Принципы терапии отравлений

Поскольку ГАМК-литики не являлись и не являются табельными ОВ современных армий, а масштабы их использования в хозяйственной деятельности крайне ограничены, разработка средств медицинской защиты от высокотоксичных веществ данной группы систематически не проводилась. Имеются отдельные сообщения о возможности разработки таких средств и целесообразности их использования в случае необходимости.

Основные направления разработки средств медицинской защиты от поражающего действия ГАМК-литиков (А.И. Головко и соавт. 1996).

• 1) Активация незатронутых ГАМК-рецепторов — барбитураты и бензодиазепины.
• 2) Минимизация процессов возбуждения в ЦНС путём воздействия на иные рецепторные системы — NMDA-антагонисты (МК 801, кетамин).
• 3) Подавления разрушения и обратного захвата ГАМК — ингибиторы ГАМК-трансаминазы (аминооксиуксусная кислота, вигабатрин).
• 4) Ускорение метаболизма токсических веществ путём введения индукторов микросомальных ферментов, например, фенобарбитал повышает устойчивость к БЦФ на 3 и более суток.

Активация незатронутых ГАМК-рецепторов. В качестве специфических противоядий ГАМК-литиков, обладающих физиологическим антагонизмом, возможно использование бензодиазепинов. Вещества этой группы, в зависимости от вводимой дозы, обладают седативным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием и потому широко используются в медицинской практике. В настоящее время синтезированы и испытаны тыс. ячи соединений. К клиническому использованию допущено несколько десятков веществ. В качестве противосудорожных средств предпочтение отдают клоназепаму, нитразепаму, лоразепаму, диазепаму. Бензодиазепины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, некоторые обладают удовлетворительной биодоступностью при внутримышечном введении (диазепам, феназепам и т. д.). Диазепам (рис. 60), лоразепам выпускают в форме таблеток и раствора для инъекций (5 мг/мл и 2,4 мг/мл соответственно).

Вещества легко проникают через ГЭБ. Взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, они усиливают эффекты ГАМК в ЦНС (включая спинной мозг, гиппокамп, черную субстанцию, кору мозга и мозжечка), повышая эффективность ГАМК-эргического синаптического торможения. Бензодиазепины взаимодействуют с собственным сайтом ГАМК-рецептора и не действуют на сайт связывания ГАМК и хлорионофорный протеин. Их фармакологический эффект обусловлен повышением частоты открытий хлор-ионного канала возбудимых мембран нейронов, а также увеличением сродства (аффинности) ГАМК-рецептора к ГАМК.

Как следует из приведенного ранее материала, основными механизмами антидотного действия бензодиазепинов при отравлении ГАМК-литиками являются: повышение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМК-рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками; уменьшение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение активности ГАМК-литиков в отношении рецепторов, защищенных бензодиазепином. При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказываются эффективными при лечебном, но особенно при профилактическом способе применения. Так, в эксперименте, при введении за 30 минут до ДСТА, феназепам (2 мг/кг) защищал от 2 и более среднесмертельных доз токсиканта. Показана их антидотная активность при отравлениях лабораторных животных бикукуллином, пикротоксином, БЦФ.

К числу недостатков бензодиазепинов, как антидотов, относится их слабая эффективность при отравлениях ГАМК-литиком длительного действия норборнаном, а также выраженное и продолжительное седативное, а в действующих дозах и снотворное действие. Время действия бензодиазепинов зависит от скорости их метаболизма микросомальными энзимами печени и последующей конъюгации метаболитов, и составляет после однократного введения от 10 до 100 и более часов.

Барбитураты — физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бикукуллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и фенобарбитал проявляли антидотную активность при профилактическом (за 15 минут) и лечебном (при появлении первых признаков интоксикации) применении в условиях пероральной интоксикации лабораторных животных (крыс, кошек) БЦФ (третбутилбициклофосфатом) (С.И. Локтионов и соавт.). Антидотная активность различных барбитуратов не в полной мере коррелирует с выраженностью их седативного и снотворного действия. Наибольшей активностью отличается фенобарбитал.

Механизм антидотного действия объясняют потенцированием действия ГАМК на ГАМК-эргические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловленного способностью барбитуратов увеличивать продолжительность периода открытия хлоридных каналов; способностью непосредственно активировать хлоридные каналы, взаимодействуя, в относительно высоких дозах, с хлорионофорным протеином; препятствовать действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокировать Ca²⁺-ионные каналы, препятствуя тем самым проникновению кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения (Mg²⁺-подобное действие) и т. д.

К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их использованию в качестве средств медицинской защиты, можно отнести: недостаточную терапевтическую широту (противосудорожное действие отчетливо проявляется при введении веществ в дозах, вызывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость введения веществ в относительно больших объемах (5 и более мл.).

Препараты других фармакологических групп оказались недостаточно эффективными при отравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать антидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.).

Подавления разрушения и обратного захвата ГАМК — ингибиторы ГАМК-трансаминазы. Аминооксиуксусная кислота (АОУК), вигабатрин, г-винил-ГАМК и другие ингибиторы ГАМК-трансаминазы, повышают уровень ГАМК в тканях головного мозга, за счет угнетения процесса ее разрушения. При этом, возможно, блокируется также процесс обратного захвата ГАМК нервными окончаниями ГАМК-эргических нейронов и осуществляется накопление нейромедиатора в клетках глии. Повышение уровня ГАМК в ткани мозга приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС и, тем самым, к снижению токсичности ГАМК-литиков. Так, при профилактическом введении, АОУК (50 мг/кг внутрибрюшинно за 2 часа до введения токсиканта) в 1,2−1,5 раз понижает чувствительность экспериментальных животных к смертельным дозам пикротоксина. Этот факт указывает на теоретическую возможность разработки профилактических антидотов на основе ингибиторов ГАМК-Т. Средства, допущенные к клиническому применению, среди ингибиторов ГАМК-Т в настоящее время отсутствуют.

Ускорение метаболизма токсических веществ путём введения индукторов микросомальных ферментов. Установлено, что профилактическое назначение индукторов микросомальных энзимов экспериментальным животным (бензонал, фенобарбитал — 1 раз в сутки, трехкратно в дозе 40 мг/кг, внутрибрюшинно; перфтордекалин — 2 г/кг) в 1,5−1,8 раз снижает чувствительность к БЦФ на трое и более суток. Практическому использованию данного направления защиты препятствует существующая у индукторов, наряду со способностью понижать токсичность БЦФ, способность одновременно, на относительно длительный срок, повышать чувствительность организма к веществам, активируемым в процессе метаболизма. Поражение такими веществами не исключается в современных военных конфликтах.