стерильных растворах для инъекций не должно обнаруживаться видимых механических загрязнений. При обнаружении механических включений растворы повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают (проверяют герметичность), маркируют и стерилизуют. Флаконы с растворами для инъекций маркируются путем надписи или штамповки на крышке, использования металлических жетонов или другими методами.

Стерилизация растворов для инъекций должна осуществляться не позднее трех часов от начала приготовления под контролем специально выделенного специалиста.

Контроль готовой продукции. После стерилизации проводят, вторичный контроль на отсутствие механических включений, качественный и количественный анализ. Для анализа отбирают один флакон раствора от каждой серии (за одну серию раствора считают продукцию, полученную в одной емкости от одной загрузки лекарственного вещества). Одновременно проводится проверка качества укупорки флаконов (алюминиевый колпачок не должен прокручиваться при повороте вручную) и объем наполнения флаконов (±5%). Контроль растворов для инъекций на стерильность и пирогенные вещества осуществляется в соответствии с требованиями действующих инструкций и НД.

Таким образом, контроль качества растворов для инъекций должен охватывать все стадии их приготовления. Результаты постадийного контроля приготовления растворов для инъекций регистрируются в специальном журнале по установленной форме (пр. МЗ РФ№ 214 от 16.07.97 г. прил. 5).

Оформление растворов для инъекций. Растворы для инъекций для амбулаторных больных оформляются основной этикеткой синего цвета «Для инъекций» (на ней должны быть указаны номер аптеки, состав, способ применения, дата приготовления, номер рецепта), дополнительной этикеткой «Стерильно» и, если необходимо, предупредительными этикетками об условиях хранения («Хранить в прохладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей» и т. д.). На флаконе с растворами, приготовленными в асептических условиях без стерилизации, наклеивается дополнительная этикетка «Приготовлено асептически».

Лекарственные формы для лечебно-профилактических учреждений оформляются этикеткой, на которой должны быть следующие обозначения: номер аптеки и номер больницы, отделение, дата приготовления, срок годности, приготовил, проверил, отпустил, номер анализа, способ применения, состав лекарственной формы (указывается на латинском языке).

Хранить приготовленные лекарственные препараты для инъекционного введения необходимо при условиях, которые исключают возможность их загрязнения. Места хранения должны быть отдалены от лифтов, санузлов, мест приема и распаковки товаров, использованной тары и оборудованны столами или стеллажами.

Отпуск лекарственных препаратов из аптек лечебно-профилактическим учреждениям необходимо проводить только при соблюдении режимов, исключающих их загрязнение в процессе транспортировки, то есть в чистую маркированную тару (ящики, легко поддающиеся дезобработке).

Приготовленные в аптеках растворы для инъекций, укупоренные «под обкатку» в соответствии с приказом № 214 МЗ РФ от 16.07.1997 г. имеют срок годности от 7 до 30 суток, все остальные не более 2 суток.