Причины и патогенез хронического миелолейкоза

Причиной патологического роста клеток считается мутация клетки-предшественницы миелопоэза (частично детерминированная полипотентная клетка). Это доказывается обнаружением у больных ХМЛ специфического маркера — патологической Ph-хромосомы (филадельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарного и тромбоцитарного ростков и экспресии мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Ph-хромосома является частым клеточным маркером, подтверждающим происхождение всего патологического клона клеток при ХМЛ от одной материнской. Несмотря на то что лейкозными являются все три ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ наблюдается безграничный рост, как правило, одного ростка — гранулоцитарно-го. Существенно повышается в костном мозге продукция мегакариоцитов, в периферической крови — тромбоцитов.

Экспансия Рп-позитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитар-ных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения.

Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита при ХМЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз. При транслокации, участки 9-й и 22-й хромосом меняются местами, в результате, фрагмент гена BCR из хромосомы 22 и ген ABL из хромосомы 9 объединяются в аномальный слитый ген BCR-ABL, что является диагностической для ХМЛ. При её отсутствии заболевание, характеризующееся клиническими, морфологическими и цитохимическими признаками ХМЛ, определяется как атипичный хронический миелолейкоз.

Именно на примере ХМЛ впервые была показана связь злокачественного заболевания с конкретной генетической аномалией.

Непосредственная причина, вызывающая транслокацию BCR-ABL y пациентов с ХМЛ практически не известна. Влияния каких-либо вредных экологических факторов, наследственности или пищевых веществ на повышение частоты ХМЛ не выявлено. У небольшой части пациентов причиной такой мутации является воздействие очень высоких доз радиации. Этот эффект наиболее подробно изучен у японцев, переживших ядерную бомбардировку. У выживших после бомбардировки было выявлено повышение частоты заболевания в 30−50 раз, причем пик заболеваемости отмечался в сроки от 5 до 12 лет после лучевого воздействия. Небольшое повышение риска имеет место также у некоторых пациентов, получивших высокие дозы лучевой терапии для лечения других видов рака. Предполагается, что в большинстве случаев причиной ХМЛ может являться внутренняя генетическая нестабильность.

В норме белок ABL управляет выработкой фермента тирозинкиназы, продукт мутантного гена также является тирозинкиназой, но неправильной. Продукция BCR-ABL-зависимой тирозинкиназы при ХМЛ играет ключевую роль в лейкозном перерождении клеток. Постоянная высокая тирозинкиназная активность приводит к безудержному размножению клеток, блокированию их запрограммированного старения и гибели, увеличению выхода лейкозных клеток из костного мозга в кровь.

Это специфическое хромосомное изменение одной-единственной стволовой клетки обеспечивает ее преимущественное размножение и выживание, результатом чего является неконтролируемое увеличение количества белых кровяных клеток, приводящее, при отсутствии лечения, к резкому увеличению их концентрации в крови. В отличие от острого миелоидного лейкоза, при хроническом миелоидном лейкозе образуются зрелые белые кровяные клетки и тромбоциты, которые прекрасно выполняют свои «профессиональные обязанности». Это важное отличие от острого лейкоза объясняет менее тяжелое начальное течение хронического миелоидноголейкоза.