Современные иммуногистохимические маркеры в ранней диагностике рака предстательной железы (обзор литературы)

В настоящее время позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в сочетании с компьютерной томографией (КТ) — ПЭТ/КТ является наиболее перспективным методом визуализации опухолевых процессов в предстательной железе. Очаги с патологическими метаболическими процессами (на ПЭТ) здесь могут сопоставляться с визуальными данными об их анатомической локализации (на КТ). При этом эффективность данного метода диагностики рака предстательной железы (РПЖ) может быть существенным образом повышена за счёт использования радиофармпрепаратов, действие которых направлено на специфические клетки-мишени. Такие иммуногистохимические маркеры, как PSMA, PSCA, GRPR, EpCAM и VEGF в настоящее время рассматривают как мишени для принципиально новых методов диагностической визуализации и таргетной терапии больных РПЖ.

Ключевые слова: рак предстательной железы; ПЭТ; КТ; иммуногистохимические маркеры; диагностика.

В связи со всё более возрастающим интересом к возможностям проведения локальных методов терапии (криоабляция, сфокусированное ультра? звуковое излучение высокой интенсивности) при наличии отдельных опухолевых очагов, возникает необходимость в использовании более чувствитель? ных и специфичных к раку предстательной железы (РПЖ) методов диагностической визуализации.

Наиболее перспективным методом визуализа? ции является совмещённая позитронно-эмисси?онная/компьютерная томография (ПЭТ/КТ). Эта технология дает возможность за одно обследо? вание получить информацию об анатомическом строении и метаболических процессах. Очаги с патологическими метаболическими процессами (на ПЭТ) здесь могут соотноситься с определен? ной анатомической локализацией (на КТ). Имеет более высокую точность разрешения — до 2 мм, в отличие от 5 мм у отдельной ПЭТ-камеры.

Однако этот метод нуждается в специфичных для опухолевой ткани радиофармпрепаратах. Ради? офармпрепараты, использующиеся при проведении позитронно-эмиссионных исследований представ? ляют собой вещества, участвующие в различных метаболических процессах. При производстве ра? диофармпрепаратов для ядерной медицины, неко? торые атомы заменяются на их изотопы. Особенно? стью радиофармпрепаратов, применяемых в ПЭТ является то, что при их производстве используются короткоживущие радиоизотопы, которые должны производиться в непосредственной близости от места проведения исследования.

Планируется разработка радиофармпрепаратов, направленных на специфические клетки-мишени, в том числе для РПЖ.

Данные литературы

Известно, что повышенная экспрессия некото? рых антигенов в клетках рака простаты по сравне? нию с нормальными тканями позволяет рассматри? вать их как возможные мишени для визуализации [1]. Другим вариантом мишени для визуализации могут быть специфические пептидные рецепторы, количество которых значительно увеличивается на поверхности раковых клеток. Пептиды вызывают особый интерес в связи с такими их свойствами, как быстрое проникновение в ткани и низкая им? муногенность [2, 14].

В настоящее время, по данным литературы, можно найти информацию более чем о ста имму? ногистохимических маркерах, признанных пер? спективными для диагностики РПЖ. Однако такие маркеры, как PSMA, PSCA, GRPR, EpCAM и VEGF рассматриваются как мишени для принципиально новых методов диагностической визуализации и лечения.

PSMA (простатический специфический мем? бранный антиген) и PSCA (антиген стволовых клеток простаты) являются мембранными глико? протеинами, в норме в небольшом количестве про? дуцируемыми эпителием простаты, широко распро? страняющимися на опухолевых клетках при любых формах простатической интраэпителиальной нео? плазии, РПЖ и метастазировании [1]. Их увеличен? ная продукция коррелирует с повышенным риском возникновения РПЖ, вероятностью более высокой степени злокачественности по шкале Глисона, бо? лее высокой стадией патологического процесса и наличием отдаленных метастазов [1]. В настоящее время проводятся многочисленные исследования в отношении роли PSMA и PSCA, как мишеней, ис? пользуемых для диагностики и лечения новообра? зований простаты [7, 8, 10, 15−18, 20].

