Фибраты. 
Основы фармакологии

Первый препарат группы производных фиброевой (п-хлорфеноксиизомасляной) кислоты — клофибрат®. В 1967 г. он был рекомендован в США в качестве гиполипидемического средства. В настоящее время клофибрат® из медицинской практики исключен, так как он повышает частоту образования холестериновых желчных камней, вызывает тяжелую миопатию и при длительном приеме увеличивает летальность от несердечных заболеваний, в частности от онкологической патологии.

В современной кардиологии применяют:

• • гемфиброзил;
• • фенофибрат;
• • ципрофибрат.

Фибраты повышают в печени экспрессию ядерных рецепторов PPARa (рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом). Образуется гетеродимерный комплекс рецептора PPARa и ретиноидного рецептора Х. Он модулирует транскрипцию генов, отвечающих за многие звенья метаболизма липидов и цитокинов. В результате такого воздействия фибраты:

• • тормозят образование триглицеридов в печени, уменьшая экстракцию жирных кислот из крови и их синтез; как индукторы синтазы ацилКоА стимулируют окисление жирных кислот в митохондриях и пероксисомах;
• • повышают поступление холестерина и триглицеридов в ЛВП (появляются ЛВП, обогащенные триглицеридами), улучшают синтез апо А-1 и А-11 для ЛВП.

Фибраты через 2−4 нед курсового приема снижают содержание триглицеридов ЛОНП на 30−50%, увеличивают количество холестерина ЛВП на 10−15%. Они неоднозначно изменяют содержание холестерина ЛНП. Гемфиброзил повышает содержание ЛНП, особенно на фоне гипертриглицеридемии. Фенофибрат и ципрофибрат при гипертриглицеридемии не влияют на уровень ЛНП или умеренно его увеличивают, при нормальном содержании триглицеридов в крови уменьшают количество ЛНП на 15−20%.

Рецепторы PPARa стимулируют в печени образование стеролсвязывающего регуляторного белка SREBP-2.

Он вызывает транскрипцию стероидзависимых элементов генов с повышением синтеза рецепторов В/Е, участвующих в элиминации ЛНП. Под влиянием фибратов уменьшается доля мелких и плотных частиц ЛНП в пользу крупных и плавучих, обладающих меньшей атерогенностью и значительным аффинитетом к клеточным рецепторам. Фибраты также препятствуют образованию тромбов на атеросклеротической бляшке.

Фибраты оказывают противовоспалительное действие (снижают в крови содержание С-реактивного белка, интерлейкинов-1р и -6, фактора некроза опухоли-а, интерферона^), препятствуют перекисному окислению ЛНП и их захвату макрофагами, улучшают функции эндотелия. Фибраты активируют фибринолиз, снижают количество фибриногена в крови. Гемфиброзил обладает антиагрегантными свойствами, тормозит синтез фактора VII свертывания крови (проконвертина, аутопротромбина I), нормализует концентрацию глюкозы у больных сахарным диабетом. Фенофибрат уменьшает уровень мочевой кислоты в крови.

Фибраты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (более 90%), в значительной степени (95%) связываются с альбуминами плазмы, создают максимальную концентрацию в печени, почках и кишечнике. Гемфиброзил проникает через плаценту. Глюкурониды фибратов выводятся с мочой (60−90%). Период полуэлиминации гемфиброзила составляет 1,5 ч, фенофибрата — 20 ч, ципрофибрата — 80 ч. Фибраты кумулируют при заболеваниях печени, почек и у пожилых людей.

Фибраты назначают внутрь в утренние часы при гипертриглицеридемии и комбинированной гиперлипидемии у пациентов с низким уровнем холестерина ЛВП и нормальным или умеренно повышенным содержанием холестерина ЛНП. Такой липидный профиль характерен для больных сахарным диабетом 2-го типа, лиц с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и другими симптомами метаболического синдрома.

При сахарном диабете фибраты уменьшают альбуминурию и риск развития ретинопатии.

Побочные эффекты фибратов возникают у 5−10% пациентов. Нарушаются функции печени, возникают диспепсические расстройства, миалгия, миозит, рабдомиолиз (риск поражения скелетных мышц возрастает при комбинированном применении со статинами), головная боль, головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная недостаточность, анемия, импотенция, выпадают волосы. В экспериментах на крысах гемфиброзил повышает частоту развития доброкачественных и злокачественных опухолей. Фибраты потенцируют эффекты антикоагулянтов непрямого действия, вытесняя их из связи с белками плазмы и замедляя окисление при участии цитохрома Р-450.

Фибраты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, алкоголизме, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком. Их не назначают детям и при указаниях в анамнезе на калькулезный холецистит.