EpCAM — эпителиальная молекула клеточной адгезии — трансмембранный гликопротеин, из? начально идентифицированный как маркер кар? циномы. Широко распространяется при быстро прогрессирующих опухолях эпителиального про? исхождения. Роль EpCAM в опухолевом процессе ещё не достаточно изучена. По данным некоторых исследований, антиген при РПЖ образуется в повы? шенных концентрациях и является потенциальной диагностической мишенью [3, 11, 12, 19].

VEGF — семейство сосудисто-эндотелиальных факторов роста, являющихся лигандами тирозин-киназных рецепторов VEGFR-1, -2 и -3. К семейству относятся VEGF A — наиболее важ? ный фактор, а также VEGF B (эмбриональный анги? огенез ткани миокарда), VEGF C (лимфангиогенез), VEGF D (лимфангиогенез), VEGF E (вирусный фак? тор), VEGF F (в змеином яде) и плацентарный фак? тор роста PIGF. VEGF A играет центральную роль в процессе ангиогенеза [5]. Он экспрессируется мно? гими опухолями и стимулирует ангиогенез в ткани новообразования. VEGF участвует в процессе роста опухоли посредством следующих механизмов [6]:

стимулирует ангиогенез в опухолях, позволяя им получить доступ к питательным веществам и кислороду, в которых они нуждаются для своего роста и метастазирования;

играет важную роль в поддержании сосудистой сети опухоли, препятствуя апоптозу незрелых клеток эндотелия;

играет роль в образовании новых лимфатиче? ских сосудов, которые представляют собой путь для метастазирования опухоли;

подавляя созревание дендритных клеток, пре? пятствует нормальному иммунному ответу на опухоль.

Повышенная экспрессия VEGF A была также описана при РПЖ, что позволяет рассматривать его перспективной диагностической мишенью [9, 13]. рак предстательная железа томография.

GRPR — гастрин-высвобождающий пептидный рецептор (рецептор BB) — трансмембранный ре? цептор, сопряженный с G белком. В норме эти ре? цепторы находятся в нейроэндокринных клетках мозга, желудочно-кишечного тракта, легких и про? статы, а также в экзокринных тканях молочной и поджелудочной желез. В повышенном количестве хаотично распространяются на поверхности клеток опухолей легких, кишечника, простаты и некото? рых других органов. Однако при доброкачествен? ной гиперплазии предстательной железы никак особенно себя не проявляют, что делает GRPR специфической мишенью для РПЖ [1]. GRPR яв? ляется наиболее изучаемым рецептором для по? следующей визуализации опухолевых тканей, бла? годаря высокому сродству с бомбезином, особым пептидом, аналоги которого активно используются в исследованиях как транспортное средство, до? ставляющее к опухолевым клеткам радионуклеид (в составе радиофармпрепарата) или биологически активное вещество (в составе лечебного препара? та) [1, 2, 4].

Заключение

Проведенный нами анализ источников литерату? ры показал, что в настоящее время наиболее пер? спективными маркерами ранней диагностики РПЖ являются PSMA и PSCA поскольку они относятся к простато? и канцероспецифическим.

GRPR, благодаря его способности связываться с бомбезином и его аналогами, имеющими широкое применение в фармакокинетике, рассматривается как потенциально значимая мишень для диагности? ки РПЖ и для лечения данного заболевания.

• 1. Ananias H. J., van den Heuvel? M. C., Helfrich? W., de Jong I.?J. Expression? of?the gastrin-releasing?peptide receptor, the? prostate stem? cell?antigen and the prostate-specific membrane antigen? in lymph? node?and?bone?metastases of prostate cancer // Prostate. 2009. Vol. 69, № 10. P.?1101−1108.
• 2. Ananias H. J., de Jong I. J., Dierckx? R. A.?et?al.?Nuclear?imaging?of? prostate? cancer with gastrin-releasing-peptide-receptor? targeted? radiopharmaceuticals // Curr? Pharm?Des.?2008.?Vol.?14.?P.?3033- 3047.
• 3. Benko G., Spajiж B., Kruљlin B, Tomas D. Impact of the EpCAM expression on biochemical recurrence-free survival in clinically localized prostate cancer // Urol Oncol. 2011. Apr 20.
• 4. Cornelio D. B., Roesler R., Schwartsmann G. Gastrin-releasing peptide receptor as a molecular target in experimental anticancer therapy//Ann Oncol. 2007. Vol.18, № 9. P.1457−1466.
• 5. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth? factor // J Mol Med (Berl). 1999. Vol. 77, № 7. P. 527−543.
• 6. Ferrara? N. Vascular endothelial? growth? factor: basic science and clinical? progress // Endocr Rev. 2004. Vol. 25, № 4. P. 581−611.
• 7. Gu Z., Thomas G., Yamashiro J. et al. Prostate stem cell antigen (PSCA)?expression?increases?with?high gleason score, advanced stage and bone metastasis in prostate cancer // Oncogene. 2000. Vol.?19,?№?10.?P.?1288−1296.
• 8.? Han? K.?R.,?Seligson?D.?B.,?Liu?X.?et?al.?Prostate?stem?cell?antigen? expression? is? associated? with? gleason? score,? seminal? vesicle? invasion? and?capsular?invasion?in?prostate?cancer?//?J?Urol.?2004. Vol.?171,?№?3.?P.?1117−1121.
• 9. Kaushal V.,? Mukunyadzi? P.,? Dennis? R.?A. et? al. Stage-specific? characterization of the? vascular endothelial? growth? factor? axis? in? prostate? cancer: expression? of lymphangiogenic? markers? is? associated with advanced-stage?disease?//?Clin?Cancer?Res.?2005. Vol.?11, № 2 Pt.?1. P. 584−593.
• 10. Lam? J.?S.,? Yamashiro? J.,? Shintaku? I. P. et? al. Prostate? stem? cell? antigen? is? overexpressed? in? prostate? cancer? metastases? //? Clin? Cancer? Res.?2005.?Vol.?11,?№?7.?P.?2591−2596.
• 11. ?Mukherjee?S.,? Richardson? A.?M.,? Rodriguez-Canales?J. et? al. Identification? of?EpCAM?as?a?molecular target? of?prostate?cancer? stroma?//?Am?J?Pathol.?2009. Vol. 175, № 6.?P.?2277−2287.
• 12. ?Munz?M., Baeuerle P. A., Gires? O.?The?emerging?role?of?EpCAM?in? cancer? and stem? cell? signaling? //? Cancer? Res. 2009. Vol. 69. P.?5627−5629.
• 13.? Peyromaure? M., Badoual? C.,? Camparo? P. et? al. Plasma? levels? and? expression? of vascular? endothelial?growth?factor-A?in?human?localized? prostate? cancer //?Oncol?Rep.?2007.?Vol.?18, №?1.?P.?145−149.
• 14. ?Reubi?J.?C.,?Kцrner?M.,?Waser?B.?et?al.?High expression? of?peptide? receptors? as?a novel? target?in?gastrointestinal?stromal tumours?// Eur J? Nucl?Med?Mol?Imaging.?2004.?Vol.?31,?№?6. P.?803−810.
• 15. Ross? S., Spencer S. D., Holcomb I. et al Prostate stem cell antigen? as?therapy target: tissue? expression?and?in?vivo efficacy? of? an? immunoconjugate // Cancer? Res. 2002. Vol. 62,?№?9. P. 2546- 2553.
• 16. Ross J. S., Sheehan C. E., Fisher H. A. et al. Correlation of primary tumor? prostate-specific? membrane? antigen? expression? with disease? recurrence in prostate? cancer? //?Clin?Cancer?Res. 2003. Vol.?9,?№?17.?P.?6357−6362.
• 17. Silver D. A., Pellicer I., Fair W. R. et al. Prostate-specific?membrane? antigen? expression?in?normal and malignant human tissues // Clin Cancer? Res. 1997. Vol. 3,?№ 1. P.?81−85.
• 18. Troyer? J. K., Beckett M. L., Wright G. L. Jr. Detection and characterization of the prostate-specific?membrane antigen (PSMA) in tissue extracts and body fluids // Int J Cancer. 1995. Vol. 62, № 5. P.?552−558.
• 19. Trzpis M., McLaughlin? P. M., de Leij L. M., Harmsen M. C. Epithelial cell? adhesion molecule: more than a carcinoma? marker and adhesion molecule // Am? J Pathol. 2007. Vol. 171, № 2.?P.?386−395.
• 20. Zhigang Z., Wenlv? S.?Prostate?stem?cell?antigen (PSCA) expression in? human?prostate cancer tissues? and?its?potential role? in?prostate carcinogenesis and progression? of?prostate?cancer // World? J?Surg? Oncol.?2004. Vol. 10, № 2. P.?13.